原发性肝癌的综合介入治疗_钱骏

作者单位:430022武汉,华中科技大学同济医学院附属协和医院放射科·专题综论·

原发性肝癌的综合介入治疗

钱骏　冯敢生

【主题词】　肝肿瘤/治疗;　癌,肝细胞/治疗;　栓塞,治疗性

【Subject words】　Liver neoplas m/therapy;　Carcinoma,Hepatocellular/therap y;　Embolization,therapeutic

原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,我国每年约二十二万人死于肝癌[1]。介入治疗肝癌目前被公认为是治疗不可切除性中晚期肝癌的重要手段,它在抑制肿瘤生长、提高患者生存率等方面取得明显进展,但其总体疗效仍欠佳。经肝动脉化疗栓塞术(TACE)后,患者机体免疫功能和肝功能的下降、肿瘤细胞对化疗药物不敏感、耐药以及术后肿瘤侧枝循环的生成等,是其中几个最主要的原因。由于肝癌特殊的生物学特性及目前对其认识的局限性,任何一种单一治疗模式,包括单纯介入治疗都难以治愈肝癌。

提高肝癌总体疗效依赖于综合治疗已成为共识。综合介入治疗肝癌是指多种介入治疗方法相联合以及介入治疗与肿瘤生物治疗、物理治疗、外科手术治疗等相结合的综合治疗措施。其目的在于发挥各种治疗方法的优势,避免其缺点,协同作用,获得单一治疗方法所无法得到的疗效。现就目前综合介入治疗的方法作一评述。

1.介入免疫联合治疗:免疫治疗主要包括肿瘤细胞因子免疫疗法(如IL-2/IL-12、TNF、IFN)、肿瘤过继免疫治疗(如LAK、TIL、CTL)、肿瘤主动免疫治疗(如OK-432)。但单纯使用免疫制剂的毒副反应较大,限制了临床有效剂量的使用。介入免疫联合治疗,如细胞因子免疫治疗、过继免疫治疗、主动免疫治疗与TACE或瘤体内注射法联合运用,或可直接杀伤肿瘤细胞和抑制肿瘤细胞增长,减轻瘤负荷;或可增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤活性和某些化疗药物的抗癌效应,产生协同效应;或可在肿瘤局部刺激特异性抗肿瘤免疫应答,提高肝癌患者的免疫功能,并克服化疗栓塞使肿瘤患者免疫力更加低下的副作用,从而提高疗效,延长患者的生存期[2]。于志坚等[3]报道肝动脉灌注IL-2、IFN联合TACE治疗手术不能切除的中晚期肝癌86例,结果完全缓解1例,部分缓解率达55.8%,优于单纯TACE组的3

2.1%。

2.肝癌的介入导向疗法:导向疗法是利用有一定特异性的载体(包括铁蛋白抗体、甲胎蛋白抗体、抗人肝细胞癌抗体、抗乙型肝炎表面抗原抗体、碘化油和非抗体类如非降解玻璃微球等),把药物(如表阿霉素或生物反应调节剂)或其他杀伤肿瘤的物质(如放射性核素)选择性地运送到肿瘤部位,以提高治疗效果的一种治疗方法。采取介入方法即经肝动脉给药有其巨大优势,既可减少或避免生物导向免疫治疗中存在的三大问题,即稀释、生理屏障和非特导性吸收,又可增加肝癌局部的药物浓度,提高癌/肝比,减少全身的毒副反应。放射核素如131I为弹头的制剂其杀伤力大于化疗弹头,而双弹头的运用则可集中化疗和放疗的优势,进一步提高杀伤肿瘤的效能。通过多种单克隆抗体混合使用以及利用核素弹头减少抗原表达异质性的影响,并增加局部化疗药物浓度,对清除肝癌亚临床灶,减少肿瘤复发和转移,具有广阔的前景。

3.介入联合基因治疗:随着基因工程和介入放射学技术的发展,经介入方法行基因治疗已渐成雏形并正走向临床。在影像学方法引导下,通过经皮穿刺将目的基因直接导入肿瘤局部,具有导向可靠、操作简便和直观的优点,可使全部肿瘤细胞均有被转染的机会;而经肝动脉插管注入目的基因,则可使目的基因在靶器官相对定向地表达,能够增强目的基因的治疗作用及肿瘤细胞对药物的敏感性,并最大限度地减少其副作用[4]。经介入途径进行联合基因治疗,从多方面调整机体的抗肿瘤作用,综合强化了各种单一基因的治疗效果,它包括自杀基因的联合治疗(如CD/5-FC和HSV-tk/GCV系统)、免疫因子基因治疗的联合应用(如IL-2和GM-CSF)、肿瘤生长抑制基因的联合应用(如p53和p16两种基因)、自杀基因和细胞因子基因的联合治疗(如CD

自杀基因与GM-C SF基因联合以及HSV-tk与IFN-γ、TNF-β及GM-CSF)和肿瘤抑制基因与免疫因子基因的联合应用(如p53基因和GM-CSF)。郝强等[4]经动脉插管注入TNF-α和IL-2重组腺病毒治疗转移性大鼠肝癌模型,发现其在体内的表达具有器官靶向性,且持续时间较长,与对照组相比较,实验组生存期显著延长。Gerolami等[5]和Seol等[6]分别通过在肝癌裸鼠和VX2肝癌兔模型的实验研究证实,经肝动脉或瘤体内注入HSV-tk/GCV基因和DNA、脂质体、转铁蛋白复合物,明显增强目的基因在靶器官的表达,提高了转染率。Dr ozdzik等[7]研究了IL-12基因与HSV-tk基因联合应用治疗鼠肝癌模型的作用,其疗效明显好于单独应用IL-12基因或HSV-tk基因。未来介入基因联合治疗的发展方向包括:①选择更加有效的目的基因并联合应用,作用于肿瘤治疗不同的环节;②将TACE与细胞因子基因治疗联合应用,可采用目前最常用的“三明治”法,同时作好细胞因子基因与化疗药物的联合,并尝试制备附有治疗基因的特制栓子;③尝试术后经血管留置化疗泵持续导入等。相信在不久的将来,经过放射科医生和分子生物学同道们的密切合作和不懈努力,介入基因联合治疗将会更加成熟地运用于临床。

4.TACE联合抗血管生成治疗:TACE后肿瘤侧枝循环的建立是肝癌复发和转移及肝癌患者预后不良的主要原因。抗肿瘤血管生成治疗具有抑制肿瘤内皮细胞的生长和侧枝循环的生成、所需药量较小、特异性良好、毒副作用少、不易产生耐药等特点[8,9]。但是抗肿瘤血管生成治疗对已经存在的肿瘤血管无抑制作用,并不能使肿瘤缩小,而与TACE 联合应用则具有强大的抗癌优势。一方面能利用化学药物直接抑制和杀死肿瘤细胞,栓塞肿瘤血管,以使肿瘤缺血坏死,肿瘤缩小;另一方面抗血管生成治疗可以减少肿瘤新生血供和抑制肿瘤侧枝循环生成,减少肿瘤的复发和转移[10,11]。TACE和肿瘤局部注射Angiostatin、E ndostatin,是一种新的可尝试的介入治疗方法,Endostatin与Angiostatin合用可诱导肿瘤进入休眠状态,或使肿瘤原发灶完全消退,而且在终止投药时未见复发[12,13]。TNP-470与碘化油混合栓塞可通过阻断新生血管内皮细胞的DNA复制过程[14],直接影响肿瘤血管的发育,抑制微血管增生,从而有效的切断瘤细胞转移的路径。虽然还没有上述药物在介入治疗肝癌方面的临床试验报道,相信随着研究的深入,利用血管生长抑制剂结合介入治疗,有望在控制肝肿瘤生长及转移方面发挥巨大作用。

5.TACE联合热消融治疗:肿瘤具有不耐热的特点,对肿瘤组织局部加热,可使其发生凝固性坏死。微波和射频是常用的组织物理加热方法,随着器械的改进,目前微波天线和射频电极均可以经皮穿刺植入实体肿瘤内进行局部加热[15]。对于直径<4c m 的肝肿瘤,单用热消融治疗效果较差。热疗联合介入治疗肝癌将有利于发挥各自的优点,增加治疗效果:(1)在对肿瘤加热时,瘤内及瘤周的血液循环可起到冷却作用,TACE可以减少肝癌组织的血供,减少或消除这种冷却作用,增加肿瘤热消融的坏死体积;(2)热效应可以增加肿瘤组织对化疗药物的摄取,延长药物在肿瘤组织的停留时间,增加肿瘤组织对药物的敏感性,提高化疗效果,减少化疗药物的使用剂量,减少化疗药物的毒副作用,从而延长生存期;(3)某些化疗药物如丝裂霉素C、博来霉素、顺铂等可以阻止肿瘤耐热现象的发生,增强微波抗肿瘤的效应。Seki等[16]报道,18例病灶<3c m的肝癌患者,经TACE联合微波治疗后,发现有17例肿瘤完全坏死,观察期间无复发。当然,微波治疗亦可与无水酒精注射法相结合。

6.TACE联合经皮肝穿刺瘤内注射无水乙醇(PEI)治疗:PEI是利用无水乙醇的毒性作用,直接作用于肿瘤细胞,使肿瘤变性、坏死,并可提高患者免疫水平的治疗方法,尤适合于对小肝癌的治疗。单行PEI的缺点是对于较大非均质肿瘤往往难以达到彻底灭活。肿瘤周边常有癌细胞残存,这可能是原位复发的主要原因。同时,PEI往往需要多次注射,大量酒精逸入肝实质可造成累积性肝损害。TACE联合PEI弥补了各自的不足,其机理为:(1) TACE栓塞了肿瘤的肝动脉供血网,使化疗药物产生局部高浓度。(2)TACE后,由于肿瘤肝动脉供血网的栓塞,延缓了无水酒精随血流的流失,延长了无水酒精局部高浓度的时间。(3)PEI可以使肝癌细胞凝固坏死,同时破坏了肿瘤的侧枝循环和门静脉血供。(4)TACE后癌灶实质性组织大量破坏,纤维间隔亦被破坏,这种变化有利于PEI时注入较大量的乙醇及其在肿瘤内弥散,充分发挥无水乙醇对肿瘤的破坏作用[17]。(5)将PEI与TACE联合运用,药物不仅作用于包膜内、而且还作用于包膜外及侵犯血管的肿瘤细胞,延长药物作用时间,减少肝癌复发机率。

自从冯敢生等[18]首次将中药白芨注入肝动脉治疗肝癌患者并取得明显疗效以来,介入中西医联