硝苯地平制备以及合成

硝苯地平制备以及合成 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020

硝苯地平

一、简介

硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。增加冠心病患者的死亡率。

二、基本资料

通用名：硝苯地平

化学名称：2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二1甲酸二甲酯

英文名：NIFEDIPINE

分子式：C17H18N2O6

结构式：

分子量：

主要成分：心痛定nifedipine

性状：片剂，喷雾剂。

药品类别：抗心绞痛药

作用类别：降血压药

质量指标：注册标准 。 三、合成路线 基本原理

硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。

CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+

CHO

NO 2

N

NO 2

CH 3

COOCH 3H 3C

CH 3OOC

硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。机理如下：

RCOCH 2COOR 1

+NH 3

RCCH 2COOR

1NH

RC CHCOOR 1NH 2

R 2CHO +R 3COCH 2COOR 4

H 2O NH 3

R 2CH

C COR 3COOR 4

R 1OOC

CH C NH 2

R

+

C C O

COOR 4R 3

R 2HC

R 1OOC

C

NH R

C C

O

COOR 4

R

3R 2

H C C H R 1

OOC

C

NH 2R

C C

O

COOR 4

R 3

R 2

C C N

COOR 4R 1

OOC

R

R

3

H

R 2

H

N COOR 4R 1OOC

R

R

3

H

R 2

H

H H

A

B

H

当R 1和R 4，R 和R 3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A 和B 不必分离，可一锅法合成得到目的物。但当R 1和R 4，或R 和R 3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A 和B 要分别制备，最后缩合。本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。

试剂与规格

邻硝基苯甲醛 CP或AR ≧98%

乙酰乙酸甲酯 . 或AR 97%

氨水 .或AR 28～30%

甲醇 . 或AR

物理常数及化学性质

邻硝基苯甲醛: 分子量，浅黄色针状结晶，熔点 44～46℃，沸点153℃/ kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。

乙酰乙酸甲酯: 分子量，无色透明液体，沸点169～171℃，20

D , 20

4

, 无色透明

液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。

硝苯地平: C

17H

18

N

2

O

6

, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯

基）-1,4-二氢吡啶。分子量, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。

操作步骤

100mL梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛mol)、乙酰乙酸甲酯、甲醇13 mL和氨水(25～28%) mL mol)。搅拌下缓缓加热，后至回流，反应2～3h后，取少许反应物，以TLC色谱检查反应情况，整个回流过程大约需要3～4h。静置，冷却至5℃，析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75℃下干燥，得到浅黄色结晶10～，熔点 172～174℃。产率60～65%。

合成装置

注

意

（

1

）

反

应

开

始

时

，

缓

慢

加热，避免大量氨气逸出。

（2）注意实验记录规范：起始原料的来源和投料比，使用的仪器、实验过程现象以及操作人员等信息应详细记录。

四、制备工艺设计

工艺流程图：

制备工艺：

本次设计采用湿法制粒。将原料硝苯地平过180目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20目筛，制湿粒，湿粒于60℃烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。根据硝苯地平缓释片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。遮光，密封，在干燥处保存。

设备选型说明：

在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。[4]固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。

粉碎设备

搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆料颗粒得以粉碎。该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GMP要求。

混合设备

V型混合机，机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。[5]

筛分

高精度筛分机械，特别适用于细粒、微分的分级处理。旋振筛（复旋式振动筛）可用于干式、湿式筛分，可叠加多层筛面，筛框及筛面可用多种材料及结构形式，全封闭结构，无粉尘溢散。

制粒设备