名词解释

名词解释
1.外来化学物质，指即非人体组成成分，也不是人体所需营养物质，而是存在于外环境中，
可通过一定环节和途径与机体接触，并呈现一定生物学作用的化学物质
2.安全性：指一种外来化学物质在规定的使用方式和用量条件下，对人体健康不致产生任
何损害，即不引起急性、慢性中毒，亦不对接触者（包括老、弱、病、幼、孕妇）及其后代产生潜在危害。

3.危险度：指一种外来化学物质在具体的接触条件下，对机体造成损害可能性的定量估计。

4.最大无作用剂量：指根据目前的认识水平，用最灵敏的方法和观察指标，未能观察到对
机体任何损害作用的最高剂量。

有的文献中也称为未观察到作用的剂量或未观察到效应的水平（NOEL）。

5.最小有作用剂量：即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，能
使某项观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。

6.实验动物（Lboratory Animal）是指经人工饲育，对其携带微生物实行控制，遗传背景
明确或来源清楚的，用于科学研究、教学、生产、检定以及其它科学试验的动物。

7.半数致死量（LD50）：指能引起一组实验动物中死亡一半的剂量。

也称致死中量。

8.急性毒作用带：指化合物的毒性上限与毒性下限的比值，也就是引起试验动物的死亡之
剂量与最低剂量的剂量范围的宽窄。

9.蓄积系数：将能够达到同一效应（如ED50或LD50）分次给予机体所需外来化合物
总剂量（以LD50(n)表示）与一次给予所需剂量（以LD50(1)表示）之比作为蓄积系数（K），来表示一种化学物质蓄积性的大小。

10.蓄积率＝（（对照群LD50）—（蓄积群LD50）/ （蓄积期间给予蓄积群动物被检物总剂
量）
11.微核是由于某些物理或化学因素的作用，使细胞内染色体断裂产生无着丝点断片或纺锤
体受影响而在有丝分裂时，使遗传物质滞留在核外而产生的细胞中主核之外的遗传物质的颗粒，染色与细胞核一致，大小相当于细胞直径的1／20～1／5。

多数呈圆形，也有椭圆形，肾形、环形等结构，边缘光滑整齐。

12.直接致癌物：指其化学结构固有特性是不需机体代谢活化即可致癌者，具有亲电活性，
能与亲核分子（包括DNA）共价结合形成加合物。

13.前致癌物：指需要机体代谢活化后才具有致癌活性，故往往不在接触其的局部部位致癌，
而在其发生代谢活化的组织致癌。

14.促癌剂：指单独不具致癌作用，却可在亚致癌剂量的致癌物启动后，与机体接触，促
进肿瘤形成的物质。

促癌作用是致癌作用的必要条件。

15.助癌剂：有些细胞DNA已突变但表型仍正常，凡能使这些细胞的各种恶性性状得以表达，
成为真正的恶性细胞的物质，称为助癌剂。

16.完全致癌物：有些致癌物当剂量足够时，既有启动作用又有促癌作用，称为完全致癌物。

17.脂水分配系数：指化合物在脂（油）相与水相的溶解分配率，即其在脂溶性与水溶性
间的溶解平衡常数，也叫油水分配系数。

简答
1.外来化合物毒性作用的影响因素
一、化学结构
在特异性结构物质中，功能团是发挥其毒性作用的活性部位，而不直接参与作用的部位可以起到载体的作用。

往往会影响毒物在体内的转运、蓄积、分布、转换等。

功能团的空间位置与机体结构互补才能发挥最大毒性作用。

有些科学家在实验的基础上得出了各自关于受点的理论，都从受点的角度论证了细胞如何识别和接受信息。

解释了化学物对生物体的作用，是关于特异性结构物质毒性的重要理论。

其基本概念是：化学物质毒性的特异性取决于与之相应的受点的存在，受点与化学物质的反应决定了化学物质作用的量效关系。

1、受点: 指生物原生质分子的某种化学基团。

受体是载有受点的分子实体。

受点比受体更细微，更具体些，是受体的一部分，受点脱离受体将失去作用。

2、受点具有三个功能：识别和结合与其结构具有一定互补性的分子；将受点—配基相互作用产生的信号传递至效应器；产生相应的生物效应。

3、受点的五种特性：受点对配基有选择性；数量一定有饱和性；有竞争性，亲和力强者首先与受点结合；有一定生命周期，可不断更新；与配基一般呈非共价的可逆性结合，个别呈共价的不可逆结合。

4 、配基是指与受点结构具有一定互补性的分子。

可以是内源性活性物质，如激素、神经递质；也可是外源性活性物质，如生物素、药物等。

二、理化性质
外来化合物的非特异性毒效应，主要受其理化性质的影响，如分子量、溶点、键能等。

现将较重要的几项介绍如下：
1.脂水分配系数指化合物在脂（油）相与水相的溶解分配率，即其在脂溶性与水溶性间的溶解平衡常数，也叫油水分配系数。

2．解离度对于弱酸性或弱碱性的有机化合物，只有在PH值条件适宜时，才能维持其最大限度的非离子型。

即较小的解离度。

解离度越小，极性越小，越易于吸收及透过生物膜，从而发挥其毒性效应；若解离度较大，离子型比例较高，虽易溶于水，但难于吸收，且易随尿排除。

3．挥发度、蒸汽压和分散度该几项因素对经呼吸道吸收而产生毒效应的物质影响较大。

若化学物在常温下容易挥发，即挥发度较大，则易形成较大蒸汽压，易于经呼吸道吸收，有些有机溶剂的LD50值相似，但由于挥发度不同，所以实际毒性相差较大。

分散度对粉尘、烟、雾等状态物质的毒性影响较大，颗粒越小，分散度越大，比表面积越大，生物活性越强。

三、纯度和溶剂
四、实验动物的种属差异
五、同种动物间的个体差异
1.遗传因素及不同免疫状态如某些个体对青霉素的过敏现象。

2.年龄
3.性别
4.机体不同的生理、功能状态
5.营养状况
六、接触途径
接触外来化合物的途径不同，其首先到达的器官将有差别，中毒效应也不尽相同。

在相同剂量下，其吸收速度、吸收速率也不尽相同。

一般认为接触化合物的吸收速度和毒性大小顺序是：静脉注射（呼吸道吸入）＞腹腔注射≥肌肉注射＞经口＞经皮。

但也有例外，如大鼠经口给予氨基氰LD50为210mg/kg，•经皮LD50为84mg/kg.据认为是由于氨基氰在胃内可被胃酸作用迅速转化，吸收后先到肝脏被较快降解之故。

七、毒物的浓度（稀释度）、剂量及作用时间
八、环境及气象因素
2.联合作用类型及急性联合作用类型判定依据
一.联合作用的类型
1)相加作用
交互作用的各种化合物在化学结构如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等于各个化合物成分单独效应的总和，这种现象即相加作用。

已知有些化合物的交互作用呈相加作用，如大部分刺激性气体的刺激作用，一些化合物的麻醉作用。

2)协同作用
指各化合物交互作用的结果引起的毒性增强，即联合作用的所发生的总效应大于各化合物单独效应的总和。

协同作用的发生可能与化合物之间促进吸收速率加快、排除延缓、干扰体内降解过程和在体内的代谢动力学过程有关。

3)拮抗作用
指各化合物在体内交互作用的总效应低于各化合物单独效应的总和。

化合物的拮抗作用可能有几种形式：
1）竞争性拮抗；2）功能性或效应性拮抗；3）化合物间引起体内代谢或转运过程的变化。

4)独立作用
两种或两种以上的化合物作用于机体，由于其各自作用的受体部位、靶细胞或靶器官不同，所引起的生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现为化合物的各自的毒性效应，对此称为独立作用。

二、联合作用类型的评定
1. 联合作用系数法
该方法是先求出各化合物的LD50值，然后假设各化合物之间的联合作用是相加作用，求出预期的LD50值，然后从预期LD50值与实测混合物的LD50值之比做为联合作用系数（K），再以K值大小评定其联合作用类型。

即：K＝预期LD50／实测LD50。

2.等效应线图法：这种方法只能评定两种化合物的联合作用。

其原理是：在试验条件和接触途径相同的情况下,分别求出两化合物（如甲和乙）的LD50及其95％可信限，然后以横纵坐标分别代表两种化合物的剂量范围，分别将甲、乙的LD50值及95％可信限点在坐标上，且将两个化合物的相应三点连成三条线，即甲、乙二物质的LD50值连线及95％可信限上、下限连线，此即为等效线。

然后再各取两化合物的等毒性剂量（如各取其1／2 LD50剂量）混合，求出其混合物LD50值，再以求出的混合物LD50剂量中两个化合物所各含的实际剂量分别在相应坐标上找到各自的剂量位置，并由相应剂量点作垂线，视其交点位置进行联合作用评定。

如交点正好落在两化合物95％可信限上、下两条线之间，表示为相加作用；交点落在可信限下限以下，表示为协同作用；交点落在95％可信限上限以上，为拮抗作用。

3.消化道吸收影响因素
1．胃、肠道中的PH值 2．溶解度与分散度 3．脂水分配系数 4．胃肠蠕动及胃肠道内容物
4外来化合物排泄主要途径:
1、随同尿液经肾脏排泄经肾小球滤过后进入肾小管的物质有两条去路：
（1）．肾小管重吸收（2）．不被重吸收的物质最终随尿液排出体外
2、经肝脏随同胆汁排出随同胆汁进入肠道的物质有两条去路：
（1）．随粪便排出体外。

（2）．肝场循环
3、其它排泄途径外来化学物还可通过其它途径排出体外，如肺、汗液、唾液及乳汁等途径。

5生物转化的主要反应类型
外来化合物的生物转化过程主要包括四种反应类型，即：氧化反应、还原反应、水解反应、结合反应 (1)氧化、还原和水解反应是生物转化第一阶段的反应（也称第一相反应）。

(2)结合反应是第二阶段的反应（也称第二相反应）。

6代谢试验的内容
1．测定受试物在血浆中的含量或浓度 2．测定受试物在胃肠中吸收情况3．测定受试物在主要器官中分布情况及主要浓集器官4．测定受试物通过尿、粪、和胆汁的排泄情况5．受试外来化合物在体内生物转化情况
7实验动物的两种分类，近交系和远交群动物的特点
按微生物控制分（国际分）：无菌动物（隔离系统）、悉生动物（隔离系统）、无特定病原体动物（屏障系统）、普通动物（开放系统）。

我国的分类标准：一级，普通动物；二级，清洁动物；三级，无特定病原体动物；四级，无菌动物。

近交系动物的特点
1基因位点的纯合性2遗传组成的同源性3长期遗传的稳定性4表现性的均一性5遗传特征的可辨别性6遗传组成的独特性7国际分布性8背景资料的完整性
远交群动物的特点
1较强的繁殖力和生活力，表现为：产仔多、胎间隔短、生长块、成熟早、疾病抵抗力强，成本低，可大量供应。

2具有杂合性，避免了近交衰退；3个体差异较大
8毒理学试验选用啮齿类实验动物的意义
1.代谢方式与人接近，对化学物质敏感。

2.体型大小适中。

3.自然寿命不长，繁殖力强。

4.实验动物化程度高。

常选用大、小白鼠。

其它啮齿类动物如豚鼠、长爪沙鼠、地鼠等、
9被检物不同的消化道染毒方法及特点
消化道染毒法
1)灌胃法：是将液态、气或固态受试化合物溶于某溶剂中，配制成一定浓度，装入注射器等定量容器，经过导管注入胃内
特点：一般只适用于一次给予被检物的急性毒性试验，灌胃前，动物应停食12h，否则胃的充盈程度不同，影响结果，灌胃后，至少经3h再喂食。

②被检物的配制
1水或经过加热的植物油配成均匀水溶液或油溶液。

2和油中均不溶的物质，可用吐温—60（tween—60）或吐温—80水溶液配成乳状液
3被检物在蛋黄中研匀，逐滴加入植物油，蛋黄与油的比例为7.5：5，然后再加入适量水配成乳液
4可用1～3％的淀粉液或1～3％羧甲基纤维素溶液配成悬浮液。

在各种溶液中，被检物浓度可根据给予动物剂量和可能灌入的液体容积而定。

小鼠0.7ml；大鼠2ml左右为宜，一般最多不超过动物体重的2％。

2) 自由采食（又叫喂饲法）指将受试物掺入饲料或饮水中，让动物自由摄入。

特点：这种方法由于动物摄食量的变化和摄食中的损失，剂量不够精确但无上述灌胃法缺点，适用于多次给药的慢性试验中。

将被检物掺入饲料中，必须注意下列问题：被检物必须在饲料中混合均匀，在饲料中不挥发、不分解破坏；
被检物不与饲料起反应，不影响饲料的感官性状和动物食欲；
不降低饲料的营养价值和消化吸收率；
应尽量保证掺有被检物的饲料，按设计剂量全部被试验动物摄入；
动物生长发育期间，随时调整掺入数量，以保证按公斤体重计算的剂量稳定。

将被检物掺入饮水的方法的基本原则与掺入饲料类似，每日饮水量小鼠约为 1.5～3ml，大鼠8～15ml。

在食品毒理学研究中，该方法较少采用。

3)吞咽胶囊指将一定剂量的受试化学物装入药用胶囊内，强制放入到动物的舌后咽部，迫使动物咽下。

特点：此种方法剂量准确，尤其适用于易挥发、易水解和有异味的化合物，适于兔、猫、狗等大动物。

10主要的血样采集方法及应用
1）断尾采血：大、小鼠，可少量多次采血。

2）眼眶后静脉丛采血：大、小鼠，中等采血量多次采血。

3）心脏采血：大鼠、豚鼠、兔等， 4）断头采血：大、小鼠，一次大量采血。

5）摘眼球采血：大、小鼠，一次，大量6）耳缘静脉采血：兔，多次7）股静脉或股动脉采血：大鼠、兔等，一次（放血）或多次（抽血）试验。

采血量较大。

8）颈静脉或颈动脉采血：大鼠、兔等，多次
11毒理学试验设计的原则
1 、对比条件相同
2 、重复
3 、随机化
12急性、亚慢性、慢性毒性试验的目的、动物选择、染毒方法
急性
一、毒性试验的目的
(1) 测定受试物对一种或几种实验动物的半数致死量（LD50），以初步估计其对人类毒害的危险性。

(2) 了解受试物的毒性强度、性质和可能的靶器官，阐明受试物急性毒性的剂量反应关系。

(3) 为进一步进行亚慢性和慢性试验以及其它特殊毒性试验的剂量设计和毒性判定指标的选择提供依据
二、实验动物的选择
1动物种类一般常用大鼠或小鼠；如果同时用两种动物，其中一种为非啮齿类如狗、猴等更为理想
2动物年龄动物年龄不易过老过幼，一般应选用初成年者，大、小鼠为出生后2～3个月左右，体重一般分别为200g和20g左右；狗为生后一年左右。

所有动物进入实验室后，至少饲养观察一周，选取其健康动物，体重相差应在10％以内，动物性别除另有要求，雌雄分别试验外，一般常雌雄各半。

三、染毒方法
1)原则上要求与人类摄入该物质的实际途径相同，2)对食品中化学物质来说，主要是经口给予，在急性毒性试验中，多采用灌胃法。

亚慢性毒性试验试验的目的 1）近一步探索受试化学物质的毒性作用和靶器官2）初步估计现有有害作用的最大无作用剂量和中毒阈剂量3）为慢性毒性试验的剂量设计提供参考4）由于亚慢性毒性试验中所用剂量较大，某些病理或生化等改变出现迅速，可为慢性毒性试验筛选敏感指标5）亚慢性毒性试验也常用于研究毒物代谢及中毒机理。

慢性毒性试验
试验的目的观察长期反复摄入低剂量被检化学物质可能对机体造成的损害，并确定其最大无作用剂量。

在此基础上，制定出人体每日容许摄入量和食物中允许含量或最高残留量。

实验动物
1种别的选择 1）对被检物质的代谢过程基本与人类相似， 2）如无法掌握这一情况，应尽量选用敏感动物。

根据要求应有一种啮齿动物（大鼠或小鼠）和一种非啮齿动物（如狗或猴）。

3）目前至少要求用一种啮齿动物全面系统进行，对于了解较少的新化学物质，根据传统经验可选用大鼠，因大鼠对一般化学物质的反应和代谢过程大多与人近似，食性亦和人相近。

2 实验动物的年龄要求慢性、亚慢性毒性试验中，动物应为初断乳者。

大鼠约为出生后4周，体重50g左右；小鼠3周，体重10g左右；品系应明确一致，体重不能相差过多，最好在10％范围内。

3 实验动物数目
一般在两年慢性毒性试验中，啮齿类动物每组应有25只左右，对照组最好雌雄各50只，希望试验结束时，每组至少尚有动物10只。

狗和猴在实验开始时每组雌雄各4～8只即可。

染毒方法
1、常将受试物混入饲料，采用动物自由采食的方式。

2、若受试物有异味，动物拒食，则可利用动物饥不择食的特性，将受试物与少量饲
料混合制成“药饵”，夜间只供饮水，不给饲料，早、晚各给一次药饵，每次一
小时。

挥发性受试物也适用此法。

3、若将受试物混入饮水中，要计算每日饮水量。

(4)以上方法都不能采用时，才采用灌胃法。

13急性毒性分级
6级极毒<1 ,5级剧毒1-50,4级中等毒51-500 ,级低毒 501-5000 ,2级实际无毒5001-15000, 1级无毒>15000 LD50(mg/kg体重)
14诱发突变的类型，突变的后果致突变实验选用时的配套原则
一、基因突变
是染色体上一个或几个基因的变化，即遗传物质在分子水平上的改变，有基因置换，移码和大段损伤
1．碱基置换：是某一碱基对性能改变或脱落而引起的突变，
转换：原来的嘌呤被另一种嘌呤置换或一种嘧啶置换另一嘧啶。

颠换：一种嘌呤被一种嘧啶置换或与此相反。

2．移码：是DNA中增加或减少了一对或几对不等于3的倍数的碱基对所造成的突变。

3．大段损伤：是DNA链大段缺失或插入。

二、染色体畸变
1、染色体结构异常 A、染色体型畸变：两条染色单体同一位点受损。

B、染色单体型畸变：某一位点损伤只涉及姐妹染色单体中一条。

（1）裂隙和断裂。

（2）无着丝粒断片和缺失。

（3）环状染色体。

（4）倒位。

（5）插入、重复。

2、染色体数目异常 A、整倍性畸变：单倍体、三倍体、四倍体等B、非整倍性畸变：比二倍体多或少一条染色体。

如：1)缺体：缺少一对同源染色体。

2n－2 2)单体：指某一对同源染色体少一个。

2n－1
3)三体：指某一对同源染色体多一个。

2n＋1 4)四体：比同源染色体多一对。

2n＋2 突变的后果
一、体细胞突变的后果1．致癌问题 2．导致畸形 3．可能与动物粥样硬化症有关4．可能是衰老的起因：
二、生殖细胞突变
1、致死性影响A、显性致死：突变配子与正常配子结合后，在着床前或着床后的早期胚胎死亡，隐性致死B、隐性致死：需要出现纯合子或半合子，才能出现死亡之效应。

2、非致死性可能出现显性或隐性遗传性疾病，包括先天性畸形，在遗传性疾病频率与种类增多同时，突变的基因以及染色体的损伤将使基因库的遗传负荷增加。

基因库：指一种物种的群体中，在生殖细胞具有，并能遗传给下一代的全部基因的总和。

遗传负荷系:指一种物种的群体中每一个体携带的可遗传给下一代的有害基团的平均水平。

配套的原则：1)原核细胞与真核细胞相结合2)生殖细胞与体细胞相结合3)体内试验与体外试验相结合其中心原则就是遗传学终点的齐全
15Ames试验和微核试验，各致突变实验的阴性和阳性结果的意义
Ames试验：指鼠伤寒沙门氏菌／哺乳动物微粒体酶试验，由Ames首先建立。

原理：在细菌回变试验的基础上，首先将受试物与肝微粒体在体外进行代谢活化，再以营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌作为指示微生物进行观察。

微核试验遗传学终点：：①染色体完整性改变②染色体分离改变
原理：正常细胞在有丝分裂中期时，染色体均排列在赤道板附近，分裂后期便分成两份向两极移动，并在末期形成两个子细胞核。

微核是由于某些物理或化学因素的作用，使细胞内染色体断裂产生无着丝点断片或纺锤体受影响而在有丝分裂时，使遗传物质滞留在核外而产生的细胞中主核之外的遗传物质的颗粒，染色与细胞核一致，大小相当于细胞直径的1／20～1／5。

多数呈圆形，也有椭圆形，肾形、环形等结构，边缘光滑整齐。

试验结果的评定盲法观察
1)阴性对照阴性结果的判定条件是：最高剂量应包括受试物溶解度许可或灌胃量许可的最大剂量，如该剂量毒性很大，则体内试验和细菌试验应为最大耐量；各剂量组间差距不应过大，以防漏检仅在狭窄范围内才有致突变能力的某些外来化合物。

2)阳性对照阳性结果应当有剂量反应关系，即剂量越大，致突变效果越大，并在一组或多组的观察值与阴性对照之间有显著差异。

16致癌物的分类依据及大类的名称，化学致癌的过程。

了解几种最典型的致癌物。

分类
1、国际肿瘤研究所(IARC)对致癌物证据的分类①致癌性证据充足②致癌性证据有限③致癌性证据欠确切④证据提示无致癌性
2、按致癌可能性对致癌物的分类(IARC)
1 类：人类致癌物2A类：可能人类致癌物2B 类：可疑人类致癌物3 类：未分类的人类致癌物: 4 类：可能对人类无致癌性:
3、按照致癌物的作用特点对致癌物的分类：国际肿瘤研究所（IARC）将致癌物分为三大类：遗传毒性致癌物，非遗传毒性致癌物，暂未确定遗传毒性致癌物。

化学致癌机理过程
一、体细胞突变学说（基因机制）
1、目前，支持体细胞突变学说的证据 :1)同一个肿瘤的各个细胞大多数具有单克隆性，说明一个肿瘤起源与一个突变了的导细胞。

2)具有DNA的修复缺陷的遗传性疾病患者，易发生肿瘤。

3)有些肿瘤可遗传给后一代，如肾胚胎瘤、视网膜神经胶质瘤。

4)不少类型肿瘤的癌细胞都发现有特异性染色体畸变。

5)使用Ames试验测试175种已知致癌物，结果157种为阳性反应（89.7％），又在测试125种非致癌物时，有109种（87.2％）为阴性结果，
2、癌基因致癌癌基因是在研究病毒致癌时发现的。

某些病毒携带有能致癌的遗传信息，即病毒癌基因，简称V-onc 。

其直接或经过转录后，整合于腐生细胞的基因组，从而发挥其致癌作用。

正常细胞中，也存在着核酸水平及蛋白质产物水平的与病毒癌基因高度相似的DNA 序列，称为原癌基因，简称C-onc。

在正常细胞中，C-onc 的表达并不引起恶性变，其表达受到严密控制，并似乎对机体的生长发育具有作用。

正常细胞中的C-onc必须经过激活，才能导致细胞的恶性转化。

3、肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因，也称抗癌基因，可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状表达，只有当其自己不能表达或其基因产物去活化才允许肿瘤性状的表达。

有人认为染色体缺失而诱发肿瘤的基因都可能是肿瘤抑制基因。

第一个被发现的肿瘤抑制基因是人类视网膜神经胶质瘤基因（Rb-1）。

值得注意的是，有一些基因如P-53，本身是肿瘤抑制基因，但其若发生突变，则成为癌基因，并具有使细胞获得无限生长的能力。

4、化学致癌的两阶段论 ??启动和促癌该论是40年代研究化学物诱发皮肤时提出的。

当时用苯并〔a〕芘、二甲苯并〔a〕蒽和二甲苯并〔a，h〕蒽这三种强致癌物分别以亚致癌剂量涂抹小鼠皮肤一次，20周后不发生肿瘤或很少发生。

但在相同剂量致癌物使用后，再用通常不致癌的巴豆油涂抹同一部位，每周2次，共20周，则分别有37．5％、58．0％、29．5％发生皮肤癌。

但是在单独使用或在与致癌物接触之前使用巴豆油都不引起肿瘤形成。

因此认为前面给予的致癌物的作用是启动作用，这些物质称为启动剂，而巴豆油则具有促癌作用，称为促癌剂。

（1）启动作用是不可逆的，因为启动剂使用后，相隔数月，甚至一年后使用促癌剂，仍能引起肿瘤形成。

（2）促癌作用是可逆的，因为如适时停用促癌剂或使用的间隔过长，都不引起肿瘤形成。

有些致癌物当剂量足够时，既有启动作用又有促癌作用，称为完全致癌物
4、化学致癌的进展阶段许多肿瘤都倾向于随时间推移而恶性程度增高。

称这种由良性向恶性转变的过程为进展过程。

说明这一结论有下述现象： 1) 有些人类肿瘤是有规律地由良性组织向非侵犯性的恶性前病变发展（如宫颈癌），并一直进展至明确的恶性变； 2) 人类肿瘤于不同的时间观察可见到倾向于退行发育增强和染色体异常增多； 3) 动物肿瘤逐代移植于另一动物，则生长速度逐渐加快和分化程度降低。

80年代把进展过程作为肿瘤形成的第三个阶段，即肿瘤的发生和发展经过启动、促癌和进展三个阶段。

其中启动和进展都涉及突变。

在进展阶段起作用的物质称进展剂，它们常常也是启动剂或完全致癌物。

二、非突变学说（基因外机制）文献中亦称渐成说、细胞分化失常学说。

该学说认为：细胞癌变的机理是基因调控失常，使原来高度分化的体细胞减小分化能力，甚至去分化或胚胎化，致癌物可能作用于RNA和蛋白质等大分子物质，即所谓通过基因外作用，影响基因表达，产生了新的分化稳态，故又称基因外癌变或基因表现型癌变。

这种学说也有一些实验证据： 60年代末有人将蛙肾腺瘤细胞核注入到去核卵细胞中，经孵育形成蝌蚪，而不见肿瘤出现，所以认为原来腺瘤在形成时，其基因组并未发生突变。

70年代中期，另有人将小黑鼠的畸胎瘤细胞移植到小白鼠的胚泡之中，先在体外培养一段时间，然后植入假孕小鼠子宫，分娩出来的是毛色黑白相间的小鼠，但没有肿瘤，因此认为，原来的畸胎不一定是突变的结果。

几种典型的致癌物
内酯类、烯化环氧化物、亚胺类、硫酸脂类、活性卤代烃（卞基氯、甲基碘）黄曲霉毒素环孢素A（一种霉菌产生）烟草和烟气槟榔和酒精饮料
多环或杂环芳烃（如苯并〔a〕芘、苯并〔a〕蒽、二苯并〔单环芳香胺（如邻甲苯胺、邻茴香胺）双环或多环芳香胺（如2-萘胺、4-氨基苯、联苯胺等）喹啉、硝基呋喃、硝基杂环类偶氮化合物甲醛和乙醛氨基甲酸酯的乙、丙、丁酯卤代烃中的氯乙烯
a，h〕蒽
釉、钋、镭、氡可能由于放射性而致癌。

镍、钛、铬、钴、铅、锰、铍及其某些盐类均可在一定条件下致癌，其中，镍、钛致癌性最强
17生殖发育过程，发育毒性的表现，致畸作用的毒理学特点
生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程。

其中包括生殖细胞（精子和卵细胞）的发生，卵细胞受精、着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、分娩和哺乳过程。

发育毒性的表现 1．生长迟缓。

2．致畸作用：•活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。

3．功能不全或异常：•指胎仔生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常，其往往在出生后一定时间内被发现，因正常情况下，有些功能在出生后一定时间才发育完全。

4．胚胎或胎仔致死作用：•具体表现为流产、死产、死胎率增加等。

胚胎毒性：目前公认的概念指引起胎仔生长发育迟缓和功能缺陷不全的损害作用，也有的文献将胚胎致死也称为胚胎毒性，一般不包括胚胎死亡和致畸作用。

致畸作用的毒理学特点
1致畸作用具有特定的敏感期 v 在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段为器官发生期，一般称危险期或关键期。

v自受精零日计算，大鼠器官发生期约为9～17天；小鼠为7．5～16天；家兔为11～20天.v既使在器官发生期内，不同的器官对于不同染毒时期也有特异的敏感性2、剂量效应关系复杂 1)机体在器官形成期与致畸物接触，除出现畸形外，也可出现生长迟缓和胚胎死亡，当剂量增加时，各种效应增强程度并不一定成比例。

2)剂量?反应关系曲线较为陡峭，即曲线斜率较大。

最大无作用剂量与100％致畸剂量之间距离较小，而100％致畸量即可出现胚胎死亡，剂量再增加，又可引起母体死亡。

3) 某种致畸物随剂量增加，除可引起一定畸形数量增加外，还可造成更为严重的畸形，甚至引起不同的畸形
3物种差异以及个体差异在致畸作用中较为明显
高剂量组轻度中毒原因
最高剂量组出现轻度中毒的目的是：表明在已能引起中毒的剂量下，如仍不致影响正常生殖过程，则表明该受试物确实不具有生殖毒性作用。

反之，如剂量过低，则难于确定受试物是否不具有生殖毒性，还是因为剂量不足，未达到最小有作用剂量。