化学药物稳定性研究的一般要求及常见
化学药物稳定性研究技术指导原则
指导原则编号：【H】G P H6-1化学药物稳定性研究技术指导原则二○○五年三月目 录一、概述 (1)二、稳定性研究设计的要点 (1)（一）样品的批次和规模 (1)（二）包装及放置条件 (2)（三）考察时间点 (2)（四）考察项目 (2)（五）分析方法 (3)三、稳定性研究的试验方法 (3)（一）影响因素试验 (4)1.1高温试验 (4)1.2高湿试验 (4)1.3光照试验 (5)（二）加速试验 (5)（三）长期试验 (6)（四）药品上市后的稳定性研究 (6)四、稳定性研究的结果 (7)（一）贮存条件的确定 (7)（二）包装材料/容器的确定 (7)（三）有效期的确定 (7)五、名词解释 (7)六、参考文献 (8)七、附录 (9)（一）国际气候带 (9)（二）低温和冻融试验 (10)（三）稳定性研究报告的一般内容 (10)八、著者 (11)化学药物稳定性研究技术指导原则一、概述药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。
稳定性研究目的是考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药安全有效。
稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关。
稳定性研究具有阶段性特点，贯穿药品研究与开发的全过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。
本文为一般性原则，具体的试验设计和评价应遵循具体问题具体分析的原则。
二、稳定性研究设计的要点稳定性研究的设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。
（一）样品的批次和规模一般地，影响因素试验采用一批样品进行，加速试验和长期试验采用三批样品进行。
稳定性研究应采用一定规模生产的样品，以能够代表规模生产条件下的产品质量。
原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规模一致；药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致。
化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则
化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application），其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更（Variation Application）申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。
强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(201302778013
化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期有效期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDAANDA，New Drug ApplicationAbbreviated New Drug Application），其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更（Variation Application）申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。
强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
2015版药典化学药物(原料药和制剂)稳定性试验研究指导原则
2015版药典化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。
其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。
影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
药品稳定性研究具体要求
导言、我国药品注册政策变化情况与影响
药品注册分类变化及其影响
化学药品注册分类对比
新注册 分类
包含的情形
07 版
监测期
07 版分类
监测
期
1. 境内外 含有新的结构明确的、具有药理作用
1.1 通过合成或者半合成的方法
制得的原料药及其制剂；
5年
均未上 的化合物，且具有临床价值的原料药 5 年 1.2 天然物质中提取或者通过发
五、稳定性试验方案设计案例解析
六、稳定性研究报告案例解析
培训主题简要说明
七、稳定性分析方法验证及可接受限度标准
八、标识与标签要求 九、 ICH Q1F对用于第三第四气候带报批的稳定性数据包 解析 十、法规对稳定性研究承诺要求 十一、稳定性实验证据性记录文件与注册文件融合技政策变化情况与影响
药企普遍面临审批压力
新的一致性审查标准已经落实到已经上市的药品，更不用说这些还在审批阶 段的药品
导言、我国药品注册政策变化情况与影响
药企普遍面临审批压力
新的一致性审查标准已经落实到已经上市的药品，更不用说这些还在审批阶 段的药品
方案发布实施后新申报的化学药品注册申请（包括临床、生 产、进口申请），其注册分类按照新注册分类有关要求执行。
导言、我国药品注册政策变化情况与影响
--失败不可怕---可怕的是前赴后继的重复
失败不可怕--千万别造假造假 12月14日晚上，CFDA再发公告，又有82家药企131个药品 注册申请主动撤回。自今年7月CFDA发布通知，要对新药临 床试验进行自查、核查后，在进行自查核查的1622个注册申 请中，2015年已总计有721个药品注册主动申请撤回，包括 意见不统一不予批准、未提交也未撤回（不批准）、现场核 查“被毙”的27个申请在内，全部撤回、不批准率已达 46.11%。
2024版药典化学药物稳定性试验研究指导原则
2024版药典化学药物稳定性试验研究指导原则药典化学药物的稳定性试验研究是确保药物在正常存储条件下能够保持其质量、安全性和有效性的重要步骤。
稳定性试验可以提供药物的有效期限和储存条件，以便制药企业和监管机构能够制定适当的储存、输送和使用指导。
药典化学药物的稳定性试验研究应基于国家药典或相关法规的指导原则进行设计和执行。
以下是一些常见的原则和步骤：1.确定试验条件：确定试验条件是稳定性试验的关键步骤。
这包括确定温度、湿度、光照和氧气等环境条件，以及试验持续时间。
试验条件应模拟药物在正常储存和使用条件下可能遇到的不同环境。
2.制备样品：制备符合药典规定的样品，包括纯品和制剂。
样品应具有代表性、一致性和稳定性，在试验期间能够反映药物的真实情况。
3.试验方法选择：选择适当的试验方法进行稳定性试验。
试验方法应能够准确、可重复地测量药物的质量和纯度。
常见的试验方法包括高效液相色谱法、气相色谱法、荧光光谱法等。
4.试验参数测定：根据药物的特性和目的，选择合适的试验参数进行测定。
试验参数可以包括药物含量、纯度、杂质、溶解度、PH值、溶解度、结晶性、粒度等。
这些参数可以显著影响药物的稳定性和药效。
5.试验时间点选择：根据试验目的和试验条件，选择适当的试验时间点进行样品分析。
通常，试验时间可以根据药物的预计有效期进行选择，例如，1个月、3个月、6个月、12个月等。
6.试验数据分析：对试验结果进行数据分析，以确定药物的稳定性和有效期。
分析方法可以包括计算样品含量的变化率、寿命和稳定性标志物的分析等。
7.结果解释和报告：根据试验结果，解释药物的稳定性和有效期。
结果可以按照国家药典和法规的要求进行报告，以便制药企业和监管机构参考。
总之，药典化学药物的稳定性试验研究需要遵循严格的指导原则，以确保试验的准确性和可靠性。
这些试验可以提供药物的稳定性数据，为制药企业和监管机构制定合理的储存、输送和使用指导提供科学依据。
药物使用中稳定性研究的技术要求及方法探讨
使用中稳定性试验是指为保证药物制剂在一定使用期间内的稳定而进行的试验［1］。
药物货架期的拟定主要依据常规稳定性试验［2-4］，对于部分药物，如使用时需重新配制的药物或多剂量药物等还需参照使用中稳定性试验数据。
药物在使用中所处的环境因素( 温度、湿度和光照) 、包装形式与长期稳定性存储环境下的条件均有所不同，使用过程中环境因素的改变和包装完整性的破坏等增加了药物不稳定的风险，因此国内外监管机构都要求该类药物进行使用中稳定性研究。
本文参照各国对药物使用中稳定性研究的相关指南，论述了试验设计的基本原则和关注点，并探讨了基于药物降解动力学模型进行药物使用中稳定性评估的方法。
1、药物使用中稳定性研究的重要意义药物使用中稳定性试验的主要目的是确定使用中的放置条件和开启后的使用期限，保证使用中药物的安全性。
为指导临床用药安全，其试验结果应收入说明书中，包括使用期间的贮存条件和使用期限、与其他药物或稀释剂能否配伍使用、使用期间不稳定现象及处理等信息。
如盐酸莫西沙星滴眼液说明书的贮藏项下描述“本品开封后请在28 d 内使用，过期应丢弃”。
2、药物使用中稳定性研究的适用对象使用中稳定性研究具有重要的意义，但通常易被忽略，以下几类是要求进行使用中稳定性研究的药物。
需要在临床前重新配制的药物，如注射用粉针需要在临用前先用适量的溶媒( 如注射用水、氯化钠注射液、葡萄糖注射液或其他适宜的溶剂) 溶解混匀后才能使用，或者小容量、高浓度的注射剂使用时需进一步稀释至大容量的5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液中使用。
部分口服固体制剂，如替格瑞洛片、阿哌沙班片、吉非替尼片等，对于无法整片吞服的患者，可将本品研碎成细粉末，混悬于水、5%葡萄糖溶液或苹果汁等溶媒中进行口服或者通过鼻胃管给药。
这类药物应进行配制至使用结束这段时间内药物的质量稳定性研究，因为配制和使用过程的多种因素均可能引起药物关键质量属性的变化，降低药物的稳定性。
如研碎时产生的热量、物理作用力等可能引起药物晶型的转化、加速降解杂质的产生; 药物溶解或混悬于各种溶媒中，可能会产生多种物理、化学变化。
2015版药典化学药物原料药和制剂稳定性研究技术指导原则修订
2015 版药典化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(修订)一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素(如温度、湿度、光线照射等)的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请( NDA/ANDA ，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application )。
其他如创新药( NCE，New Chemical Entity )的临床申请( IND ，Investigational New Drug Application )、上市后变更申请( Variation Application )等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。
影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
化学药物稳定性研究的一般要求及常见
– 选用原则：根据产品特点和质控要求，选取能 灵敏反映稳定性变化趋势的考察项目 • 降解产物
13
考察项目设置需考虑产品和剂型特点
• 原料药－性状、熔点、有关物质、含量，对于 可能产生光学改变的异构体，还应注意考察旋 光度、光学异构体的含量等
• 生产企业作为产品的质量责任主体，在产品 获准上市后，采用实际生产规模的产品继续 进行稳定性研究，以考察上市产品最终的稳 定性。如有必要，可对贮存条件和有效期申 请修改。
7
二、稳定性研究涉及的几个要素
1、对样品的要求
– 规模 – 批次 – 处方工艺
8
规模
– 稳定性研究用样品应达到一定规模
• 中国药典2000年版：片剂、胶囊等固体制剂一般 需在10000个制剂单位左右，特殊制剂特殊品种灵 活掌握。
－拆封后产品暴露于外界环境因素，可能变得 不稳定
－保证产品的安全、有效
2、考察方法
－模拟临床使用方法，考察多次拆封后的稳定 性
－考察时间应足够长
31
四、稳定性研究结果的评价和应 用
– 系统的分析和评价，整体评判产品稳定性 – 确定药品保存条件、包装材料/容器、有效
期
32
（一）保存条件的确定
– 新药
– ICH规定不同的气候带，不同的长期试验条件
气候带Ⅰ： 温带的
21℃ 45%RH
气候带Ⅱ： 高湿的亚热带 25℃ 60%RH
气候带Ⅲ： 干热的
30℃ 35%RH
气候带Ⅳ： 湿热的
30℃ 70%RH
26
2003年2月，ICH/WHO发布 Regulator’s Bulletin
化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）
附件2化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。
其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。
影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放臵条件及选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放臵条件。
药物的稳定性研究ppt课件
四、试验结果的判断 1.外观性状变化的判断：判断的主要依据是 药品的质量是否发生变化，以及质量标准中 外观性状的描述和规定的范围。 外观性状发生了变化，但主药含量或降解产 物没有变化，有效成分没有损失，则应在质 量标准或说明书中注明“在存储过程中药品 可能会发生的变化，但不会影响质量和疗 效”；
2.理化性质变化的判断：（包括理化常数、 PH值、脆碎度、崩解时限、融变时限等）判 断的主要依据是药品的质量是否发生变化， 以及质量标准中规定的限度和药典通则的相 关规定。 3.化学性质变化的判断：将主要含量限度定 为在整个有效期内不低于标示量的90%，但 10%的含量变化范围仅仅适用于主药降解产 物的安全性可以接受的情况；
稳定性研究中如果发生显著变化，则应改变 条件再进行试验。
显著变化 原料药： 1.性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度、晶型、 水分等超出标准规定； 2.含量测定超出标准规定； 3.有关物质如降解产物超出标准规定； 4.结晶水发生变化；
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
显著变化 药物制剂： 1.含量测定中发生5%的变化或者不能达到生物 学或免疫学的效价指标； 2.任何一个降解产物超出标准规定； 3.性状、物理性质及特殊的功能试验（颜色、相 分离、结块、硬度等）超出标准规定； 4.PH值超出标准规定； 5.溶出度或释放度超出标准规定。
二加速试验二加速试验在超常条件下进行的目的是通过加快市在超常条件下进行的目的是通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品的稳定性对药品在运输保存过程中可能品的稳定性对药品在运输保存过程中可能会遇到的短暂的会遇到的短暂的超常条件超常条件下的稳定性进行模拟下的稳定性进行模拟考察并初步预测样品在规定的贮存条件下长考察并初步预测样品在规定的贮存条件下长时间内的稳定性
国家食品药品监督局药品审评中心：化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析
幻灯片7.9
结构确证综合解析
综合利用解析元素分析、波谱数据和其它理化 分析数据，确证化合物的结构及构型。
⑴ 各种波谱和理化分析各自特点解决分子结构 （和构型）中某一个或某一部分问题。
⑵ 各种方法的总和和综合解决有关分子结构（和 构型）的全部问题。
⑶ 清楚确证分子结构（和构型）不存在任何的疑 问。
幻灯片8
幻灯片1.1
注册分类及申报资料项目要求
资料分类
综述资料
药 学 研 究 资 料
药理毒理 研究资料 临床研究 资料
资料 项目 １——６
7 8 9 10 119 12 15
16-27
28——32
注册分类及资料项目
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2、原料药本身的理化特点，稳定性情况。
幻灯片4.2
详细的处方筛选
1、主药与辅料的相互作用研究；
2、包装材料对主药和辅料的影响；
3、筛选方法的建立
⑴ 优选法
⑵ 拉丁方设计法
化药仿制药制剂质量研究和稳定性研究审评常见问题及案例分析
进行包括检测能力和样品测定结果的方法比照研究， 优选专属性好、灵敏度高，能够充分检出相关杂质 的检测方法
二、分析方法
常见问题
1、局部关键信息缺失，如：含量测定和有关物 质检查的仪器型号、柱温、流速等；有关物质检 查中杂质的定位和定量方法。
三、分析方法建立与验证
技术要求：
3、除药典附录规定的通用检测工程，原则上每 个〔检测工程所采用的分析方法均需进行方法验 证以证明所采用的分析方法科学合理。 4、根据检查工程设计相应的验证内容，验证试 验设计符合常规要求，验证内容是否标准、全面， 测定条件、检测手段等是否符合相关成份或杂质 的特点，验证结果是否能够证明方法的可行性。
化药仿制药制剂质量研究和稳定 性研究审评常见问题及案例分析
CTD资料中的模块3
3.2.P.5.1质量标准 3.2.P.5.2分析方法 3.2.P.5.3分析方法的验证 3.2.P.5.4批检验报告 3.2.P.5.5杂质分析 3.2.P.5.6质量标准制定依据 3.2.P.6对照品 3.2.P.7稳定性研究
如HPLC法仪器型号及编号；供试品、对照 品流动相、系统适用性溶液等的配制方法； 色谱条件色谱柱〔型号〕、柱长度、内径、 填料粒径、柱温、流速、检测器、检测波 长、运行时间、系统适用性进样体积；具 体操作，计算公式、拟定限度等。
二、分析方法
技术要求：
1、是否具有文献依据或试验依据，关注ICH成员国 药典同品种或同类品种质量标准收载的方法
通常采用溴化钾压片法，如供试品为盐酸盐且制样时又 易发生离子交换现象，可采用氯化钾压片法。如〔研磨 和压片〕时易发生晶型变化，则应采用石蜡糊法或其他 适宣制样法。磷酸盐类阴离子具有强吸收，可采用游离 碱作为IR鉴别，但应明确规定供试品的预处理方法。
化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析和申报资料的编写
药品质量控制问题
制剂处方和工艺的研究是化学药品研发中最为重要的环节之一，涉及到药物剂型的选择、处方和工艺的确定以及生产设备的选择等方面。
总结词
制剂处方和工艺的研究是化学药品研发中最为关键的环节之一，它直接影响到药品的安全性、有效性和质量。为了获得最佳的制剂处方和工艺，需要进行全面的研究，包括药物剂型的选择、处方和工艺的确定以及生产设备的选择等方面。同时，要注意工业化生产的可行性和环保性，遵循国际药品注册标准和国内药品注册标准的要求，提高药品的质量水平。
研究深度拓展
与同行进行交流合作，借鉴经验和技术，解决实验方案设计和优化过程中的难题。
与同行交流合作
06
化学药品药学研究的药理毒理研究与评价
研究药物对机体的作用和作用机制，包括对靶点的作用、信号转导、细胞增殖与凋亡的影响等。
药物作用
测定药物的疗效和安全性，包括药物的抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗病毒等方面的药效学特点。
详细描述
制剂处方和工艺问题
04
申报资料的编写
药品注册申请表填写
填写内容
药品注册申请表是向监管部门提交药品注册申请的重要文件，需要准确、完整地填写各项内容。
撰写内容
药品注册申请综述是对药品注册申请表的高度概括和总结，需要清晰地阐述产品的研发背景、目的、技术特点、市场前景等信息。
药品注册申请综述撰写
详细描述
合成工艺问题
总结词
药品质量控制是化学药品研发中最为重要的环节之一，涉及到原料药、中间体和制剂的质量控制以及稳定性研究等方面。
详细描述
药品质量控制是化学药品研发中最为关键的环节之一，它直接影响到药品的安全性、有效性和质量。为了确保药品的质量和稳定性，需要进行全面的质量控制研究，包括原料药、中间体和制剂的质量控制以及稳定性研究等方面。同时，要注意遵循国际药品注册标准和国内药品注册标准的要求，提高药品的质量水平。
二化学药品稳定性试验方法
附件二化学药品稳定性试验方法1. 引言化学药品的稳定性试验是药品开发和质量控制中一个至关重要的环节。
稳定性试验可以评估药品在不同条件下的稳定性，包括其化学稳定性、物理稳定性和微生物稳定性。
通过稳定性试验，可以确定药品在储存和使用过程中是否会发生分解、降解、氧化等质量变化，从而确保药品的质量和有效性。
本文档将介绍化学药品稳定性试验的方法和步骤，以便有针对性地进行药品稳定性试验，并保证试验结果的可靠性和准确性。
2. 化学药品稳定性试验方法2.1 试验设计在进行化学药品稳定性试验前，需要制定合适的试验设计。
试验设计应包括以下几个方面：•选择适当的试验条件，如温度、湿度、光照等。
•确定药品的稳定性指标，如药品的主要成分含量、溶解度、pH值等。
•设计试验时间点，通常包括初始时间点和多个时间点的稳定性监测。
2.2 样品准备在进行稳定性试验前，需要准备样品。
样品的选择应符合试验设计的要求，并保证样品的质量和纯度。
样品准备的步骤如下：1.根据试验设计确定所需的样品数量和浓度。
2.准确称取样品，并进行必要的稀释或配制。
3.保证样品的标识清晰，以便于后续的试验操作和结果分析。
2.3 试验条件设置稳定性试验的结果很大程度上取决于试验条件的设置。
以下是一些常用的试验条件设置方法：1.温度设置：根据药品的特性和要求，在试验过程中设置合适的温度，可以包括常温、冷藏温度和高温等。
2.湿度设置：在某些情况下，湿度对药品的稳定性也起到重要的作用。
根据试验设计要求，设置合适的湿度条件。
3.光照设置：某些化学药品对光敏感，因此需要在试验过程中设置光照条件，以模拟实际的储存和使用环境。
2.4 试验方法稳定性试验的具体方法包括以下几个方面：1.药品主要成分含量测定：根据试验设计的要求，采用合适的方法测定药品中主要成分的含量，如高效液相色谱法、气相色谱法等。
2.药品溶解度测定：根据药品的特性和试验设计要求，采用适当的方法测定药品在不同溶剂中的溶解度，如旋光仪法、紫外分光光度法等。
药物产品的稳定性研究
0，5，10，30
申报最短时间（天） 0，5，10，30
40±2℃ 30±2℃ 75±5%RH 65±5%RH
30±2℃ 30±2℃ 65±5%RH 65±5%RH
25±2℃ 60±5%RH或 30±2℃ 65±5%RH
25±2℃ 40±5%RH或 30±2℃ 35±5%RH
5±3℃
-20±5℃
一、理解稳定性研究
1、稳定性目标
-API: 建立API的再次测试日期（retest date) 获得药物申请支持数据 -制剂： 为上市产品确立有效期 确立药品是如何在关键环境因素（温度、湿度、光线）影响下随时 间变化的 为药品确定合适的规格、贮藏条件 选择上市产品容器密封系统
一、理解稳定性研究
1、稳定性目标
Q1C Stability Testing for New Dosage Forms Annex
人用药物注册技术要求国 to the ICH Harmonised Tripartite Guideline on
际协调会（ICH）
Stability Testing for New Drugs and Products
应加试两批样品。 ② 试验条件：在比加速试验更激烈的条件下进行的。 ③ 试验方法：
原料药：将供试品放入适宜的开口容器中（如称量瓶或培养 皿），摊成≤5mm的薄层，疏松原料药摊成≤10mm的薄层。 制剂：去除外包装置于开口容器中。
六、稳定性试验的技术要点
⑤ 试验内容 • 高温试验：于60℃ 温度下放置 10 天，在第 5 天和第10天取样，按稳定性
6个月 （0,3,6）
6个月
6个月
有效期12个月以上
（0,6，9,12） （0,3,6,9,12,18,24,
2015药典药物稳定性试验指导原则
2015药典药物稳定性试验指导原则2015版药典化学药物,原料药和制剂,稳定性研究技术指导原则,一,一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解～通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素,如温度、湿度、光线照射等,的影响下随时间变化的规律～并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期～并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则～其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请,NDA/ANDA～New Drug Application/Abbreviated New Drug Application,。
其他如创新药,NCE～New Chemical Entity,的临床申请,IND～Investigational New Drug Application,、上市后变更申请,Variation Application,等的稳定性研究～应遵循药物研发的规律～参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑～其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路,一,稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分～其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。
影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性～了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性～主要的降解途径及降解产物～并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放臵条件及选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性～为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据～并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放臵条件。
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22
FDA方法
1）温度变化范围在冰点以上的药品，热循环实验应包
括三次循环，每次循环应在2~8℃两天，然后在40℃
加速条件下考察两天
2）可能暴露于冰点以下的药品，热循环实验应包括三 次循环，每次循环应在-10~-20℃两天，然后在40℃ 加速条件下考察两天
23
3）吸入气雾剂，一天内进行三到四次六小时的循环，
38
（二）考察项目设置不合理
– 某原料药，极易吸潮，但高湿影响考察项目
缺少外观及水分考察，无法反映吸潮的特点，
应补充有关研究资料。 – 复方法莫替丁咀嚼片，未考察溶出度及制酸 力，稳定性研究考核指标设置较少，不能全 面反映样品质量的变化情况。
39
– 某贴片，释放度、粘着性能为重要质控指标，稳定
性研究建议包括上述两项检查
六、总结
1、重视稳定性研究试验设计 2、综合评价稳定性研究结果 3、避免稳定性研究常见问题
49
50
– 原料药
• 制剂：处方工艺一致
稳定性相似
– 有效期根据自身稳定性试验结果确定，已上市产
品的有效期可供参考
37
五、稳定性研究常见问题及分析
（一）样品批次不足或规模过小
– 例1：某注射剂，仅提供了2批样品加速实验
6个月及室温放置2年，批次不足
– 某缓释片申报生产，临床前样品规模太小， 需提供中试样品的稳定性研究资料，以确定 产品的有效期。
遇到的环境因素。
• 稳定性试验所用设备应能较好地对试验参数进 行控制和监测
– 根据影响因素试验结果确定加速试验的条件 – 应考虑剂型、包材等多种因素
17
•
如，半透过性容器包装（塑料瓶、多层
非PVC共挤袋）内的制剂，除了对常规
指标进行考察外，还应该对其可能发生
的水的损失进行评价 • 此类产品的加速试验应在较低的相对湿 度的条件下进行，如RH20％，以验证 是否存在水分的丢失。
25
推算数据
– 温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯；亚
热带有美国、日本、西欧（葡萄牙-希腊）；干
热带有伊朗、伊拉克、苏丹；湿热带有巴西、 加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾。 – ICH规定不同的气候带，不同的长期试验条件 气候带Ⅰ： 温带的 气候带Ⅲ： 干热的 21℃ 45%RH 30℃ 35%RH
钠注射液中稀释以后使用
• 考察时间长短为6－8小时，取样时间点可
设置为0、0.5、1、2、4、6、8小时，
• 考察指标可选择性状、颜色、pH、有关物 质、5－羟甲基糠醛、含量等。
30
（五）多剂量包装产品拆封后的稳定性考察
1、必要性和重要性
－拆封后产品暴露于外界环境因素，可能变得 不稳定 －保证产品的安全、有效
9
一定规模的初步含义
• 制剂
– 一次性生产量为拟定生产规模的1/10。
• 原料药 – 单剂量的10000倍以上； – 终产品的产量达到公斤级； – 单元反应器体积不小于20立升
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工艺
– 尽可能与大生产所用工艺、设备、流程一致
– 稳定性研究结果代表将来上市产品稳定性。
11
批次
– – 1批样品进行影响因素试验 3批样品进行加速试验和长期试验
• 生产企业作为产品的质量责任主体，在产品 获准上市后，采用实际生产规模的产品继续 进行稳定性研究，以考察上市产品最终的稳 定性。如有必要，可对贮存条件和有效期申 请修改。
7
二、稳定性研究涉及的几个要素
1、对样品的要求
– 规模
– 批次
– 处方工艺
8
规模
– 稳定性研究用样品应达到一定规模
• 中国药典2000年版：片剂、胶囊等固体制剂一般 需在10000个制剂单位左右，特殊制剂特殊品种灵 活掌握。 • ICH:对于口服固体制剂，通常以正常生产规模的 1/10或100000片（胶囊）作为最小试验规模。 • 中国药典2005年版附录征求意见稿:增加了大体积 包装的制剂（如静脉输液、口服液等）至少应为 各项稳定性试验检测所需总量的10倍。
12
2、考察项目的设置
– 最重要的变量，包括物理、化学和微生物学、
生物学等方面的指标
– 选用原则：根据产品特点和质控要求，选取能 灵敏反映稳定性变化趋势的考察项目 • 降解产物
13
考察项目设置需考虑产品和剂型特点
• 原料药－性状、熔点、有关物质、含量，对于
可能产生光学改变的异构体，还应注意考察旋
2
一、稳定性研究的意义及特点
– 稳定性是药品必须具有的基本属性
– 采用合适的分析方法，考察不同条件（如温度、
湿度、光线等）下药品的主要质量指标随时间
的变化情况，为药品的包装、保存条件的确定
和有效期的建立提供依据。 – 药学研究的主要内容之一。药品的稳定性是确 保临床疗效和安全性的重要指标。
3
(一）具有整体性和系统性特点
温度在冰点以下和40℃（75~85%RH）之间，该实
验需持续考察六周。 4）冷冻保存的药品，应考察该药在微波炉或热水浴中 加速融化时的稳定性，除非说明书中明确禁止如此 操作。
24
（二）ICH/WHO关于长期试验和加速试 验条件的新规定
计算数据 气候带 温度① I 温带 II 地中海气候， 亚热带 III 干热带 IV 湿热带 20.0 21.6 26.4 26.7 MKT② 20.0 22.0 27.9 27.4 湿度 42 52 35 76 温度 21 25 30 30 湿度 45 60 25 70
– 一般设置多个时间点，根据稳定性趋势判定 的要求和试验的目的来设置
• 如长期试验中，总的考察时间应含盖所预期的 有效期 • 对于某些不稳定产品，可考虑适当增加取样时 间点。 • 对于微生物学指标（无菌、细菌内毒素），可 在起始点、终点考察
16
4、考察条件的选择
– 结合日后产品贮藏、运输及使用过程中可能
41
– 如某冻干粉针，预计上市采用两种包装（琥珀
色玻璃小瓶和无色玻璃小瓶），稳定性试验中
采用的包装仅为琥珀色小瓶，无法支持无色玻 璃小瓶包装，需提供相关研究资料。
– 某口腔吸入剂，稳定性研究：申报资料7、14显
示本品采用塑料瓶包装，资料8为铝塑包装，资
料15为双铝箔包装，前后矛盾。
42
（四）试验放置条件不合理
化学药物稳定性研究的一 般要求及常见问题及分析
主讲人：陈海峰 讲习班成员：马玉楠、成海平、李志万、王鹏 药品审评中心 2005.4
1
主要内容
一、稳定性研究的意义及特点 二、稳定性研究涉及的几个要素 三、稳定性研究具体内容和要求 四、稳定性研究结果的评价和应用 五、稳定性研究常见问题及分析 六、总结
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– 如某注射液，考察结果中未给出有关物质的
检查数据，而提供的有关物质检查图谱积分
较乱，显示的数据表明已超过限度(2.0%)， 与结论矛盾
47
– 有关物质建议尽量提供具体的数据，否则无
法看出降解的趋势。
– 稳定性研究还应提供足够、清晰的图谱，以
供评价用。但有些研发者忽略了此点，仅提
供了数据。
48
– 某些稳定性考察试验，需要在特殊的放置条
件下进行
– 某大输液，采用塑料瓶，加速试验条件的湿 度采用60％RH，实际上还应考察22.5％湿度 下稳定性 – 某治疗冻伤用软膏剂，需要在寒冷条件下使
用，有必要考察低温条件下的影响因素试验，
考察是否分层，在低温下是否稳定。
43
（五）分析方法不合适
– 某片剂，有关物质检查方法需修订，则请按修
– 已有国家标准品种
• 参考已上市品种的贮存条件 • 结合产品稳定性研究结果
33
（二）包装材料/容器的确定
– 一般先根据影响因素试验结果，初步确定
– 经过加速试验和长期试验，最终确定
– 重点考虑与药物的相容性
– 所使用的包装材料和容器应取得药包材注册
证
34
（三）有效期确定
– 一般根据长期试验的时间和结果确定
– 某葡萄糖注射液，稳定性考察指标增加对5-羟甲基
糠醛的考察 – 某原料药存在转晶现象，稳定性研究考察应包括晶 型检查，考察晶型的稳定性。
– 由于稳定性研究需要较长的时间，为避免时间上的
浪费，在试验之初就应仔细设计考察项目
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（三）试验的包材选择不合理
– 稳定性研究样品的包装应和预计上市产品采
用的包装一致。否则研究结果无意义
光度、光学异构体的含量等 • • 注射剂－考虑增加无菌、热原或细菌内毒素指 标 滴眼剂、口服溶液剂等多剂量制剂，注意考察 多次使用后的微生物学指标
14
考察项目设置需考虑工艺
• 如某大输液采用105℃，30min灭菌
考察项目设置需考虑包装容器
• 熔封安瓿 • 胶塞玻璃瓶、塑料瓶
15
3、考察时间点的设置
最为剧烈
目的
考察极端条件下固有的稳定性，了 解其降解途径和可能的降解产物； 同时得到的降解产物也可用于有关 杂质检查的方法适用性评估。 为保存条件和包装材料的确定提供 依据。
影响因素
最短
加速试验
较短的时间
影响因素和 长期试验之 间
通过加速试验考察稳定性，为包装、 配送及贮存提供必要的资料。 估算在非加速条件下更长时间内的 化学变化。估测短时期内超过正常 贮存条件时对稳定性的影响。
长期试验
时间最长， 贯穿药品研 发的始终
模拟上市产 品真正的贮 存条件下
是确定有效期、验证贮存条件和包装 材料的最终依据。
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（一）热循环（冻融）试验－简介
– 对特殊的药品，如温度变化可能引起的物相
分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品，需要
考察运输或使用过程中由于温度变化可能对 质量造成的影响 – 如：凝胶剂、霜剂、软膏剂、栓剂、难溶性 药物的注射剂等。