抗胆碱酯酶药(1)

【临床应用】
1. 对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中 毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍 差；对乐果中毒无效。
2. 迅速制止肌颤，对CNS中毒症状也 有效，对M、N1样症状疗效较差。
3. 不能直接对抗已积聚的ACh。
4. 对已老化的磷酰化胆碱酯酶无效， 故早用药。
[使用原则 ] 及早、足量、反复用药.
ACHE水解ACH的过程
1.结合：ACHE的阴离子部位和ACH的季铵阳离 子头静电吸引，ACHE的酯解部位的丝氨酸羟 基与ACH的羰基碳共价结合。
2.酯解：脂键断裂，复合物裂解为胆碱和乙酰 化胆碱酯酶。
3.水解：乙酰化胆碱酯酶水解出乙酸，ACHE的 活性恢复。
第二节 抗胆碱酯酶药
• 抑制AChE活性，致使Ach不能被水解而 大量堆积，从而激动突触后膜的M受体 和N受体，产生M样和N样作用。
新斯的明可是酯类麻醉药、琥珀胆碱的灭活减慢而 出现中毒反应，拮抗全麻药的肌松作用。
注意事项：
1、使用前先测心率。用药后观察，防止胆 碱能危象。
2、重症肌无力患者用新斯的明后，若症状 反而加重，考虑胆碱能危象，停止用药。
3、有吞咽困难者，避免口服给药。
4、使用前要准备急救药物和设备。如抗胆 碱药阿托品、抗过敏休克药肾上腺素、心肺 复苏机、辅助呼吸机等。
[不良反应]
• 胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力 的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所 致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌 震颤和无力。
• 本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻以及支 气管哮喘的病人。
[药物的相互作用]
氨基糖苷类抗生素、林可霉素、多黏菌素、利多卡 因、奎宁抑制神经肌肉接头，而拮抗新斯的明的作 用。
肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺 体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。
• [临床应用]
• 1、重症肌无力 兴奋骨骼肌的作用最强
①抑制AChE，可以使Ach大量堆积，激动N2受体 ②直接激动N2受体 ③促进运动神经末梢释放Ach 注意：过量可造成“胆碱能危象”
2、手术后腹气胀和尿潴留 3、肌松药过量中毒 4、阿托品中毒 5、阵发性室上性心动过速
碱能危象。
安贝氯铵
特点： 1.作用强而持久，可口服给药 2.主要用于治疗重症肌无力。
• 加兰他敏(galanthamine)
• 特点： • 抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重
症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质 炎 (小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改善 肌无力症状。也用于非去极化肌松药中 毒的解救
第三节 胆碱酯酶复活药
肟类化合物
碘解-Cl）
氯磷定（ PAM—Cl ）
水溶性高，溶液稳定，可iv或im给药，半衰 期＜1小时，要多次反复用药。
【药理作用】
1. 氯磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的 磷酰基结合，形成磷酰化氯磷定（无毒）， 使AchE游离（复活）。 2. 直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化氯 磷定，由尿排出。
毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)
• 1.脂溶性高，口服易吸收，易透过血脑屏 障及角膜
• 2.对眼部作用比毛果云香碱强 • 3.使用不慎可产生中枢及N样作用 • 临床应用: • 各种青光眼不作首选药。
吡斯的明
主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和 尿潴留。 特点： 1.作用弱、起效慢、维持久(6~8h) 2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆
（2）N样症状：N1受体兴奋的广泛性，要综 合考虑；N2受体兴奋产生骨骼肌震颤，呼吸肌 麻痹而死亡。
（3）中枢症状：兴奋不安、谵妄及 全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入 抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹 2、慢性中毒：神经衰弱和其他。
3、迟发型神经损害：神经轴突脱髓鞘，
进行性上下肢麻痹。
[中毒类型] 轻度中毒：只有M 样症状。 中度中毒：M、N 样症状并 重度中毒：M、N 样症状，并有中枢症状。
• 10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静
• 脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作
• 用，维持2~4h。
• [作用机制及药理作用]
• 1、抑制AchE，使Ach破坏减少，导致Ach在体内 大量堆积，产生M和N样作用。
• 2、直接激动N2受体。 • 3、促进运动神经末梢释放Ach。 • 新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑
二、难逆性抗胆碱酯酶药
有机磷酸酯类包括：
(1)农药：甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion， 1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷 （malathion，4049）、乐果（rogor）、敌敌畏 （DDVP）、敌百虫（dipterex）
(2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔朋 （tabun）和梭曼（soman）等
第一节 胆碱酯酶
真性胆碱酯酶 又称乙酰胆碱酯酶，存在于胆碱能神经元、神经-肌肉接 头、红细胞中，能迅速水解乙酰胆碱的专一酶。
假性胆碱酯酶 又称丁酰胆碱酯酶，存在于血浆、肝脑、皮肤及胃肠道， 对乙酰胆碱作用较弱，可水解琥珀胆碱、普鲁卡因等。
ACHE的表面活性中心： 阴离子部位—含有谷氨酸残基 酯解部位—丝氨酸羟基+组氨酸咪唑环
• 分为易逆型和难逆型抗胆碱酯酶药
• 抗胆碱酯酶药（AChE）
• 易逆性抗胆碱酯酶药: 新斯的明等
难逆性抗胆碱酯酶药： 有机磷酸酯类药
•
新斯的明(neostigmine)
人工合成品
• [体内过程]
• 1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无
• 中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。
• 2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大
[中毒途径]
胃肠道吸收 呼吸道吸收 皮肤粘膜吸收
[中毒机制]
有机磷酸酯类—P与AchE上酯解部 位的—OH呈共价键结合，形成磷酰化 胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活 性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。
【中毒症状】广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。
1．急性毒性
（1）M样症状：瞳孔缩小；腺体分泌增加； 呼吸困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、 腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁； 心率减慢、 Bp下降 。