医学遗传学第章单基因遗传病
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
• (图-1)(图-2)(图-22)
2020/8/13
2020/8/13
• 类型：
• 珠蛋白肽链有6种
α、β、γ（Gγ、Aγ）、δ、ε、ζ
• 血红蛋白四聚体 (图-8)
一对α链或类α链（ζ链）
一对β链或类β链（ε、γ、δ链）
6种珠蛋白肽链组成6种不同的血红蛋白(图-12)
•
Hb Gower1 ζ2ε2
2020/8/13
常见的异常血红蛋白病
• 1．镰状细胞贫血 • ２．血红蛋白M病
2020/8/13
地中海贫血
• 由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链完全不 能合成或合成减少，造成α链和β链合成不均衡，引起 的溶血性贫血。分α地中海贫血和β地中海贫血 １．α地中海贫血
• 是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷使α珠蛋白链生成减 少或完全不能合成引起的溶血性贫血
胚胎早期
•
Hb Gower2 α2ε2
胚胎早期
•
Hb Portland ζ2Gγ2 ζ2Rγ2 胚胎早期
•
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Hb F
α2Gγ2 α2Rγ2 胎儿期
•
Hb A
α2β2
成人期
•
Hb A2
α2δ2
成人期
(二) 珠蛋白基因结构和基因表达
1.珠蛋白基因结构 • 分类
α珠蛋白基因簇 ζ基因 α基因
• β珠蛋白基因簇 ε基因 γ基因 δ基因 β基因
α基因142位UAA(终止密码) →CAA(谷 氨酰胺) → α链延长至172位 → mRNA不 稳定，α链减少 → α＋地中海贫血
2020/8/13
异常血红蛋白的分子基础
(2)移码突变 • 是由于珠蛋白基因编码区发生了1个、2个或非
3的倍数个碱基的缺失或插入，致使其后面的 碱基排列顺序依次位移重新编码，产生新的异 常血红蛋白 • 例 Hb Wayne α基因138位密码子UCC丢失一个C，3ˊ端碱基 顺序移位，重新编码，142位终止密码变成可 读密码，肽链延长至147位
α珠蛋白基因与β珠蛋白基因具相似的结构， 含３个外显子和２个内含子 (图－6)
2. 珠蛋白基因表达(图-7)
2020/8/13
(二) 血红蛋白病的分子遗传学
• 血红蛋白病:是指珠蛋白基因突变导致珠蛋白生成异 常所引起的疾病
分两类
异常血红蛋白 地中海贫血
2020/8/13
异常血红蛋白病
• 概念：由于珠蛋白基因突变产生异常珠蛋白 肽链，形成结构上异常的血红蛋白，并且引 起临床表现
• 位置 α珠蛋白基因簇:16p13.33～p13.11 β珠蛋白基因簇:11p15.5(图-3)
2020/8/13
• 组成:
＊α珠蛋白基因簇包括一个ζ基因、2个假基因 (ψζ、ψα１)、α２、α１ (图－4)(图-41)
＊β珠蛋白基因簇包括ε、γ（Gγ、Aγ）、ψβ、
δ、β
(图－5)
• 基因结构
• 一、血红蛋白病 • 血红蛋白病是指由于血红蛋白分子结
构的异常或合成速率的变化而引起的 疾病
2020/8/13
（一）血红蛋白的分子结构和发育演变
• 功能：是一种存在于红细胞中的复合蛋白， 是机体输送氧气的重要工具
• 1. 血红蛋白的分子结构 由珠蛋白和血红素结合而成 是由四个亚单位构成的四聚体 每一个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红 素辅基构成.
的3ˊ端和α2基因5ˊ端构成的融合基因， 称右侧缺失(图-23)
2020/8/13
• α0地贫 （ α地贫1）
＊ 缺失ζ、ψζ、ψα１、α２和α１基因5ˊ非编码区
及1～56密码子，长25Kb
残余α基因无功
能，此为地中海地区常见型
＊ 缺失ψζ、ψα１、α２α１，长17.4Kb，东南亚 人常见类型
2020/8/13
异常血红蛋白的分子基础
( 3) 整码突变（密码子的缺失和插入） • 3或3的倍数个碱基同时缺失或插入，除突变区增加或
减少部分氨基酸外，其他部分氨基酸序列完全正常 HbGun Hiu 链缺失91～95氨基酸 Hb Grady 链116位嵌入3个氨基酸 （4）融合基因 • 减数分裂时δ和β基因间发生错配和不等交换，导致产 生两种不同染色体 一条有δβ融合基因，无δ、β基因 另一条有βδ融合基因，δ、β基因(图-10)
异常血红蛋白的分子基础
• 2)无义突变 例 Hb Mckees-Rock β基因145位密码子 TAT → TAA mRNA密码子UAU(酪氨酸) →UAA(终止 密码) → 肽链合成提前终止→C端缺2个氨 基酸→的异常血红蛋白
2020/8/13
异常血红蛋白的分子基础
• 3)终止密码突变 例Hb Costant Spring
2个α基因缺失 基因型（- -/αα）基因型（- α /- α ） (图-19)(图-20) 能合成一定量的α链，临床症状较轻或无症状
4）静止型α地中海贫血(图-21)
缺失一个α基因 基因型（- α /αα）
2020/8/13
α地贫的分子机制
产生α地贫的突变主要有两类:缺失型和非缺失型
缺失型：
• α＋地贫 （ α地贫2 ） ＊ 只缺失α2基因，称左侧缺失(图-22) ＊ 缺失α2基因3ˊ端和α1基因5ˊ端，形成α1
γ链形成Hb Bart,s(γ4)→对氧亲和力高→组织缺氧→ 胎儿水肿
2)血红蛋白H病
3个α基因缺失 基因型（- -/-α ）(图-18) α链合成过少 →过剩的β链形成4聚体HbH(β4) →不稳定，易氧 化 →游离β链→沉附于红细胞膜上 →形成Heinz小体 →细胞膜损 伤 →溶血性贫血
3）标准型（轻型）α地中海贫血
• 一般状况： 657种异常血红蛋白，一半有病 ，我国60余种，20种国际首次发现
2020/8/13
异常血红蛋白的分子基础
(1)单个碱基替换 • 1) 错义突变 • 例 镰形细胞贫血病
β基因第6位密码子 GAG → GTG mRNA密码 子 GAG → GUG 蛋白质氨基酸 谷氨酸 →缬氨酸
2020/8/13
α0 地贫：突变致使不能生成α珠蛋白肽链
α＋地贫：能生成部分 α链
α地贫1：一条16号染色体上缺失两个α基因 表示为 - α地贫2 ： 一条16号染色体上缺失一个α基因 表示为 - α
2020/8/13
α地贫1 α地贫2 可以组合成各种不同的综合症
1)血红蛋白Bart，s胎儿水肿综合症
4个α基因全部缺失 α0地贫纯合子（α0/α0） 或α地贫1纯合子 基因型为（- -/- -）(图-13)
2020/8/13
2020/8/13
• 类型：
• 珠蛋白肽链有6种
α、β、γ（Gγ、Aγ）、δ、ε、ζ
• 血红蛋白四聚体 (图-8)
一对α链或类α链（ζ链）
一对β链或类β链（ε、γ、δ链）
6种珠蛋白肽链组成6种不同的血红蛋白(图-12)
•
Hb Gower1 ζ2ε2
2020/8/13
常见的异常血红蛋白病
• 1．镰状细胞贫血 • ２．血红蛋白M病
2020/8/13
地中海贫血
• 由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链完全不 能合成或合成减少，造成α链和β链合成不均衡，引起 的溶血性贫血。分α地中海贫血和β地中海贫血 １．α地中海贫血
• 是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷使α珠蛋白链生成减 少或完全不能合成引起的溶血性贫血
胚胎早期
•
Hb Gower2 α2ε2
胚胎早期
•
Hb Portland ζ2Gγ2 ζ2Rγ2 胚胎早期
•
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Hb F
α2Gγ2 α2Rγ2 胎儿期
•
Hb A
α2β2
成人期
•
Hb A2
α2δ2
成人期
(二) 珠蛋白基因结构和基因表达
1.珠蛋白基因结构 • 分类
α珠蛋白基因簇 ζ基因 α基因
• β珠蛋白基因簇 ε基因 γ基因 δ基因 β基因
α基因142位UAA(终止密码) →CAA(谷 氨酰胺) → α链延长至172位 → mRNA不 稳定，α链减少 → α＋地中海贫血
2020/8/13
异常血红蛋白的分子基础
(2)移码突变 • 是由于珠蛋白基因编码区发生了1个、2个或非
3的倍数个碱基的缺失或插入，致使其后面的 碱基排列顺序依次位移重新编码，产生新的异 常血红蛋白 • 例 Hb Wayne α基因138位密码子UCC丢失一个C，3ˊ端碱基 顺序移位，重新编码，142位终止密码变成可 读密码，肽链延长至147位
α珠蛋白基因与β珠蛋白基因具相似的结构， 含３个外显子和２个内含子 (图－6)
2. 珠蛋白基因表达(图-7)
2020/8/13
(二) 血红蛋白病的分子遗传学
• 血红蛋白病:是指珠蛋白基因突变导致珠蛋白生成异 常所引起的疾病
分两类
异常血红蛋白 地中海贫血
2020/8/13
异常血红蛋白病
• 概念：由于珠蛋白基因突变产生异常珠蛋白 肽链，形成结构上异常的血红蛋白，并且引 起临床表现
• 位置 α珠蛋白基因簇:16p13.33～p13.11 β珠蛋白基因簇:11p15.5(图-3)
2020/8/13
• 组成:
＊α珠蛋白基因簇包括一个ζ基因、2个假基因 (ψζ、ψα１)、α２、α１ (图－4)(图-41)
＊β珠蛋白基因簇包括ε、γ（Gγ、Aγ）、ψβ、
δ、β
(图－5)
• 基因结构
• 一、血红蛋白病 • 血红蛋白病是指由于血红蛋白分子结
构的异常或合成速率的变化而引起的 疾病
2020/8/13
（一）血红蛋白的分子结构和发育演变
• 功能：是一种存在于红细胞中的复合蛋白， 是机体输送氧气的重要工具
• 1. 血红蛋白的分子结构 由珠蛋白和血红素结合而成 是由四个亚单位构成的四聚体 每一个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红 素辅基构成.
的3ˊ端和α2基因5ˊ端构成的融合基因， 称右侧缺失(图-23)
2020/8/13
• α0地贫 （ α地贫1）
＊ 缺失ζ、ψζ、ψα１、α２和α１基因5ˊ非编码区
及1～56密码子，长25Kb
残余α基因无功
能，此为地中海地区常见型
＊ 缺失ψζ、ψα１、α２α１，长17.4Kb，东南亚 人常见类型
2020/8/13
异常血红蛋白的分子基础
( 3) 整码突变（密码子的缺失和插入） • 3或3的倍数个碱基同时缺失或插入，除突变区增加或
减少部分氨基酸外，其他部分氨基酸序列完全正常 HbGun Hiu 链缺失91～95氨基酸 Hb Grady 链116位嵌入3个氨基酸 （4）融合基因 • 减数分裂时δ和β基因间发生错配和不等交换，导致产 生两种不同染色体 一条有δβ融合基因，无δ、β基因 另一条有βδ融合基因，δ、β基因(图-10)
异常血红蛋白的分子基础
• 2)无义突变 例 Hb Mckees-Rock β基因145位密码子 TAT → TAA mRNA密码子UAU(酪氨酸) →UAA(终止 密码) → 肽链合成提前终止→C端缺2个氨 基酸→的异常血红蛋白
2020/8/13
异常血红蛋白的分子基础
• 3)终止密码突变 例Hb Costant Spring
2个α基因缺失 基因型（- -/αα）基因型（- α /- α ） (图-19)(图-20) 能合成一定量的α链，临床症状较轻或无症状
4）静止型α地中海贫血(图-21)
缺失一个α基因 基因型（- α /αα）
2020/8/13
α地贫的分子机制
产生α地贫的突变主要有两类:缺失型和非缺失型
缺失型：
• α＋地贫 （ α地贫2 ） ＊ 只缺失α2基因，称左侧缺失(图-22) ＊ 缺失α2基因3ˊ端和α1基因5ˊ端，形成α1
γ链形成Hb Bart,s(γ4)→对氧亲和力高→组织缺氧→ 胎儿水肿
2)血红蛋白H病
3个α基因缺失 基因型（- -/-α ）(图-18) α链合成过少 →过剩的β链形成4聚体HbH(β4) →不稳定，易氧 化 →游离β链→沉附于红细胞膜上 →形成Heinz小体 →细胞膜损 伤 →溶血性贫血
3）标准型（轻型）α地中海贫血
• 一般状况： 657种异常血红蛋白，一半有病 ，我国60余种，20种国际首次发现
2020/8/13
异常血红蛋白的分子基础
(1)单个碱基替换 • 1) 错义突变 • 例 镰形细胞贫血病
β基因第6位密码子 GAG → GTG mRNA密码 子 GAG → GUG 蛋白质氨基酸 谷氨酸 →缬氨酸
2020/8/13
α0 地贫：突变致使不能生成α珠蛋白肽链
α＋地贫：能生成部分 α链
α地贫1：一条16号染色体上缺失两个α基因 表示为 - α地贫2 ： 一条16号染色体上缺失一个α基因 表示为 - α
2020/8/13
α地贫1 α地贫2 可以组合成各种不同的综合症
1)血红蛋白Bart，s胎儿水肿综合症
4个α基因全部缺失 α0地贫纯合子（α0/α0） 或α地贫1纯合子 基因型为（- -/- -）(图-13)