分子靶向药物在肝癌治疗中的应用幻灯片

TACE
索拉非尼
姑息疗法
一、分子靶向药物概述
什么是靶向治疗？
在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可 以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片 段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性 地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞 特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以 分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。
1个 HCC或3个结节 <3cm，PST 0
中期 (B)
多结节，
PST 0
晚期 (C)
门脉侵犯，
N1, M1, PST 1–2
终末期 (D)
1个 HCC
3 个结节 ≤3cm
门脉压力/胆红素 升高
相关疾病
正常
无
有
手术切除
肝移植
根治疗法
射频消融术
Forner A, et al. Semin Liver Dis .2010;30:61-74. EASL,et al. .J Hepatol. 2012 Apr; 56(4):908-43. Bruix J,et al.2011; 53(3):1020-2. Verslype C, et al.Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii41-8.
点
4 对耐药性细胞的杀伤作用
靶向药物与化疗药物的协同作用
❖ 以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的 肿瘤细胞
❖ 杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞
❖ 清除微小残留病灶
理想的靶向抗肿瘤药物
❖ 与靶分子高特异性结合 ❖ 与靶分子结合时呈高亲合力 ❖ 分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透 ❖ 稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的
半衰期 ❖ 与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的
异种蛋白反应
1 是一种对恶性表型非常重要的大分子
理
想
2 在重要的器官和组织中无明显表达
的
肿
3 具有生物相关性
瘤
靶
4 能在临床标本中重复检测
点 5 与临床结果具有明显相关性
索拉非尼（Sorafinib，多吉美）
❖2005年12月20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为 晚期肾癌的治疗药物，成为13年来美国FDA批准的第 一个治疗肾癌的药物。是目前世界上第一个被批准应 用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物 ❖作用机制：是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸 /苏氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等 多种受体的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信号 传导通路直接抑制肿瘤生长；（2）通过抑制VEGFR、 PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细 胞的生长。
用药注意事项
❖ 高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低29%。 ❖ 告知患者最好空腹服药。若患者忘记服药，下一次
服药时也无需加大剂量。 ❖ 手足综合征和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反
应 ，多为1到2级，且多于服药6周内出现。 ❖ 索拉非尼主要是经肝脏消除，其在肝功能严重受损
的患者中的暴露量会升高。
二、索拉菲尼在肝癌规范内科治疗 中的地位
临床适应症
❖ 治疗不能手术的晚期肾细胞癌。 ❖ 治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。
用法用量
❖推荐剂量：推荐服用索拉非尼为每次0.4 g，每 日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。
❖ 治疗时间：应持续治疗直至患者不能临床受益 或不能耐受的毒性反应
❖索拉非尼的最高剂量为0.8 g每日两次，在此剂 量下所观察导的主要不良反应为腹泻和皮肤毒 副反应。
基础病治疗 分子靶向治疗 系统化疗 中医药治疗 其他治疗
HCC治疗棘手的重要原因：
同一脏器同时存在性质截然不同的两种疾病
我国HCC患者大多数具有乙肝和肝硬化背景，确诊时往往已达晚期，不能 手术、消融或TACE治疗，即使可以手术，术后复发率也较高，长期生存率低， 因此,有必要积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗
Leabharlann Baidu
索拉非尼是一种多靶点的多激酶抑制剂，通过以下途径抗HCC:
抑制VEGFR和PDGFR 阻断肿瘤血管生成
阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路
抑制肿瘤细胞增殖
双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用
肿瘤细胞
内皮细胞或外周血管
EGF
内分泌环
Apoptosis
RAF MEK
RAS
VHL
线粒体
ERK
HIF-2
分子靶向药物在肝癌治疗中的应用幻灯 片
Company
LOGO
BCLC分期是临床上最常用的分期系统
HCC
0期
PST 0, Child–Pugh A级
A–C期
PST 0–2, Child–Pugh A–B级
D期
PST >2, Child–Pugh C级
极早期（0）
1 HCC <2cm 原位癌
早期 (A)
肝癌
有肝脏疾病 78%
无肝脏疾病 22%
数据来源于2008-2009年中国肝癌特征和治疗现状调研结果
基础疾病治疗
在HCC选择治疗方法时，应该强调对于基础肝病 （慢性乙型肝炎、肝硬化和肝功能障碍）的治疗
在进行手术切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、 放疗以及系统治疗（分子靶向药物治疗和化疗）时， 宜注意检查和监测病毒载量，可以考虑预防性应用抗 病毒药物；同时，在肝切除术后，也提倡进行规范的 抗病毒治疗
细胞核
EGF PDGF VEGF Proliferation Survival
旁分泌刺激
PDGF-
PDGFR-
RAS
RAF
线粒体
MEK
程序性死亡
ERK
细胞核
多吉美
VEGF
VEGFR-2
血管发生： 分化 增殖 转移 小管形成
多激酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：C-Raf (Raf-1)和B-Raf1 酪氨酸激酶受体：VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT
药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿 瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。
传统化疗的缺点
❖ 对肿瘤细胞的非特异性杀伤 ❖ 肿瘤细胞的耐药 ❖ 疗效提高不明显 ❖ 对某些类型肿瘤的治疗力不从心 ❖ 毒副反应明显
1 选择性杀伤作用肿瘤细胞
靶
向
2 具有更高的疗效
药
物
优
3 对肿瘤相关分子靶点的特异性作用
分子靶向治疗
肝癌发病机制复杂 其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路 和新生血管增生异常等密切相关
多个关键性环节是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜 在靶点
分子靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复 发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势
☞ 代表性药物——索拉非尼