微生物学第22章肝炎病毒知识课件
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2020/5/6
Natural history of HCV infection
2020/5/6
其它肝炎病毒
丁型肝炎病毒（HDV）
• 球形，HBsAg构成其外壳，核心由 HDAg和环状-ssRNA组成，HDAg主 要存在于肝细胞内，在血清中不易检 测到
• 缺陷病毒 必须在HBV或其它嗜肝 DNA病毒辅助下才能复制
第22章 肝炎病毒
• 引起病毒性肝炎的病原体，分属不同科属，致病 特点各不相同
• 甲型：消化道传播 • 乙型：血液或注射器污染而传播 • 丙型：传播同上 • 丁型：缺陷病毒 • 戊型：消化道传播
2020/5/6
第一节 甲型肝炎病毒（HAV）
生物学性状 • 小RNA病毒科肝RNA病毒属 • 球形，二十面体立体对称，无包膜 • +ssRNA，只有一个ORF，仅一个血清型 • 60℃可存在4h，对乙醚、酸有抵抗力，
核心抗原HBcAg
• 仅存在于Dane颗粒中 • 不易在血液中检出 • 刺激机体产生非保护性抗体，抗- HBc IgM的存在提示病毒在复制
e抗原HBeAg
• PreC蛋白翻译加工后的可溶性蛋白质，释放于血中 • HBeAg的存在可作为病毒复制及血清有强传染性的指标 • 抗- HBe对HBV感染有一定保护作用，可作为预后良好的标志 • PreC区突变株可导致免疫逃逸，故抗- HBe阳性时病毒仍可大量复制
扩大细胞毒效应 非靶细胞损伤效应
诱导感染的肝细胞凋亡
过度免疫导致大面积肝细胞坏死 重症肝炎
免疫低下则不能有效清除病毒 慢性持续性感染
2020/5/6
致病性与免疫性
体液免疫
HBsAb、Pre S1- Ab、Pre S2- Ab可直
接清除病毒；HBsAg可与HBsAb形成抗原抗体复合物，
引起Ⅲ型过敏反应，导致肝外损伤，表现为重症肝炎
2020/5/6
HBV的特殊复制
2020/5/6
整合性
长期产生 HBsAg
HBV的抗原组成
表面抗原HBsAg
• 存在于三种颗粒中，HBV感染的主要标志 • 四个基本亚型 adr/adw/ayr/ayw • 产生保护性抗体抗-HBs • Pre S1、Pre S2抗原性强，抗- Pre S1、抗- Pre S2能阻断HBV吸附
人工被动免疫：丙球
2020/5/6
第二节 乙型肝炎病毒（HBV）
生物学特性
• 大球形颗粒 Dane颗粒，完整的有感染性的HBV颗粒，双 层衣壳，内含病毒DNA和DNA多聚酶
• 小球形颗粒 过剩的病毒外壳HBsAg装配而成 • 管型颗粒 小球形颗粒串联而成
2020/5/6
Dane particle
2020/5/6
肝炎病毒引起的肝病变
2020/5/6
微生物学检查
• HBV抗原、抗体检测
HBsAg 急、慢性肝炎、无症状携带者 HBV感染指标之一 抗-HBs 恢复期、既往感染、接种疫苗者 特异性中和抗体 Pre S1、Pre S2抗原 与病毒活动性复制有关 抗-Pre S1、Pre S2
核
衣壳
心
2020/5/6
基因结构与功能
• 不完全双链环状DNA，长链为负链，约3.2kb，含4个ORF （S、C、P、X区）；短链长度可变；DR区
S 区 S基因编码HBsAg 前S1基因编码PreS1抗原 前S2基因编码PreS2抗原
C 区 C基因编码HBcAg 前C基因编码HBeAg
P 区 DNA多聚酶 X 区 HBxAg
2020/5/6
微生物学检查与防治
• 感染早期可检测血清中的抗-HAV IgM • 流行病学调查可检测抗-HAV IgG • 中和试验检测已接种甲肝疫苗者血清中中和型抗-
HAV抗体效价 • 直接检测抗原或用分子生物学方法检测病毒RNA • 加强食物、水源、粪便管理是预防的重要环节 • 人工自动免疫：疫苗
2020/5/6
致病性与免疫性
• 免疫效应双重性 受感染肝细胞不多、免疫适当，CTL杀伤感染细胞、
抗体中和胞外病毒，表现为急性肝炎，可较快痊愈 受感染肝细胞量多，免疫过强，大量肝细胞坏死、肝
功能衰竭，表现为重症肝炎 免疫低下或病毒变异导致免疫逃逸，CTL不能有效清
除感染细胞、无有效中和抗体中和胞外病毒，HBV持 续存在、感染，慢性肝炎、肝硬化 • HBV与原发性肝癌 关系密切，与X基因有关，可反 式激活细胞内原癌基因和HBV基因
• 传播途径、致病性同HBV，HDV感染 常导致乙肝病毒感染者症状加重
戊型肝炎病毒（HEV）
球形，无包膜，杯状病毒科，两个基因型， +ssRNA 粪口途径传播，不发展为慢性，孕妇感染常发生流产和死胎
2020/5/6
2020/5/6
防治原则
• 一般性预防 加强供血员的筛选 严格处理患者排泄物、污染物等 煮沸15-30min；3%
漂白粉、5%过氧乙酸、0.2%新洁尔灭浸泡等 使用一次性注射用品等 • 主动免疫 血源疫苗、基因工程疫苗、 HBsAg多肽疫苗
、DNA疫苗 • 被动免疫 含高效价抗-HBs的人血清免疫球蛋白 • 无特效治疗方法 广谱抗病毒药＋免疫调节剂、中草药
• 致病性与免疫性
急、慢性肝炎或无症状携带者，传播途径似HBV，感染极易Fra Baidu bibliotek性化 致病机理：直接致病作用 免疫病理损伤 疾病慢性化机制 HCV易变异致免疫逃逸、体内低水平复制方式不易诱导高
水平免疫应答、病毒存在于肝外组织不易清除 不能诱导有效免疫保护反应，无中和性Ab产生
• 微生物学检查 查RNA、查Ab • 防治 管理血制品，无特效药物
2020/5/6
第三节 丙型肝炎病毒（HCV）
• 生物学特性
+ssRNA，1个ORF，9个基因区：5’NCR序列保守可用于诊断；C区编码核 衣壳蛋白，抗原性强，含多个CTL识别位点；E1区和E2/NS1区编码包膜蛋 白，具高度变异性，可引起免疫逃逸，致病毒持续感染、疾病慢性化
6个基因型，11个亚型，我国以HCV1、HCV2为主 主要在肝细胞复制，黑腥腥为敏感动物，体外培养困难
自身免疫反应 暴露自身抗原LSP，诱导CTL或释放LK
免疫耐受
导致持续性感染
宫内感染 HBV特异性LC克隆被排除
幼龄感染 免疫系统不成熟
成人感染 病毒量大或大量细胞凋亡导致特异性TC耗竭
免疫低下 IFN不足，HLA表达低下，CTL作用减弱
病毒变异 4个ORF均可变异，S区和C区的变异可导致病 毒免疫学性状和机体特异性免疫应答的改变
可清除病毒，预后良好 HBeAg HBV复制标志 阳性（较强传染性）、转阴（停止复制）、
持续阳性（慢性化） 抗- HBe 机体已获一定免疫力 不代表HBV停止复制 HBcAg 有传染性 血清中不易检出 抗-HBc 抗HBc-IgM阳性表示病毒复制、强传染性
• 血清 HBV DNA检测 病毒存在和复制的最可靠指标 • 血清DNA多聚酶检测 判断是否有病毒复制
粪－口途 径传播
口、咽部或唾 液腺中增殖
肠粘膜、局部淋 巴节中大量增殖
病毒随粪便 排出体外
肝脏炎症、肝细胞 变性、溶解
入血导致 病毒血症
• 致病机理 早期NK细胞引起受染肝细胞溶解，晚期HLA介 导CTL细胞杀伤肝细胞。IFN-γ可增强CTL的细胞毒作用
• 体液免疫 产生抗-HAV IgM、IgG，免疫力牢固
• 传染源 患者、HBsAg携带者 潜伏期、急性期或慢性 活动期血清均有传染性
• 传播途径 血液、血制品传播 母婴传播 • 致病性 不直接引起肝细胞损伤，主要是免疫病理反应 细胞免疫 致敏CTL细胞是清除HBV的重要环节
致敏CTL
分泌穿孔素、淋巴毒素等
直接杀伤肝细胞
分泌CK
活化非特异性LC和Mφ 抑制HBV表达和复制
100℃5min灭活 • 黑猩猩等对HAV敏感，可用于制备动物模型；体
外细胞培养中增殖缓慢，一般不引起CPE
2020/5/6
Form and structure
2020/5/6
致病性与免疫性
• 传染源 • 传播途径 • 致病过程
病人和隐性感染者 粪－口途径，通过污染水源、海产品等引起流行 自限性疾病，不发展成慢性肝炎
2020/5/6
动物模型、细胞培养与抵抗力
• 黑猩猩是对HBV最敏感的动物 • 目前采用病毒DNA转染系统进行细胞培养 • 对外界环境抵抗力强，耐干燥、耐低温、耐紫外线 • 不被70%乙醇灭活，对氧化剂敏感 • 常规消毒方法仅使HBV失去感染性，但仍保留HBsAg
的抗原性
2020/5/6
致病性与免疫性
Natural history of HCV infection
2020/5/6
其它肝炎病毒
丁型肝炎病毒（HDV）
• 球形，HBsAg构成其外壳，核心由 HDAg和环状-ssRNA组成，HDAg主 要存在于肝细胞内，在血清中不易检 测到
• 缺陷病毒 必须在HBV或其它嗜肝 DNA病毒辅助下才能复制
第22章 肝炎病毒
• 引起病毒性肝炎的病原体，分属不同科属，致病 特点各不相同
• 甲型：消化道传播 • 乙型：血液或注射器污染而传播 • 丙型：传播同上 • 丁型：缺陷病毒 • 戊型：消化道传播
2020/5/6
第一节 甲型肝炎病毒（HAV）
生物学性状 • 小RNA病毒科肝RNA病毒属 • 球形，二十面体立体对称，无包膜 • +ssRNA，只有一个ORF，仅一个血清型 • 60℃可存在4h，对乙醚、酸有抵抗力，
核心抗原HBcAg
• 仅存在于Dane颗粒中 • 不易在血液中检出 • 刺激机体产生非保护性抗体，抗- HBc IgM的存在提示病毒在复制
e抗原HBeAg
• PreC蛋白翻译加工后的可溶性蛋白质，释放于血中 • HBeAg的存在可作为病毒复制及血清有强传染性的指标 • 抗- HBe对HBV感染有一定保护作用，可作为预后良好的标志 • PreC区突变株可导致免疫逃逸，故抗- HBe阳性时病毒仍可大量复制
扩大细胞毒效应 非靶细胞损伤效应
诱导感染的肝细胞凋亡
过度免疫导致大面积肝细胞坏死 重症肝炎
免疫低下则不能有效清除病毒 慢性持续性感染
2020/5/6
致病性与免疫性
体液免疫
HBsAb、Pre S1- Ab、Pre S2- Ab可直
接清除病毒；HBsAg可与HBsAb形成抗原抗体复合物，
引起Ⅲ型过敏反应，导致肝外损伤，表现为重症肝炎
2020/5/6
HBV的特殊复制
2020/5/6
整合性
长期产生 HBsAg
HBV的抗原组成
表面抗原HBsAg
• 存在于三种颗粒中，HBV感染的主要标志 • 四个基本亚型 adr/adw/ayr/ayw • 产生保护性抗体抗-HBs • Pre S1、Pre S2抗原性强，抗- Pre S1、抗- Pre S2能阻断HBV吸附
人工被动免疫：丙球
2020/5/6
第二节 乙型肝炎病毒（HBV）
生物学特性
• 大球形颗粒 Dane颗粒，完整的有感染性的HBV颗粒，双 层衣壳，内含病毒DNA和DNA多聚酶
• 小球形颗粒 过剩的病毒外壳HBsAg装配而成 • 管型颗粒 小球形颗粒串联而成
2020/5/6
Dane particle
2020/5/6
肝炎病毒引起的肝病变
2020/5/6
微生物学检查
• HBV抗原、抗体检测
HBsAg 急、慢性肝炎、无症状携带者 HBV感染指标之一 抗-HBs 恢复期、既往感染、接种疫苗者 特异性中和抗体 Pre S1、Pre S2抗原 与病毒活动性复制有关 抗-Pre S1、Pre S2
核
衣壳
心
2020/5/6
基因结构与功能
• 不完全双链环状DNA，长链为负链，约3.2kb，含4个ORF （S、C、P、X区）；短链长度可变；DR区
S 区 S基因编码HBsAg 前S1基因编码PreS1抗原 前S2基因编码PreS2抗原
C 区 C基因编码HBcAg 前C基因编码HBeAg
P 区 DNA多聚酶 X 区 HBxAg
2020/5/6
微生物学检查与防治
• 感染早期可检测血清中的抗-HAV IgM • 流行病学调查可检测抗-HAV IgG • 中和试验检测已接种甲肝疫苗者血清中中和型抗-
HAV抗体效价 • 直接检测抗原或用分子生物学方法检测病毒RNA • 加强食物、水源、粪便管理是预防的重要环节 • 人工自动免疫：疫苗
2020/5/6
致病性与免疫性
• 免疫效应双重性 受感染肝细胞不多、免疫适当，CTL杀伤感染细胞、
抗体中和胞外病毒，表现为急性肝炎，可较快痊愈 受感染肝细胞量多，免疫过强，大量肝细胞坏死、肝
功能衰竭，表现为重症肝炎 免疫低下或病毒变异导致免疫逃逸，CTL不能有效清
除感染细胞、无有效中和抗体中和胞外病毒，HBV持 续存在、感染，慢性肝炎、肝硬化 • HBV与原发性肝癌 关系密切，与X基因有关，可反 式激活细胞内原癌基因和HBV基因
• 传播途径、致病性同HBV，HDV感染 常导致乙肝病毒感染者症状加重
戊型肝炎病毒（HEV）
球形，无包膜，杯状病毒科，两个基因型， +ssRNA 粪口途径传播，不发展为慢性，孕妇感染常发生流产和死胎
2020/5/6
2020/5/6
防治原则
• 一般性预防 加强供血员的筛选 严格处理患者排泄物、污染物等 煮沸15-30min；3%
漂白粉、5%过氧乙酸、0.2%新洁尔灭浸泡等 使用一次性注射用品等 • 主动免疫 血源疫苗、基因工程疫苗、 HBsAg多肽疫苗
、DNA疫苗 • 被动免疫 含高效价抗-HBs的人血清免疫球蛋白 • 无特效治疗方法 广谱抗病毒药＋免疫调节剂、中草药
• 致病性与免疫性
急、慢性肝炎或无症状携带者，传播途径似HBV，感染极易Fra Baidu bibliotek性化 致病机理：直接致病作用 免疫病理损伤 疾病慢性化机制 HCV易变异致免疫逃逸、体内低水平复制方式不易诱导高
水平免疫应答、病毒存在于肝外组织不易清除 不能诱导有效免疫保护反应，无中和性Ab产生
• 微生物学检查 查RNA、查Ab • 防治 管理血制品，无特效药物
2020/5/6
第三节 丙型肝炎病毒（HCV）
• 生物学特性
+ssRNA，1个ORF，9个基因区：5’NCR序列保守可用于诊断；C区编码核 衣壳蛋白，抗原性强，含多个CTL识别位点；E1区和E2/NS1区编码包膜蛋 白，具高度变异性，可引起免疫逃逸，致病毒持续感染、疾病慢性化
6个基因型，11个亚型，我国以HCV1、HCV2为主 主要在肝细胞复制，黑腥腥为敏感动物，体外培养困难
自身免疫反应 暴露自身抗原LSP，诱导CTL或释放LK
免疫耐受
导致持续性感染
宫内感染 HBV特异性LC克隆被排除
幼龄感染 免疫系统不成熟
成人感染 病毒量大或大量细胞凋亡导致特异性TC耗竭
免疫低下 IFN不足，HLA表达低下，CTL作用减弱
病毒变异 4个ORF均可变异，S区和C区的变异可导致病 毒免疫学性状和机体特异性免疫应答的改变
可清除病毒，预后良好 HBeAg HBV复制标志 阳性（较强传染性）、转阴（停止复制）、
持续阳性（慢性化） 抗- HBe 机体已获一定免疫力 不代表HBV停止复制 HBcAg 有传染性 血清中不易检出 抗-HBc 抗HBc-IgM阳性表示病毒复制、强传染性
• 血清 HBV DNA检测 病毒存在和复制的最可靠指标 • 血清DNA多聚酶检测 判断是否有病毒复制
粪－口途 径传播
口、咽部或唾 液腺中增殖
肠粘膜、局部淋 巴节中大量增殖
病毒随粪便 排出体外
肝脏炎症、肝细胞 变性、溶解
入血导致 病毒血症
• 致病机理 早期NK细胞引起受染肝细胞溶解，晚期HLA介 导CTL细胞杀伤肝细胞。IFN-γ可增强CTL的细胞毒作用
• 体液免疫 产生抗-HAV IgM、IgG，免疫力牢固
• 传染源 患者、HBsAg携带者 潜伏期、急性期或慢性 活动期血清均有传染性
• 传播途径 血液、血制品传播 母婴传播 • 致病性 不直接引起肝细胞损伤，主要是免疫病理反应 细胞免疫 致敏CTL细胞是清除HBV的重要环节
致敏CTL
分泌穿孔素、淋巴毒素等
直接杀伤肝细胞
分泌CK
活化非特异性LC和Mφ 抑制HBV表达和复制
100℃5min灭活 • 黑猩猩等对HAV敏感，可用于制备动物模型；体
外细胞培养中增殖缓慢，一般不引起CPE
2020/5/6
Form and structure
2020/5/6
致病性与免疫性
• 传染源 • 传播途径 • 致病过程
病人和隐性感染者 粪－口途径，通过污染水源、海产品等引起流行 自限性疾病，不发展成慢性肝炎
2020/5/6
动物模型、细胞培养与抵抗力
• 黑猩猩是对HBV最敏感的动物 • 目前采用病毒DNA转染系统进行细胞培养 • 对外界环境抵抗力强，耐干燥、耐低温、耐紫外线 • 不被70%乙醇灭活，对氧化剂敏感 • 常规消毒方法仅使HBV失去感染性，但仍保留HBsAg
的抗原性
2020/5/6
致病性与免疫性