《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》要点

《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》要点

经典的家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体（共）显性遗传病，其主要临床表现为血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平明显升高，以及皮肤/腱黄色瘤。FH患者早发动脉硬化性心血管疾病风险明显增高，而早期筛查和尽早接受药物治疗可改善FH 患者的存活率。目前，FH已受到国际社会广泛关注，并相继发布了相关诊断和治疗专家共识或指南，但FH诊断率和治疗率仍严重不足。

一、概述

FH是由于低密度脂蛋白受体（LDLR）介导的LDL在肝脏代谢有关的基因发生致病性突变所致，最主要是编码LDLR、载脂蛋白B（ApoB）、前蛋白转换酶枯草溶菌素9（PCSK9）和LDL受体衔接蛋白1（LDLRAP1）的基因突变，其中以LDLR基因突变最为常见。FH可分为杂合子（HeFH）、纯合子（HoFH）、复合杂合子和双重杂合子4种类型，以前由于FH患者从出生就处于高血清LDL-C水平暴露状态，所以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险明显增高。HoFH患者全身动脉粥样硬化发生早，进展快，可在儿童及青年期发生心绞痛或心肌梗死，并于20～30岁之前死亡；未经治疗的HeFH患者早发冠心病风险亦显著高于正常人，颈动脉内中膜增厚及冠状动脉钙化也十分常见。因此尽早开展级联筛查，早期诊断和早期治疗是改善FH患者临床预后的重要措施。

二、流行病学

HoFH较为罕见，患病率为1/100万～3/100万。

三、临床特征

FH患者的发病呈家族聚集性，主要临床表现是血LDL-C水平明显增高和早发ASCVD，早期可无症状。

1. 血清LDL-C水平明显升高：HeFH患者或HoFH患者的血清LDL-C 水平分别为同一家系内未患病者的2倍和4倍。

2. 早发ASCVD：早发ASCVD是FH的主要临床表现之一，其中早发冠心病是常见的临床表型。FH患者早发ASCVD除累及冠状动脉外，也可累及主动脉、颈动脉和肾动脉，出现相应的临床表现。

3. 黄色瘤：皮肤/腱黄色瘤是FH临床诊断的重要标志，多出现在肘关节、膝关节伸侧，或臀部及手部等部位。

4. 脂性角膜弓：脂性角膜弓是角膜周边部基质内的类脂质沉积，约30%的FH患者有脂性角膜弓。<45岁的患者出现脂性角膜弓是提示FH的重

要临床指标。

5. 其他：HoFH患者可出现主动脉瓣叶和主动脉根部以及其他动脉钙化，部分患者还可出现主动脉瓣狭窄等。

四、筛查与诊断

（一）筛查流程和内容

筛查可分为针对所有人群的普遍筛查和局限于某些重点人群的选择性筛查，本共识建议采用后者。根据我国人群血清胆固醇水平的特点以及FH 的临床表现，为确定FH可疑人群，促进FH患者早期诊断和早期治疗，建议符合下列任意1项者要进入FH的筛查流程：（1）早发ASCVD（男性<55岁或女性<65岁即发生ASCVD）；（2）成人血清LDL-C≥3.8mmol/L，儿童血清LDL-C≥2.9 mmol/L，且能除外继发性高脂血症者；（3）有皮肤/腱黄素瘤或脂性角膜弓（<45岁）；（4）一级亲属中有上述3种情况。筛查需要完成以下内容：（1）家族史：询问早发ASCVD及FH家族史，家族成员（特别是一级亲属）的血清LDL-C水平，以及是否存在黄素瘤和脂性角膜弓等FH特征性的临床表现。（2）临床病史：是否为早发ASCVD患者，除关注冠心病的发病外，不要忽略卒中和外周动脉粥样硬化病史；同时要询问是否存在可使LDL-C水平继发增高的疾病，例如甲状腺功能减低、肾病综合征以及某些药物等，特别要注意除外和FH

临床表型相似性较大的谷固醇血症。（3）体格检查：除规范的全身查体外，要特别关注有无黄色瘤和脂性角膜弓。对存在跟腱黄素瘤，或脂性角膜弓（<45岁）的患者要高度怀疑FH。（4）检测血清LDL-C水平：是筛查的必检项目。虽然基因检测是FH诊断的金标准，但无论基因突变检查有无异常发现，对可疑人群均需进行血LDL-C 水平检测。

本共识建议一旦发现FH患者，应尽可能开展针对FH患者一级亲属的级联式筛查。

（二）诊断标准

作为遗传性疾病，检测到LDLR、ApoB、PCSK9和LDLRAP1基因致病性突变是诊断FH的金标准，但未发现上述基因突变并不能除外FH。早期FH的诊断主要根据皮肤/腱黄素瘤，但随着对疾病认识的不断深入，血LDL-C水平和早发ASCVD也成为FH重要的临床诊断依据。我国对FH 的研究起步较晚，没有统一的FH诊断标准。根据中国人群血LDL-C水平和FH的特点，并借鉴国外的经验，本共识建议成人符合下列标准中的2项即可诊断为FH：（1）未接受调脂药物治疗的患者血清LDL-C水平≥4.7mmol/L；（2）有皮肤/腱黄色瘤或<45岁的人存在脂性角膜弓；（3）一级亲属中有FH或早发ASCVD，特别是冠心病患者。儿童FH的诊断标准：未治疗的血LDL-C水平≥3.6mmol/L且一级亲属中有FH患者或早发冠心病患者。

（三）鉴别诊断

在确诊FH前需要除外一些可能引起血LDL-C水平升高的疾病。1.继发性高胆固醇血症：甲状腺功能减退、肾病综合征等因素可出现继发性高胆固醇血症。2.植物固醇血症。

五、治疗

1. 治疗目标：合并与不合并ASCVD的成人FH患者血LDL-C的目标值分别为<1.8mmol/L和<

2.6mmol/L；儿童FH患者血LDL-C的目标值<

3.4mmol/L。若难以达到上述目标值，建议至少将血清LDL-C水平降低50%。

2. 治疗性生活方式改善：健康科学的生活方式是FH治疗的基础措施，要鼓励患者戒烟，进食低饱和脂肪酸、低胆固醇饮食。

3. 药物治疗：FH诊断后应立即启动降胆固醇药物治疗。

建议成人FH的治疗方案如下：（1）他汀类药物：为首选药物，不仅可降低血LDL-C水平，还可改善FH患者的预后。建议使用最大耐受剂量的强效他汀。（2）联合治疗：FH患者常需联合调脂治疗。对他汀类药物