卵巢癌干细胞及其耐

cancer resistance protein袁BCRP冤等转运蛋白咱9暂遥 Szotek
等咱10暂从小鼠卵巢癌细胞系尧人卵巢癌细胞系及人卵
巢癌腹水细胞中均分离出了侧群细胞袁 这些侧群细
胞能在体外形成克隆袁 比非侧群细胞更早形成肿瘤
移植物遥 在小鼠皮下注射侧群细胞袁导致肿瘤的形成
时间远远快于注射非侧群细胞遥 侧群细胞不同程度
的来源 关于 OCSCs 的来源袁一直存在争议遥 目前有以
国际妇产科学杂志 2012 年 12 月第 39 卷第 6 期 J Int Obstet Gynecol袁December 2012袁Vol. 39袁No. 6
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下几种假说遥
来源于正常卵巢表面上皮细胞
的恶性转
化 这是目前最受认可的一种假说遥 卵巢表面上皮
细胞位于卵巢表面上皮袁 可同时表达上皮细胞和间
质细胞的表面标记袁分化程度低袁在特定的情况下能
向间质细胞转化袁即上皮间质转化渊EMT冤咱6暂袁有可能
卵巢表面上皮细胞在上皮间质转化的过程中发生了
瘤性转化并获得了一些干细胞的特性遥 目前还没有
确切的证据证明这一假说袁但研究发现袁正常的卵巢
表面上皮细胞在细胞表面和上皮周围的包涵囊肿中
离时发现的一群特殊细胞袁 可以将 Hoechst 33342
和罗丹明渊rhodamine冤等荧光染料泵出细胞袁使细胞
不着色或着色甚浅袁并且具有干细胞的特性袁上调表
达三Leabharlann Baidu酸腺苷结合盒转运蛋白渊ATP-binding cassette
transporters袁ABC 转运蛋白冤尧乳腺癌耐药蛋白渊breast
揖Key words铱 Neoplastic stem cells曰 Ovarian neoplasms曰 Drug resistance袁neoplasm曰 Antigens袁CD44 渊J Int Obstet Gynecol袁 2012, 39院620-623冤
卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一遥 因 其具有多重耐药袁易复发尧转移袁缺乏有效的早期诊 断等特点袁病死率位居妇科恶性肿瘤之首袁成为严重 威胁女性生命的疾病遥 一项美国妇女卵巢癌统计数 据显示袁 美国每年新发病例数达到 23 000 例左右袁 死亡 16 000 例以上袁5 年生存率不到 30%咱1暂遥 近年提 出的肿瘤干细胞假说认为袁 肿瘤的生长是肿瘤组织 中极少量的细胞无限增殖的结果袁 而其周围的肿瘤 细胞的增殖能力却十分有限袁 这群细胞就是肿瘤干 细胞渊cancer stem cell/tumor stem cell袁CSC/TSC冤咱2暂遥 Li 等咱3暂 的研究表明袁 典型的上皮性卵巢癌初次化疗后的复 发可能归因于初次化疗后参与的肿瘤干细胞遥 肿瘤 干细胞假说很好地解释了肿瘤复发的根本原因及其 耐药性产生的机制袁 为卵巢癌的治疗开辟了新的靶 向遥 就卵巢癌干细胞渊ovarian cancer stem cell袁OC鄄 SCs冤的来源尧 发现和生物学特性及其与卵巢癌耐药 的相关性机制等进行综述遥
细胞 中国研究者从浆液性卵巢 癌患者中成功分离出卵巢癌起始细胞袁 在体外以无 血清培养袁发现这些细胞可以自我更新增殖袁并形成 细胞球袁对化疗药物顺铂和紫杉醇有耐药性遥 经过免 疫荧光技术鉴定证实袁 这群细胞表面表达 CD44 和 CD177遥 将 100 个 CD44+/CD177+细胞接种于小鼠袁即 可形成与原发肿瘤病理类型相同的肿瘤袁而将＞105 个 CD44-/CD177-细胞接种于裸鼠袁 却不能形成肿瘤咱16暂遥 说明 CD44+/CD177+细胞具有肿瘤干细胞的特性袁这 为进一步研究肿瘤干细胞的鉴定和分离找到了新途 径遥 使用小干扰 RNA渊siRNA冤的方法下调 44 基 因的表达袁在体外可抑制卵巢癌细胞间的连接尧侵袭 和抗凋亡能力袁体内可抑制肿瘤的生长和腹膜转移咱3暂遥
揖关键词铱 肿瘤干细胞曰 卵巢肿瘤曰 抗药性袁肿瘤曰 抗原袁CD44
Progress in Study on Cancer Stem Cell and Its Contribution to Drug Resistance of Ovarian Cancer ZHANG Jie袁YA O Liang-qing. Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University袁 Shanghai 200011袁China
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其表达的因素钥 盂针对表面标记的靶向治疗是否能 应用到临床钥
与其耐药的相关性
OCSCs 假说的另一立足点是其对基础化疗的耐
CD133-2 两个同源抗原袁 其对应的基因分别位于人 4 号染色体和 2 号染色体咱11暂遥 在多种肿瘤干细胞中 均发现 CD133 的表达袁 推测其与肿瘤干细胞的增 殖尧侵袭尧转移等过程有密切联系遥 Ferrandina 等咱12暂研 究发现袁CD133+卵巢肿瘤细胞较 CD133-细胞具有较 高的克隆效率和增殖潜能遥 然而进一步研究中袁 Ferrandina 等用免疫组化法分析了 160 例卵巢癌中 CD133 的表达袁其中有 50 例渊31.2%冤表达 CD133袁发 现 CD133 的表达与患者的预后无相关性袁这与其他 肿瘤干细胞 CD133 表达与预后相关有一定差异遥 在 另一项研究中袁Baba 等咱13暂用流式细胞仪研究 CD133+的 细胞袁发现 CD133+卵巢癌细胞能分裂生成 CD133+和 CD133-子细胞袁而 CD133-则只能对称分裂成 CD133子细胞袁和 CD133-细胞相比袁少量的 CD133+细胞能 形成侵袭程度更高的肿瘤移植物袁因此推断袁CD133+ 能够区分卵巢癌发生细胞遥 其次袁 有研究发现 CD133+细胞有可能与卵巢癌的血管生成和转移有 关遥 另外有关胰腺癌的研究发现袁CD133+细胞伴随表 达淋巴管再生标记 渊lymphoangiogenic markers冤袁血 管内皮生长因子受体 3渊VEGFR-3冤袁淋巴管内皮透 明质酸受体 1渊LYVE-1冤袁说明其在淋巴转移过程中 起一定作用咱14暂遥 而 Kusumbe 等咱15暂研究证实袁在卵巢 癌中袁CD133+细胞本身并不具有致瘤性袁但能促进血 管的生成袁诱发卵巢癌转移遥
的发现 1994 年 Lapidot 在白血病细胞中通过特异性细 胞表面标志分离出具有不断自我更新和维持其恶性
作者单位院200011 上海袁复旦大学附属妇产科医院
显型的细胞袁 并将其命名为急性粒细胞性白血病干 细胞渊leukemic stem cells袁LSC冤袁首次证实了肿瘤干 细胞的存在咱4暂遥 2001 年袁肿瘤干细胞这一概念正式提 出遥 肿瘤干细胞是指存在于肿瘤组织中的极小一部 分具有干细胞性质的细胞群体袁 具有自我更新的能 力袁 是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不断扩大 的源泉咱2暂遥 自此袁肿瘤干细胞成为肿瘤研究的热点袁 至今袁研究者在白血病尧乳腺癌尧中枢神经系统肿瘤尧 肺癌尧前列腺癌中均鉴别并分离出了肿瘤干细胞遥 与 此同时袁关于卵巢癌干细胞的研究也不断有新突破遥 Bapat 等咱5暂从 1 例晚期卵巢癌患者腹水来源的癌细 胞中分离得到干细胞样克隆袁 用低密度培养的方法 获得 19 个永生化的克隆袁其中有 2 个克隆在体外软 琼脂培养基培养形成悬浮生长的细胞球袁 并且具有 干细胞的特性院 淤具有极强的克隆形成和自我更新 能力遥 于表达干细胞表面标志遥 盂接种裸鼠后能在裸 鼠体内形成与原发肿瘤相同性质的肿瘤遥 之后研究 者开始寻找不同的证据证明卵巢癌干细胞的存在及 其在卵巢癌复发尧转移等过程中的作用遥
都表达有 OCSCs 的表面标记 CD44袁CD117袁CD145袁
并且 90%的卵巢肿瘤是上皮来源的咱7暂遥
来源于正常成体卵巢干细胞 随着研究的不断
深入袁研究者发现正常成体卵巢干细胞和 OCSCs 有
很多共同的特性院 淤都具有自我更新能力和不定向
分化潜能遥 于有相似的生长调控机制袁如一些经典的
信号调控通路 Wnt袁SHH 渊sonic hedgehog冤袁Notch 和
Bmi21咱8暂等遥 盂都具有转移的潜能遥 榆都具有端粒酶
活性及扩增的端粒重复序列遥 因此研究者推测其可
能来源于正常的成体卵巢干细胞遥 另外袁干细胞的寿
命相对于普通卵巢癌细胞长袁 这就使干细胞有足够
长的时间累积致瘤性突变袁 最终导致正常干细胞的
恶性转化遥
野干细胞样冶卵巢癌细胞
侧群细胞
侧群细胞是
运用 Hoechst 染料和流式细胞术进行造血干细胞分
关于卵巢癌干细胞表面标记的研究目前仍存在 很多争议袁以上几种细胞虽然具有能自我增殖袁对化 疗耐药袁多向分化等干细胞样特性袁但是目前没有研 究显示这些细胞是同一种细胞遥 另外袁以表面标记为 依据分离肿瘤干细胞袁还有很多问题有待解决院淤同 一种表面标记是否表达于所有实体瘤的肿瘤干细 胞钥 于分离的方法是否已经排除了其他可能影响到
揖Abstract铱 Ovarian cancer袁 one of the most malignant and lethal cancers of the female reproductive system袁is an extremely aggressive disease associated with a lack of early symptoms袁rapid progression to peritoneal metastases袁easily formation of drug resistance袁which might be the main reasons resulting to poor prognosis for patients. One emerging model for the devel鄄 opment of drug-resistant tumors invokes a pool of selfrenewing malignant progenitors known as cancer initiating cells渊CICs冤袁 which has been paid much attention in recent years. It is possible to find a method to eradicate ovarian cancer by targeting CICs. CICS have been isolated successfully from ovarian cancer in current research袁but more evidence is needed to confirm the definition of CICs.
地 表 达 上 皮 特 异 抗 原 渊epithelial specific antigen袁
ESA冤尧CD24尧干细胞因子配体 C-Kit尧干细胞表面标
志 Sca-1 及 BCRP1遥
细胞 CD133 是位于细胞表面的一种
胆固醇结合糖蛋白袁 有 5 个跨膜结构域和 2 个胞外
糖 链 袁 分 子 质 量 为 97 耀120 ku袁 有 CD133 -1 和
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国际妇产科学杂志 2012 年 12 月第 39 卷第 6 期 J Int Obstet Gynecol袁December 2012袁Vol. 39袁No. 6
卵巢癌干细胞及其耐药性的研究进展
·综 述·
张 洁综述 尧良清审校
揖摘 要铱 卵巢癌是严重威胁女性生命健康的恶性肿瘤之一袁早期症状不明显袁化疗后易出现耐药性袁治疗效果 常不理想袁患者预后不佳遥 近年出现的肿瘤干细胞假说成为抗肿瘤研究的又一热点遥 肿瘤干细胞具有自我更新并分化 成普通肿瘤细胞的潜能袁可能是肿瘤耐药和复发的根本原因遥 因此袁从肿瘤干细胞出发袁有望找到根除卵巢癌的方法遥 目前的研究已成功从卵巢癌中分离出具有干细胞特性的肿瘤细胞袁但卵巢癌干细胞这一概念尚需更多的研究证实遥