肺神经内分泌肿瘤病理诊断共识要点

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标准与规范・

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５２９－５８０７．２０１７．０１．００３

通信作者：林冬梅，北京大学肿瘤医院病理科，１００１４２；Ｅ－ｍａｉｌ：

ｌｉｎｄｍ２＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ

肺神经内分泌肿瘤病理诊断共识

肺神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家组

肺神经内分泌肿瘤（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｕｍｏｒｓ）是具有形态学、免疫组织化学、超微结构和分子病理等特征的一组肿瘤，包括类癌、不典型类癌、小细胞癌、大细胞神经内分泌癌４个肿瘤亚型和特发性弥散性神经内分泌细胞增生（一种癌前病变），肺神经内分泌肿瘤占所有肺肿瘤的１５％～２０％。２０１５版ＷＨＯ肺肿瘤分类除了将大细胞神经内分泌癌从原来的大细胞癌亚型归入神经内分泌肿瘤亚型以外，各类型的诊断标准与１９９９版、２００４版的国际分类没有大的变化。与胃肠胰神经内分泌肿瘤（ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｎｅｏｐｌａｓｍ）不尽相同，肺神经内分泌肿瘤在肿瘤命名原则、临床特征、生物学行为、诊断标准及临床分期、治疗等诸多方面有其独特之处。鉴于目前国内在肺神经内分泌肿瘤方面所面临的问题和诊治现状，为规范我国肺神经内分泌肿瘤病理诊断，２０１６年１月在北京召开了“中国肺神经内分泌肿瘤病理诊断专家共识研讨会”。与会专家以病理专家为主，协同临床治疗领域专家一起，结合最新版ＷＨＯ肺癌分类，针对其中４种肿瘤类型，讨论肺神经内分泌肿瘤诊治原则及研究进展，包括目前国际分类中尚存在的问题以及临床应用困惑，本着求同存异的原则，共同撰写此共识以满足临床病理规范诊治需求。

一、命名肺神经内分泌肿瘤首次被报道于１９２６年，由Ｂａｒｎａｒｄ［１］

描述为“纵隔燕麦样肉瘤”，实为肺“燕麦

细胞癌”。１９３７年，Ｈａｍｐｅｒｌ［２］

发现所谓“支气管腺瘤”与已经报道的胃肠类癌相似，故此同样命名为“类癌”，并将此两类肿瘤列入１９６７年首版ＷＨＯ肺

癌分类中［３］

。小细胞癌从最初的淋巴细胞样（燕麦细胞型）、多角型或梭型、其他型（包含非小细胞癌成分）３个亚型到１９８２年ＷＨＯ版的燕麦细胞型、中

间型、复合型［４］

，直到１９９９版分类仅保留小细胞癌

和复合型亚型，并延续至今。２０世纪９０年代逐步

完善肺神经内分泌肿瘤种类名称即：类癌（典型类癌、不典型类癌）、小细胞癌、大细胞神经内分泌癌。二、分类及特点

肺神经内分泌肿瘤的４个肿瘤类型中，小细胞癌（ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｒｉｃｉｎｏｍａ）与大细胞神经内分泌癌（ｌａｒｇｅｃｅｌｌｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＬＣＮＥＣ）属于高级别肿瘤，典型类癌（ｔｙｐｉｃａｌｃａｒｃｉｎｏｉｄ）与不典型

类癌（ａｔｙｐｉｃａｌｃａｒｃｉｎｏｉｄ）属于低－中级别肿瘤［５－７］

。４种肿瘤类型的诊断和分类标准是在具有神经内分泌肿瘤形态前提下，结合肿瘤坏死及核分裂指数

（核分裂象数／２ｍｍ２

），并且经过免疫组织化学相关标志物辅助证实。需要注意的是根据显微镜目镜的

不同型号，２ｍｍ２

可能对应着不同的高倍视野的数量。

１．典型类癌：患者以女性为主，与吸烟无关，常发生于肺门部，少部分位于外周，大体边界清楚。镜下形态具有典型神经内分泌肿瘤特征，即血窦丰富的肿瘤组织排列成梁状、索状或缎带状、腺样、或实性细胞巢，周围型常表现为梭形细胞形态；细胞大小通常一致，染色质均匀或稍粗糙，核仁小或不明显，个别情况下可出现核大、浓染的异型细胞。诊断依据主要是＜２个核分裂象／２ｍｍ２

，没有坏死形成。

２．不典型类癌：患者以女性为主，与吸烟史有轻度相关性，常位于外周，大体边界清楚。镜下形态与典型类癌相似，或异型性稍明显。诊断依据为２～１０个核分裂象／２ｍｍ２

，或出现点状坏死，偶尔出现局灶片状坏死，不应出现大片弥漫坏死区域。当每２ｍｍ２

核分裂象数介于交界值２或１０个时，需计数３

个２ｍｍ２

的核分裂象数，取其平均值作为最终诊断依据。

３．小细胞癌：患者与吸烟密切相关，常发生于中老年男性，以肺门部多见，大体边界不清，广泛浸润，灰白质地细腻，可见出血坏死区。肿瘤细胞较小，一般小于３个静止期淋巴细胞，胞质少，密集拥挤排列成巢、片状，神经内分泌肿瘤结构特征不显著。细胞核染色质丰富细腻，核仁不明显或呈现小的核仁，核

万方数据

分裂象数＞１０／２ｍｍ２，通常计数可达１００／２ｍｍ２。手术切除标本中小细胞癌瘤细胞可能偏大，并可见胞质，但细胞核仍具备其特征，且可能出现血管周围嗜碱性物质沉积。亚型：复合性小细胞癌（ｃｏｍｂｉｎｅｄ

ｓｍａｌｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ）。大约１０％小细胞癌伴有非小细胞癌成分［８－１０］，常表现为数量不等的鳞状细胞癌、腺癌、大细胞／巨细胞或梭形细胞癌成分。一般情况下复合性小细胞癌预后比小细胞癌差。有时非神经内分泌成分会出现在小细胞癌治疗后复发或转移灶中，此时应谨慎使用小细胞癌转化成非小细胞癌的诊断术语，可能是由于初诊小细胞癌活检组织取材有限所致，除非初诊为手术切除大标本诊断的小细胞癌，推测其原因可能为化疗诱导的肿瘤“成熟化”现象所致［１１］。合并的非小细胞癌成分需在报告中注明。

４．ＬＣＮＥＣ：患者与吸烟密切相关，常发生于老年人，周围型多见，大体界限不清楚或呈分叶状，常见坏死。镜下肿瘤细胞较大且多形性明显，胞质丰富，泡状核，大核仁，核型改变是其主要形态学特征。核分裂象数＞１０／２ｍｍ２，通常情况下核分裂象数可以高达（７０～８０）／２ｍｍ２。当肿瘤形态与不典型类癌相似，但核分裂象数＞１０／２ｍｍ２时原则上仍应诊断ＬＣＮＥＣ。目前国际分类认为这种病变比不典型类癌更具浸润性［１２］，但与典型的ＬＣＮＥＣ是否存在生物学行为不同，目前没有大宗病例治疗及预后研究数据，建议在病理报告中进行具体备注说明。亚型：复合性大细胞神经内分泌癌（ｃｏｍｂｉｎｅｄｌａｒｇｅｃｅｌｌｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ）。大约３０％的ＬＣＮＥＣ伴有非神经内分泌癌成分，包括腺癌、鳞状细胞癌、巨细胞癌或梭形细胞癌。与复合性小细胞癌诊断标准一致，复合性ＬＣＮＥＣ中的非神经内分泌癌成分亦没有含量比例要求。偶尔ＬＣＮＥＣ与小细胞癌混合存在，当ＬＣＮＥＣ含量达１０％以上时，目前分类仍然归入复合性小细胞癌类型。

三、免疫组织化学

神经内分泌标志物表达随着肿瘤分化程度有所不同，分化好表达强，反之表达弱或不表达。目前所有神经内分泌抗原都可以通过免疫组织化学方法进行检测，还没有一种标志物可以单独有效判断神经内分泌分化，应采用一组抗体综合进行结果评价［１１］。推荐使用于诊断肺神经内分泌肿瘤免疫组织化学标志物组合为突触素、嗜铬粒素、ＣＤ５６、甲状腺转录因子１（ＴＴＦ１）、Ｋｉ－６７，其中前３种属于神经内分泌标志物。

１．突触素是一种位于突触前泡中的跨膜糖蛋白，属于特异性较强的神经内分泌标志物，但当肿瘤分化差时会弱表达或不表达，或当标本固定不当、固定时间过长也会造成抗原丢失［１３］。嗜铬粒素是位于神经内分泌颗粒中的一组酸性糖蛋白，包括嗜铬粒素Ａ、Ｂ、Ｃ３个家族成员，其中嗜铬粒素Ａ（ＣｇＡ）含量最为丰富，也最常用于免疫组织化学检测。

ＣＤ５６是一种神经细胞黏附分子膜蛋白（ｎｅｕｒａｌｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ，Ｌｅｕ１９），广泛分布于神经细胞、神经内分泌细胞和伴有相关分化的肿瘤中，是最为敏感但缺乏特异性的神经内分泌标志物。在分化差的肺神经内分泌肿瘤中，当其他神经内分泌标志物不表达时，ＣＤ５６是较为有效的辅助诊断指标。上述３种神经内分泌标志物在不同分化程度的肺神经内分泌肿瘤中表达率各不相同，有统计显示在类癌（包括典型类癌、不典型类癌）、小细胞癌、ＬＣＮＥＣ中突触素表达率分别为９１％、５４％、８７％；ＣｇＡ的表达率分别为９３％、３７％、６９％；ＣＤ５６的表达率分别为７６％、９７％、９２％，而在肺的非神经内分泌肿瘤中包括腺癌、鳞状细胞癌以及大细胞癌中，这些标志物表达率一般均低于１０％［１４－１８］。可见ＣＤ５６对于高级别肺神经内分泌肿瘤有较高的表达率，突触素和ＣｇＡ在类癌类型肿瘤中是较好的标志物。

２．ＴＴＦ１在肺神经内分泌肿瘤的表达情况大致为：典型类癌和不典型类癌３５％，ＬＣＮＥＣ５０％，小细胞癌８５％～９０％。ＴＴＦ１主要表达在分化差或高级别神经内分泌癌，包括诸如泌尿生殖系统、乳腺及消化系统、前列腺等肺外器官高级别神经内分泌癌［１９］。

３．增殖活性标志物：Ｋｉ－６７蛋白在细胞增殖周期调控方面起着关键作用，尤其高表达于Ｇ２期和Ｍ期［２０－２１］。Ｋｉ－６７抗体有多个商业化克隆，包括单克隆和多克隆，目前市场上应用最为广泛的为单克隆ＭＩＢ－１。在神经内分泌肿瘤方面，用于消化道研究报道较多，并于２０１０年ＷＨＯ消化道神经内分泌肿瘤分类中用于分级诊断指标之一［２２－２３］。Ｋｉ－６７用于肺神经内分泌肿瘤肿瘤研究也有不少报道，Ｐｅｌｏｓｉ等［２４］对多达２５篇肺神经内分泌肿瘤Ｋｉ－６７研究报道荟萃分析发现，不同类型肺神经内分泌肿瘤之间Ｋｉ－６７指数有重叠；Ｋｉ－６７与核分裂指数有相关性，但又不完全平行；由于不同部位神经内分泌肿瘤生物学行为也不尽相同，目前尚不能用其他系统分级标准来诊断肺神经内分泌肿瘤。手术切除标本应选择热点区进行Ｋｉ－６７计数，范围是３个２ｍｍ２热点区，

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