第六章_芳香胺类药物的分析

∴加快反应速度
为什么要控制反应温度？
反应速度与温度的关系：
温度：升高，反应速度加快；HNO2分解加快； 重氮盐分解 ChP：15～25℃
为什么要控制滴定速度？
反应速度与滴定速度的关系：

反应为分子反应，速度较慢;


将滴定管尖端插入液面下2/3处，一次加入终点体积
滴定不宜过快，近终点更要慢滴; 加1d后需搅拌1～5分钟，再确定终点。
一、芳胺类
二）、鉴别 1．重氮化-偶合反应
NH2 + NaNO2 + HCl COOCH2CH2N(C2H5)2 HO NaOH OH N=N + NaCl + H2O N2Cl + NaCl + H 2O COOCH2CH2N(C2H5)2
重氮化
偶合
β萘酚
COOCH2CH2N(C2H5)2
橙色或猩红色的沉淀
(1)白色沉淀A为何物？ (2)油状物B为何物？ (3)蒸气C为何物？ (4)白色沉淀D为何物？ (5)试写出其鉴别过程反应式。
一、芳胺类
2．水解反应
NH2 NH2
二）鉴别
NH2 + HOCH2CH2N(C2H5)2
. HCl
NaOH
COOCH2CH2N(C2H5)2
COOCH2CH2N(C2H5)2
第六章
胺类药物的分析
授课内容
盐酸普鲁卡因原料药质量分析
• 临床使用频率高 • 与其他专业课联系紧密 • 结构简单、官能团典型 • 检测方法有代表性
6/8/2017
教学目标
知识目标 掌握鉴别、检查、含量测定的基本 原理。
技能目标
巩固称量、滴定操作； 学会选用恰当的器具、方法； 初步培养药品全检能力；
相关练习题
例. 盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应
条件是（）
A. 过量的盐酸
B. 加入适量溴化钾
C. 室温（10～30℃）下滴定 D. 滴定管尖端深入液面 E. 永停法指示终点
计算题： 精密称取本品0.6378g，照永停滴定法，在15 ～25℃，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定，消 耗亚硝酸钠滴定液22.87mL 。每1ml亚硝酸钠滴定 液（0.1mol/L）相当于27.28mg的C13H20N2O2· HCl 。计算盐酸普鲁卡因原料药的含量。
[Ar-N2]Cl - +NaCl +2H2O
NH2
一、芳胺类
四）含量测定
盐酸普鲁卡因分子结构中有芳伯氨基，在酸性 溶液中可与亚硝酸钠反应，故可用亚硝酸钠滴定 法测定含量。

NaNO2滴定法的原理： 在盐酸的酸性溶液中，NaNO2与具有芳伯 氨基（芳香第一胺）的盐酸普鲁卡因发生重氮化 反应，定量生成重氮盐，以消耗NaNO2滴定液 （0.1mol/L）的量来计算药物含量，用永停滴定 法指示滴定终点。
[Ar-N2]+Cl-+H2O→Ar-OH + N2↑+ HCl
JP、USP、BP:<15℃
ChP：（15～25℃）
滴定管尖端插入液面下2/3处，一次加入近终
点体积
一、芳胺类
四）含量测定
（4）反应速度与滴定速度的关系 快速滴定法（先快后慢） 滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定 液一次大部分放下，近终点时方改为慢 速滴定。
作业
简答题： 1、简述亚硝酸钠法的滴定原理和应注意的实验条件？ 2、简述盐酸普鲁卡因水解产物反应鉴别现象及反应原理？
O COCH 2 CH 2N(C 2 H5)2 + NaNO2 + 2HCl
+
O COCH 2CH2N(C 2H 5) 2
+ NaCl + H 2O
_
NH2
N
N Cl
一、芳胺类
2）测定的主要条件：
四）含量测定
（1）反应速度与药物结构的关系 ①苯环：吸电基（－SO3,－NO2,－COOH,－X） 反应速度加快（对位最快） ②苯环：供电基（-CH2R, -OH, -OR）
KHCl
KHBr
∵ KHBr 比KHCl大300倍 ∴生成NOBr量大得多
∴加快反应速度
一、芳胺类
四）含量测定
酸度： 芳伯氨基：酸的摩尔比为1:2.5～6 酸度不足：偶氮氨基物
N2Cl
-
NH2 + N=N NH +HCl
酸度太高：阻碍氨基游离、亚硝酸分解
一、芳胺类
四）含量测定
（3）反应速度与温度的关系 温度↑，反应速度↑，HNO2分解↑重氮盐分解↑
盐酸普鲁卡因胺
一、芳胺类
酰胺类：
NHCOCH3
R3 R1
一）结构分析
NH R4 COR2
NHCOCH3
NHCOCH2N(C2H5)2 CH3 CH3
.
OH
OC2H5
HCl
对乙酰氨基酚
非那西汀
盐酸利多卡因
一、芳胺类
O CH3COHN S O
一）结构分析
NHCOCH3
醋氨苯砜
CH3 NHCO CH3 C4H9 N
一、芳胺类
四）含量测定
（4）反应速度与滴定速度的关系 分子反应，速度较慢
滴定不宜过快，近终点更要慢滴
加1d后需搅拌1～5min，确定终点
一、芳胺类
四）含量测定
3）终点指示方法:永停滴定法（ChP） 溶液
终点前： 无过量 HNO2 终点时： 有过量 HNO2
检流计
无电流
有电流（使指针偏离零 永停在某一位置）
.
HCl
盐酸布比卡因
代表药物
盐酸普鲁卡因（Procaine Hydrochloride）
O O N
· HCl
NH2
• 化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐 • 作用：局部麻醉药 • 特点：麻醉强度低，持续时间短
思考
盐酸普鲁卡因质量标准查 阅《中国药典》2015年版 第二部 1098页。
芳伯氨基
酯键 水解 鉴别
叔胺 弱碱性 鉴别
性质： 重氮化偶合 应用：鉴别、含量测定
小结性质
物理性质：
本品为白色结晶或结晶性粉末。无臭，味
微苦，随后有麻痹感。易溶于水；难溶于乙醇
、氯仿等。
化学性质：
1. 芳伯氨基特性：重氮化－偶合反应。
2. 水解特性：分子结构中的酯键易水解。 3. 弱碱性：含有叔胺氮的侧链，故具有弱碱性。
为什么要检查？
_ H2N COOH CO2 H2N O O
盐酸普鲁卡因原料药及注射用灭菌粉末中对氨基苯 甲酸＜0.5%;盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸 ＜1.2%。
一、芳胺类
四）、含量测定 1、亚硝酸钠滴定法（重氮化法）
1）原理：
NO2 NHCOR Zn+HCl H /水解
+
NH2
NaNO2 2HCl
理化特征
杂质检查
练习与小结
含量测定
一、芳胺类
一）、结构分析
对氨基苯甲酸酯类：
NH2 NH2 HCl COOC2H5 COOCH2CH2N(C2H5)2
R1NH
C O
NHC4H9 HCl
OR2
COOCH2CH2N(CH3)2
苯佐卡因
H2N
盐酸普鲁卡因
盐酸丁卡因
CONHCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
案例：
1999年秋季的一天，淄博南定电厂组织职工 篮球赛，一位队员在争抢中摔倒将腿划伤血流不止， 厂里立即将其送到淄博市中心医院急诊室，当时值 班医生是一位刚工作不到两年的大学毕业生，他处 理伤口，进行缝合时，给患者使用了普鲁卡因注射 液，用药后不久患者因突发性休克死亡。
学习思路
鉴别试验
典型药物
COONa HCl
NH2
NH2
. HCl
COOH
HCl
COOH
一、芳胺类
三）杂质检查
1、酸度 来源: 1)生产过程中:需在酸性条件下进行氧化、酯化、 成盐等反应，因此可能会引入酸性杂质; 2)贮藏过程中:可能会水解生成游离酸（对氨基苯 甲酸）。
一、芳胺类
2、对氨基苯甲酸的检查
三）Βιβλιοθήκη Baidu质检查
一、芳胺类
仪器装置:
四）含量测定
为什么要加过量的酸？
加过量HCl加速反应：
①重氮化速度加快；
②重氮盐在酸性介质中稳定； ③防止生成氨基偶氮化合物。
摩尔比为Ar-NH2 : HCl = 1 : 2.5~6
为什么要加溴化钾？ HNO2+HBr →NO+Br-+H2O HNO2+HCl →NO+Cl-+H2O ∵ K1>K2 300倍 ∴生成NOBr量大得多 （K1 ） （K2 ）
一、芳胺类
二）鉴别
芳仲胺基：可以发生亚硝酸钠反应
NHC4H9 + NaNO2 HCl ON NC4H9 + NaCl + H 2O COOCH2CH2N(CH3)2
COOCH2CH2N(CH3)2
根据普鲁卡因的结构特点，还可以
设计什么方法鉴别盐酸普鲁卡因？
盐酸普鲁卡因的鉴别试验 ChP（201５） [鉴别] （2）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10％氢氧化 钠溶液1ml，即生成白色沉淀(A)；加热，变为油状物(B)；继 续加热，产生的蒸气(C)，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝 色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉 淀(D)。
1.你如何找到注射用盐酸普鲁卡因的质量标 准？ 2.你能根据所学说出盐酸普鲁卡因结构上的 两个Ｎ原子哪个是叔Ｎ原子？
结构及性质
给出代表药物
H2N COOCH2CH2N(C2H5)2 H Cl 盐酸普鲁卡因
“看图说话”
6/8/2017
盐酸普鲁卡因
H2N COOCH2CH2N C2H5
2
. HCl
结构：
情感目标
6/8/2017
建立强烈的药物质量观念。
重点、难点
重点 难点
鉴别； 检查； 含量测定；
鉴别：水解反应； 含量测定：亚硝酸钠滴 定法
6/8/2017
创设情境、明确角色： 药品检验从业人员
如果你是医院药剂科的一名质检员，在下述 案例中，如何为盐酸普鲁卡因注射液验明正身， 该批号的盐酸普鲁卡因注射液是合格产品，发生 这样的悲剧与药物的质量没有关系？
反应速度降低（对位最慢）
一、芳胺类
重氮化反应机制：
四）含量测定
NaNO2+HCl→HNO2+NaCl HNO2+HCl→NO+Cl-+H2O
水解 NO+Cl-
Ar-NH2•HCl → Ar-NH2 → Ar-NH-NO
分子重排 HCl
→
Ar-N=N-OH →
[Ar-N≡N]+Cl-
一、芳胺类
四）含量测定
（2）反应速度与酸的种类及酸度的关系 HBr>HCl>H2SO4
HNO2+HBr →NO+Br-+H2O （K1）
HNO2+HCl →NO+Cl-+H2O （K2） K1>K2 300倍
加入适量KBr（催化剂）加快反应速度
KBr + HCl
HNO2 + HBr
HBr + KCl NOBr + H2O