2015药典 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
化学药物制剂人体生物利用度和生物等
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(第三稿)二○○四年九月目录一、概述 (1)二、生物利用度和生物等效性基本概念及应用 (2)三、生物利用度和生物等效性研究方法 (4)四、生物利用度和生物等效性研究具体要求 (5)（一）生物样本分析方法的建立和确证 (5)（二）实验设计与操作 (11)（三）数据处理及统计分析 (16)（四）结果的评价 (19)（五）临床报告内容 (20)五、特殊制剂 (20)（一）口服缓控释制剂 (20)（二）特殊活性成分制剂 (23)（三）复方制剂 (23)六、结语 (23)七、名词解释 (23)八、参考文献 (24)九、著者 (26)化学药物制剂生物利用度和生物等效性研究指导原则起草说明 (27)化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原创制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence BE）。
药物制剂生物利用度及生物等效性评价-2汇总
Biopharmaceutics Classification System :BCS
130 compounds categorized by BCS class
The BCS requires the test drug product to show in-vitro dissolution profile similarity versus the comparator in three dissolution media. For immediate-release Class I drug products, dissolution in HCl-solution or simulated gastric fluid (SGF), pH 4.5 buffer, and pH 6.8 buffer or simulated intestinal fluid (SIF) must be complete (>85%) within 30min.
试验目的 试验的过程 知 情 同 意 书 内 容 可能的收益和可能发生的风险 参加试验应是自愿的 个人资料/隐私的保密 损害的治疗和保险赔付等补偿
签署知情同意书须注意的原则 (1)知情同意书的语言和文字 原则上必须用受试者 的母语，并以深入浅出、通俗易懂的文字书写，尽 量避免使用专业术语，使受试者真正确实"知情 (2)知情同意书的签署 绝大多数情况下应由受试者 本人签字，或由其合法监护人签字 (3) 知情同意书的修改 研究者及申办者均无权修 改已经伦理委员会审核批准的知情同意书，如必须 作修改，则应再次报请伦理委员会审批
3)文件 (1) 知情同意与知情同意书 临床药物代谢动力学涉及到人体实验，所有受试者 必须对参与试验的内容、目的、可能存在的风险等 有知情，并在自愿的前提下签约知情同意书。 临 床试验中保证受试者权益的主要措施之一就是知情 同意。知情同意书（informed consent form）是 每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。
人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则[汇编]
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指导原则编号： 【H】G C L 2 -1化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(第二稿)二○○四年三月一日目录 一、概述 (3)二、BA和BE基本概念及应用 (4)三、BA和BE 研究方法 (6)四、BA和BE研究具体要求 (8)（一）生物样本分析方法的建立和确证 (8)1. 常用分析方法 (8)2. 方法学确证 (9)3. 方法学质控 (12)4. 分析数据的纪录与报告提交 (13)（二）实验设计与操作 (14)1. 交叉设计 (15)2. 受试者的选择 (16)3. 受试制剂和参比制剂 (18)4. 给药剂量 (18)5. 取样 (19)6. 药代动力学参数计算 (20)7. 研究过程标准化 (20)（三）数据处理及统计分析 (21)1. 数据表达 (21)2.药代动力学参数 (21)3. 统计分析 (22)4. 群体生物等效性和个体生物等效性 (24)（四）结果的评价 (25)（五）提交临床报告内容 (26)五、特殊制剂 (27)1.口服缓控释制剂 (26)2.特殊活性成分制剂 (29)3.复方制剂 (29)六、结语 (30)[名词解释] (30)[参考文献] (32)[附录] (33)[起草说明] (33)一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其活性药物成分应当在预期的时间段内释放并被吸收到作用部位，在作用部位达到预期的有效浓度。
因为大多数药物是进入全身血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内的吸收速度和程度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标（参见二.1）。
因为过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制药品要替代它的原创药进入临床使用的时候。
药物制剂生物利用度和生物等效性试验指导原则(草案)
• 专论 • 药物制剂生物利用度和生物等效性试验指导原则（草案）钟大放1*，李高2，刘昌孝31. 中国科学院上海药物研究所，上海 2012032. 华中科技大学同济药学院，湖北 武汉 4300303. 天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室，天津 300193摘 要：参考国际上的相关指导原则，对《中国药典》2015年版药物制剂生物利用度和生物等效性指导原则提出了修改草案。
包括前言，常释制剂生物等效性试验的设计、实施和评价，调释制剂和透皮吸收制剂的生物等效性试验，试验报告，与生物等效性试验相关的体外溶出度检查，对不同剂型的生物等效性要求，以及基于生物药剂学分类系统的生物豁免。
与现行药典指导原则相比，把生物样品定量分析方法的内容分离出去，对试验药品的规格、参比制剂选取、测试原形药物还是代谢物、高变异性药品生物等效性等提供了新的建议，强调溶出度实验的意义，并引入了生物试验豁免的相关内容。
关键词：生物利用度；生物等效性；试验指导原则；生物豁免中图分类号：R945 文献标志码：A 文章编号：1674 - 6376 (2011) 05 - 0321 - 14Guidance on the bioavailability and bioequivalence study of drug productsZHONG Da-fang1, LI Gao2, LIU Chang-xiao31. Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China2. Tongji College of Pharmacy, Center China University of Science and Technology, Wuhan 430030, China3. State Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Pharmacokinetics, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin300193, ChinaAbstract: This is the draft version for the Guidance on the Bioavailability and Bioequivalence Study of Drug Products in China Pharmacopoeia, 2015 Edition. It includes the introduction, design, conduct and evaluation of bioequivalence studies for immediate release formulations with systemic action, study report, bioequivalence study requirements for different dosage forms, and biowaiver based on biopharmaceutics classification system (BCS). In comparison to the current guidance, the bioanalytical method is separated as a discrete guidance, and new recommendations are provided for the selection of reference product, strength to be investigated, parent compound or metabolites, and bioequivalence of highly variable drugs. The importance of in vitro dissolution tests is highlighted and the BCS-based biowaiver is introduced.Key words: bioavalilability; bioequivalence; guidance on study; biowaiver本指导原则是为《中国药典》2015年版附录准备的草案。
2015版《中国药典》关于《通则和指导原则》第四部(1)
2015版《中国药典》关于《通则和指导原则》的内容（以下红色标记的内容更需要关注）序号编码目录10100 制剂通则2 0101 片剂3 0102 注射剂4 0103 胶囊剂5 0104 颗粒剂6 0105 眼用制剂7 0106 鼻用制剂8 0107 栓剂9 0108 丸剂10 0109 软膏剂乳膏剂11 0110 糊剂12 0111 吸入制剂13 0112 喷雾剂14 0113 气雾剂15 0114 凝胶剂16 0115 散剂17 0116 糖浆剂18 0117 搽剂19 0118 涂剂20 0119 涂膜剂21 0120 酊剂22 0121 贴剂23 0122 贴膏剂24 0123 口服溶液剂口服混悬剂口服乳剂25 0124 植入剂26 0125 膜剂27 0126 耳用制剂28 0127 洗剂29 0128 冲洗剂30 0129 灌肠剂31 0181 合剂32 0182 锭剂33 0183 煎膏剂（膏滋）34 0184 胶剂35 0185 酒剂36 0186 膏药37 0187 露剂38 0188 茶剂39 0189 流浸膏剂与浸膏剂400200 其他通则41 0211 药材和饮片取样法42 0212 药材和饮片检定通则43 0213 炮制通则44 0251 药用辅料45 0261 制药用水46 0291 国家药品标准物质通则47030048 0301 一般鉴别试验49 0400 光谱法50 0401 紫外-可见分光光度法51 0402 红外分光光度法52 0405 荧光分光光度法53 0406 原子吸收分光光度法54 0407 火焰光度法55 0411 电感耦合等离子体原子发射光谱法56 0412 电感耦合等离子体质谱法57 0421 拉曼光谱法58 0431 质谱法59 0441 核磁共振波谱法60 0451 X射线衍射法610500 色谱法62 0501 纸色谱法63 0502 薄层色谱法64 0511 柱色谱法65 0512 高效液相色谱法66 0513 离子色谱法67 0514 分子排阻色谱法68 0521 气相色谱法69 0531 超临界流体色谱法70 0532 临界点色谱法71 0541 电泳法72 0542 毛细管电泳法730600 物理常数测定法74 0601 相对密度测定法75 0611 馏程测定法76 0612 熔点测定法77 0613 凝点测定法78 0621 旋光度测定法79 0622 折光率测定法80 0631 pH值测定法81 0632 渗透压摩尔浓度测定法82 0633 黏度测定法83 0661 热分析法84 0681 制药用水电导率测定法85 0682 制药用水中总有机碳测定法860700 其他测定法87 0701 电位滴定法与永停滴定法88 0702 非水溶液滴定法89 0703 氧瓶燃烧法90 0704 氮测定法91 0711 乙醇量测定法92 0712 甲氧基、乙氧基与羟丙氧基测定法93 0713 脂肪与脂肪油测定法94 0721 维生素A测定法95 0722 维生素D测定法96 0731 蛋白质含量测定法970800 限量检查法98 0801 氯化物检查法99 0802 硫酸盐检查法100 0803 硫化物检查法101 0804 硒检查法102 0805 氟检查法103 0806 氰化物检查法104 0807 铁盐检查法105 0808 铵盐检查法106 0821 重金属检查法107 0822 砷盐检查法108 0831 干燥失重测定法109 0832 水分测定法110 0841 炽灼残渣检查法111 0842 易炭化物检查法112 0861 残留溶剂测定法113 0871 甲醇量检查法114 0872 合成多肽中的醋酸测定法115 0873 2-乙基己酸测定法1160900 特性检查法117 0901 溶液颜色检查法118 0902 澄清度检查法119 0903 不溶性微粒检查法120 0904 可见异物检查法121 0921 崩解时限检查法122 0922 融变时限检查法123 0923 片剂脆碎度检查法124 0931 溶出度与释放度测定法125 0941 含量均匀度检查法126 0942 最低装量检查法127 0951 吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法128 0952 黏附力测定法129 0981 结晶性检查法130 0982粒度和粒度分布测定法131 0983 锥入度测定法132 1100 生物检查法133 1101 无菌检查法134 1105 非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法135 1106 非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法136 1107 非无菌药品微生物限度标准137 1121 抑菌效力检查法138 1141 异常毒性检查法139 1142 热原检查法140 1143 细菌内毒素检查法141 1144 升压物质检查法142 1145 降压物质检查法143 1146 组胺类物质检查法144 1147 过敏反应检查法145 1148 溶血与凝聚检查法1461200 生物活性测定法147 1201 抗生素微生物检定法148 1202 青霉素酶及其活力测定法149 1205 升压素生物测定法150 1206 细胞色素C活力测定法151 1207 玻璃酸酶测定法152 1208 肝素生物测定法153 1209 绒促性素生物测定法154 1210 缩宫素生物测定法155 1211 胰岛素生物测定法156 1212 精蛋白锌胰岛素注射液延缓作用测定法157 1213 硫酸鱼精蛋白生物测定法158 1214 洋地黄生物测定法159 1215 葡萄糖酸锑钠毒力检查法160 1216 卵泡刺激素生物测定法161 1217 黄体生成素生物测定法162 1218 降钙素生物测定法163 1219 生长激素生物测定法164 1401 放射性药品检定法165 1421 灭菌法166 1431 生物检定统计法1672000 中药其他方法168 2001 显微鉴别法169 2101 膨胀度测定法170 2102 膏药软化点测定法171 2201 浸出物测定法172 2202 鞣质含量测定法173 2203 桉油精含量测定法174 2204 挥发油测定法175 2301 杂质检查法176 2302 灰分测定法177 2303 酸败度测定法178 2321 铅、镉、砷、汞、铜测定法179 2322 汞和砷元素形态及其价态测定法180 2331 二氧化硫残留量测定法181 2341 农药残留量测定法182 2351 黄曲霉毒素测定法183 2400 注射剂有关物质检查法1843000 生物制品相关检查方法1853100 含量测定法186 3101 固体总量测定法187 3102 唾液酸测定法（间苯二酚显色法）188 3103 磷测定法189 3104 硫酸铵测定法190 3105 亚硫酸氢钠测定法191 3106 氢氧化铝（或磷酸铝）测定法192 3107 氯化钠测定法193 3108 枸橼酸离子测定法194 3109 钾离子测定法195 3110 钠离子测定法196 3111 辛酸钠测定法197 3112 乙酰色氨酸测定法198 3113 苯酚测定法199 3114 间甲酚测定法200 3115 硫柳汞测定法201 3116 对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯含量测定法202 3117 O-乙酰基测定法203 3118 己二酰肼含量测定法204 3119 高分子结合物含量测定法205 3120 人血液制品中糖及糖醇测定法206 3121 人血白蛋白多聚体测定法207 3122 人免疫球蛋白类制品IgG单体加二聚体测定法208 3123 人免疫球蛋白中甘氨酸含量测定法209 3124 重组人粒细胞刺激因子蛋白质含量测定法210 3125 组胺人免疫球蛋白中游离磷酸组胺测定法211 3126 IgG含量测定法212 3127 单抗分子大小变异体测定法（CE-SDS）2133200 化学残留物测定法214 3201 乙醇残留量测定法215 3202 聚乙二醇残留量测定法216 3203 聚山梨酯80残留量测定法217 3204 戊二醛残留量测定法218 3205 磷酸三丁酯残留量测定法219 3206 碳二亚胺残留量测定法220 3207游离甲醛测定法221 3208 人血白蛋白铝残留量测定法222 3209 羟胺残留量测定法2233300 微生物检查法224 3301 支原体检查法225 3302 外源病毒因子检查法226 3303 鼠源性病毒检查法227 3304 SV40核酸序列检查法228 3305 猴体神经毒力试验229 3306 血液制品生产用人血浆病毒核酸检测技术要求2303400 生物测定法231 3401 免疫印迹法232 3402 免疫斑点法233 3403 免疫双扩散法234 3404 免疫电泳法235 3405 肽图检查法236 3406 质粒丢失率检查法237 3407 外源性DNA残留量测定法238 3408 抗生素残留量检查法（培养法）239 3409 激肽释放酶原激活剂测定法240 3410 抗补体活性测定法241 3411 牛血清白蛋白残留量测定法242 3412 大肠杆菌菌体蛋白质残留量测定法243 3413 假单胞菌菌体蛋白质残留量测定法244 3414 酵母工程菌菌体蛋白质残留量测定法245 3415 类A血型物质测定法246 3416 鼠IgG残留量测定法247 3417 无细胞百日咳疫苗鉴别试验（酶联免疫法）248 3418 抗毒素、抗血清制品鉴别试验（酶联免疫法）249 3419 A群脑膜炎球菌多糖分子大小测定法250 3420 伤寒Vi多糖分子大小测定法251 3421 b型流感嗜血杆菌结合疫苗多糖含量测定法252 3422 人凝血酶活性检查法253 3423 活化的凝血因子活性检查法254 3424 肝素含量测定法255 3425 抗A、抗B血凝素测定法256 3426 人红细胞抗体测定法257 3427 人血小板抗体测定法258 3500 生物活性/效价测定法259 3501 重组乙型肝炎疫苗（酵母）体外相对效力检查法260 3502 甲型肝炎灭活疫苗体外相对效力检查法261 3503 人用狂犬病疫苗效价测定法262 3504 吸附破伤风疫苗效价测定法263 3505 吸附白喉疫苗效价测定法264 3506 类毒素絮状单位测定法265 3507 白喉抗毒素效价测定法266 3508 破伤风抗毒素效价测定法267 3509 气性坏疽抗毒素效价测定法268 3510 肉毒抗毒素效价测定法269 3511 抗蛇毒血清效价测定法270 3512 狂犬病免疫球蛋白效价测定法271 3513 人免疫球蛋白中白喉抗体效价测定法272 3514 人免疫球蛋白Fc段生物学活性测定法273 3515 抗人T细胞免疫球蛋白效价测定法（E玫瑰花环形成抑制试验）274 3516 抗人T细胞免疫球蛋白效价测定法（淋巴细胞毒试验）275 3517 人凝血因子Ⅱ效价测定法276 3518 人凝血因子Ⅶ效价测定法277 3519 人凝血因子Ⅸ效价测定法278 3520 人凝血因子Ⅹ效价测定法279 3521 人凝血因子Ⅷ效价测定法280 3522 重组人促红素体内生物学活性测定法281 3523 干扰素生物学活性测定法282 3524 重组人白介素-2生物学活性测定法283 3525 重组人粒细胞刺激因子生物学活性测定法284 3526 重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子生物学活性测定法285 3527 重组牛碱性成纤维细胞生长因子生物学活性测定法286 3528 重组人表皮生长因子生物学活性测定法287 3529 重组链激酶生物学活性测定法288 3530 鼠神经生长因子生物学活性测定法289 3531 尼妥珠单抗注射液生物学活性测定法290 3532 重组人白介素-11生物学活性测定法291 3533 注射用A型肉毒毒素成品效价测定法（平行线法）2923600 特定生物原材料/动物293 3601 无特定病原体鸡胚质量检测要求294 3602 实验动物微生物学检测要求295 3603 实验动物寄生虫学检测要求296 3604 新生牛血清检测要求297 3605 细菌生化反应培养基2983700299 3701 生物制品国家标准物质目录3008000 试剂与标准物质301 8001 试药302 8002 试液303 8003 试纸304 8004 缓冲液305 8005 指示剂与指示液306 8006 滴定液307 8061 对照品对照药材对照提取物308 8062 对照品标准品3099000 指导原则310 9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则311 9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则312 9012 生物样品定量分析方法验证指导原则313 9013 缓释、控释和迟释制剂指导原则314 9014 微粒制剂指导原则315 9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则316 9101 药品质量标准分析方法验证指导原则317 9102 药品杂质分析指导原则318 9103 药物引湿性试验指导原则319 9104 近红外分光光度法指导原则320 9105 中药生物活性测定指导原则321 9106 基于基因芯片的药物评价技术与方法指导原则322 9107 中药材DNA条形码分子鉴定法指导原则323 9201 药品微生物检验替代方法验证指导原则324 9202 非无菌产品微生物限度检查指导原则325 9203药品微生物实验室质量管理指导原则326 9204 微生物鉴定指导原则327 9205 药品洁净实验室微生物监测和控制指导原则328 9206 无菌检查用隔离系统验证指导原则329 9301注射剂安全性检查法应用指导原则330 9302 中药有害残留物限量制定指导原则331 9303 色素测定法指导原则332 9304 中药中铝、铬、铁、钡元素测定指导原则333 9305 中药中真菌毒素测定指导原则334 9501 正电子类放射性药品质量控制指导原则335 9502 锝［99mTc］放射性药品质量控制指导原则336 9601 药用辅料功能性指标研究指导原则337 9621 药包材通用要求指导原则338 9622 药用玻璃材料和容器指导原则339 9901 国家药品标准物质制备指导原则。
高变异药物生物等效性试验及量化评价
高变异药物生物等效性试验及量化评价生物等效性试验是新药研发过程中评价药品质量和桥接安全性、有效性数据的重要手段。
在生物等效性试验中，一般通过比较受试制剂和参比制剂的相对生物利用度，根据选定的药动学参数和预设的接受限，对两者的生物等效性做出判定。
血药浓度-时间曲线下面积(area under the curve, AUC)反映暴露的程度，峰浓度(Cmax)和达峰时间（Tmax）是受到吸收速度影响的参数。
如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代，并且它们在相同摩尔剂量下给药后，生物利用度(吸收速度和程度）落在预定的接受限度内，则被认为生物等效。
设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两种制剂有相似的安全性和有效性。
《中华人民共和国药典》2015年版第4部《药物制剂生物利用度和生物等效性指导原则》指出：对于高变异性药物，如果认为Cmax 差异较大但对于临床的影响不大，基于临床的充分理由，则可放宽接受范围，Cmax的可以接受的最宽范围为69.84%~143.19%。
2015年CFDA颁布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》指出：对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整。
国内对于高变异药物生物等效性评价尚无专项的指导原则 , 黄钦等指出高变异药物的生物等效性试验是一个比较复杂的问题，同时也是一个引人关注的现实课题。
本文参考国内外法规、指导原则及文献，旨在对高变异药物生物等效性试验及量化评价进行系统阐述。
01高变异药物生物等效性问题的复杂性1.1高变异药物的定义高变异药物(highly variable drug)是指有一个或多个生物等效性评价指标的个体内变异性(within-subject coefficient of variation，CV)≥30%的药物制剂。
FDA统计的2003年到2005年之间212项生物等效性试验中有33项高变异性药物。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
在稳态下测定普通制剂生物等效性的试验中，应该测 定 AUC(0-τ), Cmax,ss, 和tmax,ss。 在生物等效性试验中采用非房室方法估计参数。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价
考察指标→母体药物或代谢物
一般性原则
• 评价生物等效性应该基于母体化合物的浓度。 而对于生物利用度试验，如果分析方法可行， 则推荐既测定母体药物，也测定其主要活性 代谢物。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价
试验的实施→采样时间 应该采集数目足够多的样品，以充分描述血浆浓度时间曲线。采样方案应该在预计的 tmax 附近包括密 集的采样点，以可靠地估计暴露峰值。采样方案应该 特别计划，避免 Cmax 成为浓度时间曲线上的第一个 点。
无论药物的半衰期多长，采样周期都不必长于 72 h。
9011 药物制剂人体生物利用度 和生物等效性试验指导原则
药理中心 2018.10.19
生物利用度定义
生物利用度是指活性物质从药物制剂中释 放并被吸收后， 在作用部位可利用的速度 和程度，通常用血浆浓度-时间曲线来评估。 口服固体制剂的生物利用度数据提供了该 制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利 用度比较，以及吸收进入系统循环的相对 分数的估计。
调释制剂的生物等效性试验
调释制剂的生物利用度试验→影响调释特性的因素 昼夜节律 食物作用， 影响胃肠道 生理的药物
意外释放
调释 特性
调释制剂的生物等效性试验
调释制剂的生物等效性试验→缓释制剂 根据单次和多次给药试验，可以认为缓释制剂生物等效， 如果设计的试验证明： 1受试制剂与参比制剂的缓释特性相同；
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则规定考察3个共47页
21、静念园林好，人间良可辞。 22、步步寻往迹，有处特依依。 23、望云惭高鸟，临木愧游鱼。 24、结庐在人境，而无车马喧；问君 何能尔 ？心远 地自偏 。 25、人生归有道，衣食固其端。
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——
2015药典 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
性 状 、含 量 、融 变 时 限 、有关物质 性 状 、均 勻 性 、含 量 、粒 度 、有关物质 性 状 、均 勻 性 、含 量 、粒 度 、有 关 物 质 、分层现象 性 状 、均 匀 性 、含 量 、粒 度 、有 关 物 质
颗粒剂
贴 剂 （透 皮贴剂）
性 状 、含 量 、粒 度 、有 关 物 质 、溶 化 性 或 溶 出 度 或 释放度
性 状 、含 量 、p H 值 、可 见 异 物 、不 溶 性
剂型
稳定性重点考察项目
口服乳剂
性 状 、含 量 、分 层 现 象 、有关物质
口服混悬剂
性 状 、含 量 、沉 降 体 积 比 、有 关 物 质 、再分 散性
散剂
性 状 、含 量 、粒 度 、有 关 物 质 、外 观 均 匀度
在 生 物 等 效 性 试 验 中 ，一 般 通 过 比 较 受 试 药 品 和 参 比 药 品 的 相 对 生 物 利 用 度 ，根 据 选 定 的 药 动 学 参 数 和 预 设 的 接 受 限 ，对 两 者 的 生 物 等 效 性 做 出 判 定 。血 浆 浓 度 -时 间 曲 线 下 面 积 A U C 反 映 暴 露 的 程 度 ，最 大 血 浆 浓 度 cmax， 以 及 达 到 最大血浆浓度的时间是受到吸收速度影响的参数。
本指导原则的主要目的是提出对生物等效性试验的设计实施和评价的相关要求也讨论使用体外试验代替体内试验的可能普通剂型生物等效性试验的设计实施和评价11范围本节内容规定了对全身作用的普通剂型生物等效性试验的设计实施和评价的要求
9 0 1 1 药 物 制 剂 人 体 生 物 利 用 度 和 生 物 等 效 性 试 验 指歌渝导公 原 ｌ郁蓄ｏｕｒｙａｏ · ｃｏｍ 则
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则36页PPT
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66、节制使快乐增加并使享受加强。 ——德 谟克利 特 67、今天应做的事没有做，明天再早也 是耽误 了。——裴斯 泰洛齐 68、决定一个人的一生，以及整个命运 的，只 是一瞬 之间。 ——歌 德 69、懒人无法享受休息之乐。——拉布 克 70、浪费时间是一桩大罪过。——卢梭
文 家 。汉 族 ，东 晋 浔阳 柴桑 人 （今 江西 九江 ） 。曾 做过 几 年小 官， 后辞 官 回家 ，从 此 隐居 ，田 园生 活 是陶 渊明 诗 的主 要题 材， 相 关作 品有 《饮 酒 》 、 《 归 园 田 居 》 、 《 桃花 源 记 》 、 《 五 柳先 生 传 》 、 《 归 去来 兮 辞 》 等 。
药物制剂人体生物利用度和生物等效 性试验指导原则
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7、翩翩新 来燕，双双入我庐 ，先巢故尚在，相 将还旧居。
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，于Biblioteka 我若浮烟
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9、 陶渊 明（ 约 365年 —427年 ），字 元亮， （又 一说名 潜，字 渊明 ）号五 柳先生 ，私 谥“靖 节”， 东晋 末期南 朝宋初 期诗 人、文 学家、 辞赋 家、散
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则指导原则编号：【H】G C L 2 -1化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(第二稿)二○○四年三月一日目录一、概述 (3)二、BA和BE基本概念及应用 (4)三、BA和BE 研究方法 (6)四、BA和BE研究具体要求 (8)（一）生物样本分析方法的建立和确证 (8)1. 常用分析方法 (8)2. 方法学确证 (9)3. 方法学质控 (12)4. 分析数据的纪录与报告提交 (13)（二）实验设计与操作 (14)1. 交叉设计 (15)2. 受试者的选择 (16)3. 受试制剂和参比制剂 (18)4. 给药剂量 (18)5. 取样 (19)6. 药代动力学参数计算 (20)7. 研究过程标准化 (20)（三）数据处理及统计分析 (21)1. 数据表达 (21)2.药代动力学参数 (21)3. 统计分析 (22)4. 群体生物等效性和个体生物等效性 (24)（四）结果的评价 (25)（五）提交临床报告内容 (26)五、特殊制剂 (27)1.口服缓控释制剂 (26)2.特殊活性成分制剂 (29)3.复方制剂 (29)六、结语 (30)[名词解释] (30)[参考文献] (32)[附录] (33)[起草说明] (33)一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其活性药物成分应当在预期的时间段内释放并被吸收到作用部位，在作用部位达到预期的有效浓度。
因为大多数药物是进入全身血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内的吸收速度和程度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标（参见二.1）。
生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则[征求意见稿]
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word格式文档生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则（初稿）药品审评中心2012年10月word格式文档专业整理目录一、引言 (1)二、背景 (1)三、抽样方法 (1)四、多个研究和多次提供情况下的样品留存 (2)五、留存样品的数量 (3)六、研究承担机构的职责 (3)（一）在试验机构进行的临床研究 (4)（二）SMO参与的研究 (4)（三）在SMO中进行的盲法药效学或临床终点研究 (5)七、吸入制剂的例外情况 (6)生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则一、引言本指导原则旨在向药品注册申请人、合同研究组织（CRO）、研究机构管理组织（SMO）、临床试验机构和独立的第三方机构提供生物利用度（BA）和生物等效性（BE）试验用药品处理和保存方法的建议。
本指导原则重点讨论以下内容：（1）用于BA和BE研究的试验用药品（包括受试制剂和参比制剂，下同）提供至药品临床试验机构（以下简称试验机构）的方法；（2）试验机构随机抽取用于临床研究的试验用药品和用于留存的试验用药品的方法；（3）留存试验用药品的保存方法。
二、背景在以前的BA和BE试验中，存在的常见问题是实施研究的试验机构未对试验用药品进行留样保存，在多数情况下，试验机构将试验剩余样品全部返回给注册申请人。
这种情况难以确保试验样品的真实性及可溯源性。
为了保证试验样品的真实性及可溯源性，有必要规定试验机构在BA和BE试验中应当对试验样品进行留存。
本指导原则对各方在试验用药品提供及留存样品保存方面所承担的职责进行了明确的阐述。
注册申请人在将试验用药品提供至试验机构之前，不得从试验用药品中分出留存样品，以确保留存样品是注册申请人提供给试验机构用于临床试验的同批产品。
试验机构应从注册申请人提供的全部试验用样品中随机抽取进行临床试验药品和用于留存的样品。
本指导原则规定留存试验用药品是实施BA或BE的试验机构的职责，是为了消除注册申请人擅自更换留存样品的可能性。
2015版药典生物等效性规定摘要
2015版药典生物等效性规定摘要（公示稿）1、AUC反映暴露程度；Cmax和Tmax反映吸收速度。
2、推荐随机、双周期、双顺序的单剂量交叉试验，活脱期通常为达到这一要求至少需要7个消除相半衰期。
3、受试药品批号的测得含量不应与使用的参比药品相差5%以上。
4、受试制剂和参比制剂在采用合适的溶出度检测条件时，应显示相似的体外溶出曲线。
溶出度试验必须有足够多的采样时间点，至少15分钟一次，以获得有意义的溶出曲线。
推荐在溶出曲线变化最大期间频繁采样。
对于普通制剂，在15分钟比较是必要的，以了解在胃排空之前是否达到完全溶出。
可以采用f2统计来确定参比制剂和受试制剂溶出曲线的相似性。
5、受试者不应小于18岁，体重指数一般在19~26kg/m2。
6、受试者给药前应禁食至少8小时，用标准体积液体（200ml）送服受试制剂或参比制剂；给药前1小时至给药后1小时期间不能任意饮水，给药后4小时内不进食。
餐后条件进行的试验，推荐受试者给药前30分钟开始进食，30分钟内进食完毕。
7、对于任何普通剂型的生物等效性试验，无论药物的半衰期多长，采样周期都不必长于72小时。
多剂量试验中，零时样品在给药即刻的5分钟内、最后一个采样点在理论采血时间点的10分钟内完成。
8、内源性药物的生物等效性，需获得时辰节律造成的内源性基线波动；可以考虑超治疗剂量给药，只要该剂量能被很好耐受。
9、生物等效性试验一般在空腹条件下进行，这是检测制剂间潜在差别最敏感的条件。
对于特殊剂型特征的药品（如微乳、固体分散剂），生物等效性试验需进行空腹和餐后生物等效性试验，除非药品规定仅在禁食或仅在餐后服用。
若没有特别推荐，标准餐应采用高脂餐和高热量餐。
10、对于生物等效性试验，如果分析方法可行，则推荐同时测定母体药物和活性代谢物。
只有在例外的情况下才会考虑以一个代谢产物代替活性母体化合物。
11、对于生物利用度试验，一般应该测定单一对映体。
12、申请的受试药品有多个规格，则可能只用一个或两个规格建立生物等效性试验就足够了。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
⽣物利⽤度是指剂型中的药物被吸进⼊⾎液的速率和程度。
⽣物等效性是指⼀种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动⼒学参数没有明显的统计学差异。
⼝服或其他⾮脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂⼯艺、药物粒径、晶型或多晶型，处⽅中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包⾐材料、溶剂、助悬剂等。
⽣物利⽤度是保证药品内在质量的重要指标，⽽⽣物等效性则是保证含同⼀药物的不同制剂质量⼀致性的主要依据。
⽣物利⽤度与⽣物等效性概念虽不完全相同，但试验⽅法基本⼀致。
为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制订本指导原则。
何种药物制剂需要进⾏⽣物等效性或⽣物利⽤度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进⾏。
进⾏药物制剂⼈体⽣物利⽤度和⽣物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称以及医学、科学或分析负责⼈的姓名、职称和简历。
⼀、⽣物样品分析⽅法的基本要求 ⽣物样品中药物及其代谢产物定量分析⽅法的专属性和灵敏度，是⽣物利⽤度和⽣物等效性试验成功的关键。
⾸选⾊谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS联⽤技术，⼀般应采⽤内标法定量。
必要时也可采⽤⽣物学⽅法或⽣物化学⽅法。
由于⽣物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如⽆机盐、脂质、蛋⽩质、代谢物）及个体差异等多种因素影响⽣物样品测定，所以必须根据待测物的结构、⽣物介质和预期的浓度范围，建⽴适宜的⽣物样品分析⽅法，并对⽅法进⾏验证。
1．专属性 必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得⼲扰样品的测定。
对于⾊谱法⾄少要提供空⽩⽣物样品⾊谱图、空⽩⽣物样品外加对照物质⾊谱图（注明浓度）及⽤药后的⽣物样品⾊谱图。
对于复⽅制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的⼲扰。
2．标准曲线与线性范围 根据所测定物质的浓度与响应的相关性，⽤回归分析⽅法获得标准曲线。
2015新版药典4部
细金属丝轻绕与胶囊外壳。
增加透皮贴剂测定法
除另有规定外，片剂、硬胶囊剂、颗粒剂或散剂等，每一个单剂标示量小于
25mg或主药含量小于每一个单剂重量25%者等制剂均应检查含量均匀度。
除另有规定外，取供试品10个，照各品种项下规定的方法，分别测定每一个 单剂以标示量为100的相对含量，求其均值X和标准差S以及标示量与均值之
残留溶剂测定法
特性检查法 溶液颜色检查法 澄清度检查法 不溶性微粒检查法 可见异物检查法 崩解时限检查法
0923
0931 0941 0942
片剂脆碎度检查法
溶出度与释放度测定法 含量均匀度检查法 最低装量检查法
0982
粒度和粒度分布测定法
编号 1100
通则名称 生物检查法
1101
1121 1143 1400
0502
0512 0531 0532 0600 0631 0632
薄层色谱法
高效液相色谱法 超临界流体色谱法（新增） 临界点色谱法（新增） 物理常数测定法 pH值测定法 渗透压摩尔浓度测定法
ⅤB薄层色谱法
ⅤD高效液相色谱法
ⅥH pH值测定法 ⅨG渗透压摩尔浓度测定法
0633
0700 0701 0702
3、脂质体系指药物被类脂双分子层包封成的微小囊泡。脂质体有单室与多室之分。小单 室脂质体的粒径一般在20~80nm之间，大单室脂质体的粒径在0.1~1μ m之间，多室脂质 体的粒径在1~5μ m之间。通常小单室脂质体也可称为纳米脂质体。
肠溶胶囊应符合迟释制剂（通则9013）的有关要去，并进行释放度（通则
0931）检查
根据原料药物和制剂的特性，除来源于动、植物多组分且难以建立测定方法
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(2) 使用的生产批次应该确实保证产品和过程在工业规 模可行。在生产批次规模小于100 000单位时，需要整个生 产批次的样 品供抽样用。
(3)对于受试批号药品，应该建立其关键性质量属性的 特点和说明，如溶出度。
(4) 为支持申请，应该从额外的预备性试验或整个生产 批次的产品取样，与生物等效性试验的受试批次的样品比 较，并在采用 合适的溶出度检验条件时，应显示相似的体外 溶出曲线。
采样时间
应该采集数目足够多的样品，以充分描述血浆浓度-时 间曲线。采样方案应该在预计的附近包括密集的采样 点，以可靠地估计 暴露峰值。采样方案应该特别计划，避免 cm a x 成为浓度-时间曲线上的第一个点。采样方案也应覆盖血 浆浓度-时I p 曲线足够
长时间，以可靠地估计暴露程度，为 达此目的，％需要A U C (。—)至少覆盖A U C V ^) 的80%。但对 于任何普通剂型的生物等 效性试验，无论药物的半衰期多
1. S 试验的实施标准化
应该将检查条件标准化，
除受试药品外涉及的其他因
素的变异最小。因此，推荐标准化的餐食、液体摄人和 运动。
应该规定试验日的给药时间。受试者在给药前应禁食至 少8小时，除非另外说明理由。由于摄人液体可能影响口服 剂型的胃排 空，所以受试和参比药品应该用标准体积液体服 用(一般为200m l) 。推荐除给药前1小时至给药后1小时 外，任意饮水，并且给药 后至少4小时不进食。给药后用餐 在组成和时间上应该标准化，持续足够长时间（如12小时）。
对其他全身作用的普通药物剂型，应该类似地论证受试 药品批次的代表性。
试验药品的包装
应该对每位受试者和每个周期分别包装参比药品和受试 药品，在它们被运往试验地点之前或在试验地点进行包装。 包装（包 括标签）应按照G M P 规定进行^应当能够清楚地鉴 别对每位受试者在每个试验周期给予的药品。
1. 4受试者
1. 2试验设计
试验的数目和试验设计依赖于药物的物理化学特性、药 动学性质和组成的比例，因此必须说明相应的理由o 特别是 可能需要 说明线性药动学、需要进行餐后和空腹状态试验、 需要进行对映体选择性分析以及对额外剂量的生物豁免。
设计试验的方式应该能够从其他影响因素中区分出制剂 的影响。
标准设计
如果比较两种制剂，则推荐随机、双周期、双顺序的单剂量交叉试验。应通过洗净期来分开给药周期，洗净期应足 以确保在所 有受试者第二周期开始时药物浓度低于生物分析 定量下限。通常为达到这一要求至少需要7个消除半衰期。
1. 普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价1. 1范围
本节内容规定了对全身作用的普通剂型生物等效性试验 的设计、实施和评价的要求。
生物等效性是仿制药品申请的基础。建立生物等效性的 目的是证明仿制药品和一个参比药品生物等效，以桥接与参 比药品相 关的临床前试验和临床试验。仿制药品应当与参比 药品的活性物质组成和含量相同，以及药剂学形式相同，并 且其与参比药品的 生物等效性被适当的生物利用度试验所证 明。一个活性物质不同的盐、异构体混合物或络合物，被认 为是相同的活性物质，除非 它们在安全性或有效性方面的性 质差异显著。此外，各种普通口服药物剂型也被认为药剂学 形式相同。
第2页
9011药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
中国药典2015年版
全性担忧，使试验存在伦理学问题。健康志愿者体内模型在 大多数情况下足以检测制剂的差别，并允许将结果外推到参 比药 品被批准治疗的群体（老年人、儿童、肾或肝功能受损 患者等）。
应在试验计划中清楚列出人选和排除标准。受试者不应 小于18岁，体重指数一般在19〜26k g /m2。
对于内源性物质，采样方案应该能够对每个受试者在每 个周期表征内源性基线。通常从2〜3个给药前样品中测得 基线。在其 他情况下，可能需要给药前1〜2天周期性采样， 以获得时辰节律造成的内源性基线波动。
空腹或餐后条件
生物等效性试验一般应在空腹条件下进行，这是检测制 剂间潜在差别最敏感的条件。如果药品说明书中推荐参比药 品空腹服 用或者不考虑饮食服用，那么生物等效性试验应在 禁食条件下进行。对于参比药品说明书中推荐仅在餐后服用 的药品，生物等效 性试验一般应在餐后条件下进行。
选择用于生物等效性试验的参比药品应该基于含量分析 和溶出度数据，这是申请者的责任。除非另外说明理由，用 于受试药 品的批号的测得含量不应与使用的参比药品相差 5%以上。
受试药品
试验用的受试药品应具有对将上市药品的代表性，例 如，对于全身作用的口服固体制剂：
(1) 受试药品应来自一个不少于生产规模1/10的批次， 或100 000单位，两者中选更多的，除非另外说明理由。
长，采样周期都不必长于72小时。
在多剂量试验中，零时样品应该在给药前即刻采样（5 分钟之内），整个周期最后一个采样点推荐在标示时间的10 分钟之内， 以保证准确测得A U C (h o 。
如果尿样被用作生物采样液体，则正常的采尿时间应覆 盖不少于3倍的消除半衰期。与血浆采样的情况相似，尿样 采集不必超 过72小时。如果要测定排泄速率，则在吸收相 的采样间隔需要尽可能短。
但是对于特殊剂型特征的药品（如微乳、固体分散体）， 生物等效性试验需要既在禁食也在餐后条件进行，除非药品 规定仅 在禁食或仅在餐后服用。
在需要空腹和餐后两种条件的信息时，可以接受进行两 项单独的双交叉试验，或者一项四交叉试验。
在餐后给药试验中，推荐根据原药品的产品特征概述来 确定食谱。如果其中没有特别推荐，则应采用髙脂餐和高热 量餐。
应该通过临床实验室检查、病史和体检，筛査受试者根 据药物的治疗类别和安全模式，可能在试验开始之前、过程 中和完成 后进行特殊的医学检查和预防。受试者可以是任何 性别，但应该考虑可能怀孕妇女的风险。受试者最好为非吸 烟者，无酗酒和药 物滥用史。出于安全性和药动学理由，可 以考虑受试者的酶表型或基因型。
备选设计
在某些情况下，只要试验设计和统计分析足够完善，可 以考虑备选的良好试验设计，例如对于半衰期非常长的药物 采用平行 试验，以及对药动学性质高度变异的药物采用多次
给药试验。
当由于耐受性原因不能在健康受试者进行单量试验， 并且对患者不适于进行单剂量试验时，可以接受对患者进行 多剂量试 验。
1. 3参比药品和受试药品
1. 7试验药品的规格
本指导原则的范围仅限于化学药物。对于比较生物药物 和参比药品的推荐方法参见关于生物药品的指导原则。虽然 生物等效 的概念可能被用于中药，但本指导原则给出的基本 原则不适用于活性组分没有被明确定义的中药。
在不能用药物浓度证明生物等效性的情况下，少数例外 可能需要药效动力学或临床终点试验。这种情况可参照治疗 领域的专 门指南。
在餐后条件下进行试验时，应根据药品说明书的规定进 餐。推荐受试者在给药前30分钟开始进餐，在30分钟内进 餐完毕。
受试者在试验开始前一段适当时间以及试验期间，应该 远离可能与血液循环、胃肠道、肝肾功能相互作用的饮食。 受试者在 试验开始前一段适当时间以及试验期间，不应服用 其他药物，包括中草药。
在内源性物质的生物等效性试验中，应尽可能控制可能 影响内源性基线水平的因素，如严格控制摄人的饮食。
参比药品
必须引用参比药品的资料，该药品已经在中国获得上市 授权或特别批准进口，具有全面的资料。申请者应该对参比 药品的选 择说明理由。
对于仿制药品申请，受试药品通常与可从市场获得的参 比药品相应的剂型比较。该药品已有多个上市剂型时，如果 能在市场 上获得，推荐使用该药品最初批准的剂型（它被用 于临床药效学和安全性试验) 作为参比药品。
应该在试验计划中预先规定用于基线校正的确切方法并 说明理由。一般采用标准缩减基线校正法，即减去个体的内 源性物质 给药前浓度的均值，或者减去个体给药前内源性物 质A U C 。如果浓度水平远远高于内源性基线浓度，可以不 需要基线校正。
尿样数据的使用
如果不可能准确测量母体化合物的血浆浓度-时间曲线， 则使用尿排泄数据代替血浆浓度，可以被接受来确定暴露的 程度。但 是，当使用尿药数据估计暴露的峰值时，必须仔细 说明理由。
受试者数目
应该根据适当的样本量计算法，确定包括在试验中的受 试者数目。在一项生物等效性试验中，可评价的受试者数目 不应少于 18名。
受试者选择
应该根据能够检测药品间差异的目标，选择用于生物等效性试验的受试者群体。为了减少与药品间差异无关的变 异，试验通常 应在健康志愿者进行，除非药物对健康人有安
357
在平行试验设计中，用药组之间在所有已知可能影响活 性物质药动学的因素都应该具有可比性（如年龄、体重、性 别、种 族、吸烟、快/慢代谢类型）。这是此类试验给出有效 结果的基本前提。
如果考察的活性物质巳知有副作用，且认为药理学效应 或风险对健康志愿者不可接受，则须用患者取代，并在适当 的预防和 监护下进行。
非活性前药
即使是非活性前药，也推荐证明母体化合物的生物等效
• 358
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中国药典2015年版9011药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
性，不必测量活性代谢物。但是某些前药可能血浆浓度很 低，并且快速清除，导致难于证明母体化合物的生物等效 性。在此 情形下，可以接受用主要活性代谢物来证明生物等 效性，而不测量母体化合物。
使用代谢物数据替代活性母体化合物
只有在例外的情况下，才会考虑以一个代谢物代替活性 母体化合物。当使用代谢物数据替代活性母体药物浓度时， 申请者应 提交任何可得到的数据，以支持代谢物的暴露将反 映母体药物吸收，且该代谢物的生成在治疗剂量下不饱和。
对映异构体
一般可以接受使用非手性生物分析方法评价生物等效 性。但是当如下条件全部满足或未知时，则应该测定单一对 映体：对映 异构体的药动学有差异；对映异构体的药效学差 异显著；对映异构体的暴露（A U C ) 比值在不同吸收速率下 发生变化。
2015药典 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则