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本科生毕业论文（设计）
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A Dissertation Submitted to Zhejiang University for the Degree of Bachelor of Engineering
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浙江大学本科生毕业论文（设计）诚信承诺书
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浙江大学本科毕业论文摘要
摘要
可生物降解微球在给药系统中应用十分广泛，其可被机体降解吸收，并由于载体材料的稳定降解达到药物的缓释效果，其中聚乳酸羟基乙酸（PLAG）微球是研究比较成熟的微球制剂。

通过查阅相关文献，本文综述了PLGA载药微球制剂、其制备方法及微球中药物的释放和新型PLGA微球的研究。

关键词聚乳酸羟基乙酸；微球制剂；制备方法；体外释放；新型制剂
I
浙江大学本科毕业论文Abstract
Abstract
Biodegradable microspheres in a drug delivery system is widely used, which can be degraded and absorbed, and the carrier material stability degradation to drug slow release effect, in which poly lactic acid glycolic acid ( PLAG ) microspheres are of relatively mature microspheres. Through consulting relevant literature, this paper reviews the PLGA microspheres preparation, its preparation method and microspheres in drug release and new PLGA microspheres.
Keywords Poly lactic acid glycolic acid; microsphere; preparation method; in vitro release; new preparation
II
浙江大学本科毕业论文目录
目录
摘要 (I)
Abstract ..................................................................................................... I I 第1章绪论 (1)
1.1 课题背景 (1)
1.1.1 黑体13磅顶左，单倍行距，段前12磅，段后6磅 (6)
1.2 黑体14磅加粗顶左，单倍行距，段前24磅，段后6磅 (6)
1.2.1 黑体13磅顶左，单倍行距，段前12磅，段后6磅 (6)
第2章[单击此处输入标题，页眉会自动更新] (7)
2.1 第一节 (7)
2.1.1 (7)
2.2 本章小结 (7)
2.2.1 (7)
第3章[单击此处输入标题，页眉会自动更新] (8)
3.1 第一节 (8)
3.1.1 (8)
3.2 本章小结 (8)
3.2.1 (8)
第4章[单击此处输入标题，页眉会自动更新] (9)
4.1 第一节 (9)
4.1.1 (9)
4.2 本章小结 (9)
4.2.1 (9)
第5章[单击此处输入标题，页眉会自动更新] (10)
5.1 第一节 (10)
5.1.1 (10)
5.2 本章小结 (10)
5.2.1 (10)
III
浙江大学本科毕业论文目录
第6章[单击此处输入标题，页眉会自动更新] (11)
6.1 第一节 (11)
6.1.1 (11)
6.2 本章小结 (11)
6.2.1 (11)
第7章[单击此处输入标题，页眉会自动更新] (12)
7.1 第一节 (12)
7.1.1 (12)
7.2 本章小结 (12)
7.2.1 (12)
第8章[单击此处输入标题，页眉会自动更新] (13)
8.1 第一节 (13)
8.1.1 (13)
第9章本章小结 (14)
9.1.1 (14)
参考文献 (15)
致谢 (16)
IV
浙江大学本科毕业论文第1章绪论
第1章绪论
1.1课题背景
一、PLGA微球简介
微球是一种粒径在1～250 μm之间，以适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形聚合物。

常用的微球载体材料有：天然的（明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠等）、半合成的（甲基纤维素、乙基纤维素、交联甲壳素等）、合成的（聚乳酸、PLGA等）高分子材料。

其中用合成高分子可降解材料作为药物的载体，在体内药物被控制释放后，载体可被生物降解后为机体所吸收，减少了药物的不良反应，控释能力强。

PLGA[1]是由乳酸和乙醇酸单体按一定比例混合后，在一定温度、压力及催化剂作用下单体开环聚合而成的高分子材料。

具有良好的组织相容性、生物可降解性和可塑性。

PLGA的降解主要通过水解裂解酯键，较少通过非特异性酶的水解作用。

其作为水溶性聚合物，在水溶液中不发生溶胀，降解反应主要发生在材料表面，称为“溶蚀”作用，因此药物的释放速率趋于稳定。

PLGA还具有良好的生物降解性和生物相容性，安全稳定，在体内进行水解，水解产物为乳酸和羟基乙酸，并进一步在体内可代谢成二氧化碳和水。

[2] PLGA微球控释系统具有能够控制微球大小、延缓药物降解、延长药物释放时间、靶向释放、降低药物毒性和刺激性等特点，因此是药剂学研究的重点。

二、微球制备方法
1. 乳化-溶剂挥发法
乳化－溶剂挥发法主要分两步进行：乳液的制备和溶剂的去除。

该法首先将水溶性药物在有机相中乳化，形成油包水分散相。

然后在乳状液中，溶剂向外挥发并被外相萃取而形成微球，是制备PLA、PLGA微球最常用的方法。

此法制成的微球成球率高、球形圆整、表面光滑。

1
浙江大学本科毕业论文 第1章 绪论
2
乳化-溶剂挥发法制备微球主要有四个因素：药物的包裹即将药物溶解或分散于骨架材料的有机溶剂中，微球的形成，溶剂的去除微球的固化以及微球的干燥和收集[3]。

可通过超声粉碎，机械搅拌，静电混合，高速旋转或微流化将固体或液体药物与材料溶液进一步分散[4]。

常见的溶剂挥发法主要有O/W 溶剂挥发法、O/O 溶剂挥发法和W/O/W 溶剂挥发法。

近来也采用多重乳化的方法来制备微球，提高药物的包封率。

1.1 O/W 乳化-溶剂挥发法
多用于制备脂溶性药物微球制剂，外相常用水溶液，内相溶剂可选用二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或几种溶剂的混合。

熊素彬等[5]用O/W 乳化挥发法，溶剂为EtOAc 代替CH 2Cl 2制备PLA 氟尿嘧啶微球，显示可明显提高载药量，载药量
为10.25％，突释量较少。

由于水溶性药物在溶剂挥发过程中，向外水相泻露，导致包封率很低。

1.2 O/O 乳化-溶剂挥发法
此法主要用于水溶性化合物、蛋白质和肽类微球的制备。

外相多用油类物质，内相采用与外相不相混溶的溶剂如乙腈和丙酮。

但用O/O 乳化-溶剂挥发法制备蛋白质及多肽类微球，药物直接与有机溶剂接触，易造成其变性失活。

1.3 W/O/W 乳剂－溶剂扩散挥发法
此法在制备过程中，先将药物溶解于内水相，加入有机相中超声乳化使形成W/O 初乳，再将此初乳加入外水相中，形成W/O/W 乳剂，中间层中有机溶剂挥发完后，便可以形成固化的微球。

对于水溶性药物来说，用O/W 乳化溶剂挥发法制备微球，包封率很低且突释严重。

用W/O/W 复乳化溶剂挥发法制备，可形成储存式微球，药物集中在内层，可提高包封率。

Uchida 等[6]采用W/O/W 乳剂－溶剂扩散挥发法制BUP-PLA-MS ，先制成初乳后进行分散，可提高水溶性药物的微球载药量和包封率。

1.4 多重乳化法
采用多重乳化的方法减少药物向外水相的扩散，提高药物的包封率。

如为提高多肽蛋白质类药物的稳定性，Takahim 等[7]采用S ／O ／W 复乳的方法制备微
浙江大学本科毕业论文第1章绪论球。

Donnel等[8]采用W／O／O／O乳化的方法制备了盐酸硫利达嗪PLGA微球，粒径分布范围窄，包封率高达100％，且稳定性好。

2. 喷雾干燥法
喷雾干燥法制微球操作简便，可一步成囊，且药物几乎全部包裹于微球中。

此法中溶剂的选择比较重要，有研究显示溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、硝基甲烷制得的微球质量最好,包封率接近100％[9]。

如与生物可降解材料溶液混匀，以雾状喷到液氮中，使药物迅速冷冻固化，颗粒冻干，去除有机溶剂即得[10]。

可有效增加遇水不稳定药物的稳定性。

用喷雾干燥法制备氟尿嘧啶微球，将PLA溶于二氯甲烷，加入药物超声混匀，置喷雾干燥器中喷雾。

显示载药量为26.18％，粒径1.09 μm，体外释药的半衰期为8 h，比用乳化挥发法制备的微球缓释效果好[6]。

3. 相分离法
相分离法是在药物与聚合物的混合溶液中，条件改变的情况下，产生新相(凝聚相)，固化而形成微球的方法。

在搅拌条件下，使骨架材料溶解度降低析出，沉积于凝聚核表面，搅拌下使沉积→溶解→沉积过程不断进行，形成球形微粒。

目前较广泛地应用于水溶性药物、蛋白及多肽类药物的包封。

该法制备微球主要存在的问题是需用大量的有机溶剂。

JIA[11]等用相分离法制备牛血清明胶－PLGA复合微球，将明胶纳米粒混合于PLGA溶液中，搅拌条件下加入硅油形成乳剂。

在庚烷淬火槽中搅拌使微球固化，即可制得微球。

4. 喷雾冷冻干燥法
此法主要用于对热不稳定的药物，如蛋白多肽类。

该方法是将药物以及稳定剂的粉末或冻干品与聚合物的有机溶媒溶液均匀混合，混悬液通过喷头以雾状喷至液氮中，使药物迅速冷冻固化，再将所得颗粒冻干，去除有机溶剂即得。

5. 熔化研磨法
这是制备微球的新技术，Nykamp[12]等采用熔化研磨技术制备了雌三醇三乙酸酯的PLGA微球。

在制备过程中, 微球被喷气粉碎,机械力使微球表面的聚合物
3
浙江大学本科毕业论文第1章绪论以一种更稳定的构型存在。

体外试验结果表明药物呈零级释放,没有发生突释现象，可有效解决突释问题。

三、 PLGA微球释放研究
1. PLGA微球控释系统突释的成因
突释是微球释放过程中普遍存在的现象。

造成PLGA微球控释系统突释的主要原因是: PLGA和药物的性质、微球制备方法等使部分药物存在于微球表面或近表面, 或者在微球表面或内部存在孔洞, 故而在释放初期, 药物可直接或通过孔洞迅速释放, 形成突释。

Juan[13]等研究了微球突释的机理，用双重乳化溶剂挥发法制备的醋在二氯甲烷中加入能与水混溶的有机溶剂（丙酮），可加快微球的形成，油相挥发速度加快，提高药物包封率。

2.各种因素对药物释放的影响
影响突释的具体因素有: PLGA 的分子质量、PLGA的纯度、主药理化性质、微球制备方法及制备参数、微球载药量等。

⑴在一定的分子量范围内，PLGA分子质量越大，与药物之间的相互作用越弱，则微球突释越严重。

但也有例外，Takenaga[14]等制备的不同分子量的PLGA 胰岛素注射微球研究表明：分子量高的PLGA与胰岛素之间的相互作用较弱，分子量小的由于溶解度高，与药物一起释放到体液中，突释的血药浓度较高。

⑵药物的晶型会对突释造成显著的影响。

Taka[15]用PLGA包裹了结晶，微晶和无定形三种形态的TAK－029，突释量分别为90％，87％，12％。

认为无定形药物在无定型态的晶型中分散最为均匀，故在微球中药物分散均匀，表面可释放的药量减少。

⑶微球的制备方法及制备参数会直接影响微球的表面形态，内部结构和药物的分布，从而间接影响了突释的程度。

其中制备温度高，PLGA微球形成的过程就会加速，药物扩散加剧，微球表面粗糙，突释现象明显。

3. 防止或降低突释的措施
可通过物理方法除去微球表面的药物，如萃取，洗涤等；还可改变微球骨架性质；或者采用适当的微球制备方法或加入附加剂等，来达到防止或降低突
4
浙江大学本科毕业论文第1章绪论释的目的。

[16]
PLGA微球制成后，可用某种溶剂洗涤载药微球，除去表面药物，减少突释药量。

但也减少了微球的载药量，使制剂的有效作用时间缩短。

通过改变骨架材料的组成, 改变药物在微球中的分布, 使大部分药物分布于微球的内部, 控制了突释程度。

四. 新型PLGA微球
1. 双层PLGA微球
为克服PLGA微球的突释问题，可制成双层PLGA微球。

Teng[17]把相分离法与溶剂挥发法结合，将高水溶性药依他硝唑载入以PLA为壳、PLGA为核的双层微球中。

调整PLA－PLGA的体积比，控制内核的直径可以达到控制释放的目的。

2. 脂质体PLGA微球
脂质体PLGA微球是一种新型的释药系统，包含了脂质体和PLGA微球的优点，相互补充克服各自的缺点[18]。

脂质体外层用壳聚糖包裹后，再用溶剂挥发法包裹于PLGA微球中。

而且减小脂质体的体积，增大微球的体积都可以有效的缓解脂质体微球的突释现象，增加脂质体的释放。

3. 环糊精PLGA微球
Giuseppe[19]等用W/O/W溶剂挥发法制备了唑吡坦环糊精PLGA微球,从而改善了唑吡坦PLGA微球第一阶段突释和第二阶段释放缓慢的缺点。

用羟丙基倍他环糊精包含胰岛素纸币微球的胰岛素比常规微球稳定性好，药物持续释放时间长。

五.结语
药物载体材料PLGA近年来在缓控释制剂特别是微球的研究中备受关注。

要根据药物、载体本身的理化性质选择合适的制备方法，并考察粒径、载药量、包封率和体外释放等因素，采取适当的措施降低突释。

国内外对PLGA微球的研究也日趋成熟，产生了许多新型制剂，并有较好的缓释效果。

可以预见，PLGA 微球作为优良的缓控释制剂，将来在药物制剂的应用中会更加广泛。

5
浙江大学本科毕业论文第1章绪论1.1.1黑体13磅顶左，单倍行距，段前12磅，段后6磅
每个图都应有图说明，图说明包含图编号与图题(即图的名称)；各种图均要求统一编号，图题与图编号空一字距，居中排印在图的下方，图与图说明不能破页。

只有1个图也要有图说明。

如图2-1，2表示第2章节，1表示本章的图的序号。

图中文字、数字应植字。

坐标图纵横标目的量和单位符号应齐全，居中置于纵横坐标的外侧，横坐标的标目自左至右；纵坐标的标目自下而上，右侧纵坐标的标目方式与左侧相同。

照片应标染色方法和放大倍数，必要时应附有表示目的物尺寸大小的标度。

图中的量、符号、单位以及缩略词等必须与正文一致，表亦然。

图一般随正文，先见文字后见图。

图错误!文档中没有指定样式的文字。

-1论文中图的格式要求
1.1.1.1黑体12磅居左书写，单倍行距，段前空12磅，段后空6磅
1.2黑体14磅加粗顶左，单倍行距，段前24磅，段后6磅
1.2.1黑体13磅顶左，单倍行距，段前12磅，段后6磅
1.2.1.1黑体12磅居左书写，单倍行距，段前空12磅，段后空6磅
6
浙江大学本科毕业论文第2章第2章[单击此处输入标题，页眉会自动更新]
2.1第一节
[单击此处输入论文正文]
2.1.1
每个表都应有表说明，表说明包含表序与表题，居中排印在表的上方；表序与表题之间空一字距；独表表示也同样要求；表与表说明不能破页。

表中不设“备注”栏，需要说明的事项可排印在表下方，表内用星号“*”或圈码“①、②”标注在相应内容的右上角。

表中的参数应表明量和单位的符号，如表中所有参数的单位相同，可标注在表的右上方或表说明之后；各栏单位不同则应标注在各栏表头内。

表中不能用“同上”、“同左”一类词代替具体数字；无某项目则空白；未发现用“...”；结果为零用“0”；同一栏的数字必须按位次上下对齐。

表随正文，先见文字后见表；需要转页的表，应在续表的右上角或左上角注明“续表×”，并应重复排印表头。

图表与上下文之间各空一行。

于是我们得到表2-1中的两个描述。

表错误!文档中没有指定样式的文字。

-1简单的多描述分配表
2.1.1.1
2.2本章小结
2.2.1
7
浙江大学本科毕业论文第3章第3章[单击此处输入标题，页眉会自动更新]
3.1第一节
[单击此处输入论文正文]
3.1.1
图错误!文档中没有指定样式的文字。

-2 流程图
3.1.1.1
3.2本章小结
3.2.1
3.2.1.1
8
浙江大学本科毕业论文第4章第4章[单击此处输入标题，页眉会自动更新]
4.1第一节
[单击此处输入论文正文]
4.1.1
4.1.1.1
4.2本章小结
4.2.1
4.2.1.1
9
浙江大学本科毕业论文第5章第5章[单击此处输入标题，页眉会自动更新]
5.1第一节
[单击此处输入论文正文]
5.1.1
5.1.1.1
5.2本章小结
5.2.1
5.2.1.1
10
浙江大学本科毕业论文第6章第6章[单击此处输入标题，页眉会自动更新]
6.1第一节
[单击此处输入论文正文]
6.1.1
6.1.1.1
6.2本章小结
6.2.1
6.2.1.1
11
浙江大学本科毕业论文第7章第7章[单击此处输入标题，页眉会自动更新]
7.1第一节
[单击此处输入论文正文]
7.1.1
7.1.1.1
7.2本章小结
7.2.1
7.2.1.1
12
浙江大学本科毕业论文第8章第8章[单击此处输入标题，页眉会自动更新]
8.1第一节
[单击此处输入论文正文]
8.1.1
8.1.1.1四级大纲
13
浙江大学本科毕业论文第9章本章小结
第9章本章小结
9.1.1
14
浙江大学本科毕业论文参考文献
参考文献
[1] 杨瑞林, 李力军.新型低合金高强韧性耐磨钢的研究.钢铁. 1999（7）：41~45
[2] Schinstock, D.E., Cuttino, J.F. Real time kinematic solutions of a non-contacting, three dimensional metrology frame[J]. Precision Engineering. 2000, 24(1):70-76
[3] 温诗铸. 摩擦学原理. 北京：清华大学出版社. 1990：296-300
[4] 贾名字. 工程硕士论文撰写规范[硕士论文].上海：上海交通大学. 2000
15
浙江大学本科毕业论文致谢
致谢
16
本科生毕业论文（设计）任务书
一、题目：
二、指导教师对毕业论文（设计）的进度安排及任务要求：
起讫日期200 年月日至200 年月日
指导教师（签名）职称
三、系或研究所审核意见:
负责人（签名）
年月日
17
毕业论文（设计）考核
一、指导教师对毕业论文（设计）的评语：
指导教师(签名）
年月日二、答辩小组对毕业论文（设计）的答辩评语及总评成绩：
答辩小组负责人（签名）
年月日
18。