第13章 固有免疫与抗感染免疫
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●CD19/CD21/
CD81辅受体 增高B细胞 对抗原刺激 的敏感性
●B7/CD28共
刺激信号降 低T细胞活 化的阈值
48 48
（四）固有免疫影响B细胞记忆、阴性选 择和自身耐受
B细胞记忆克隆的维持有赖于抗原的持续 刺激，而FDC借助其CR2将以IC形式存 在的抗原长时间滞留在细胞表面，从而 维持记忆性B细胞的形成。 补体在B细胞阴性选择和自身耐受形成中 发挥重要作用，其确切机制有待阐明。
Fixed in genome; rearrangement not necessary Distribution Nonclonal; all cells of a class identical Recognition Conserved molecular pattern Self-nonself Perfect; selected over evolutionary discrimination time Action time Immediate activation of effectors Response Costimulatory molecules; cytokines (IL-1,IL-6); chemokines(IL-8)
抗原提呈作用：细胞表面PPR,体液PPR
提供共刺激信号：B7表达受模式识别控制
33
模式识别受体与抗原受体的比较
Property
Receptors
Pattern Recognition Receptors Antigen Recognition Receptors
Encoded in gene segments; rearrangement necessary Clonal; all cells of a class distinct Details of molecular structure Imperfect; selected in individual somatic cells Delayed activation of effectors Clonal expansion or anergy; IL-2; effector cytikines (IL-4,IFN-）
54
（二）抗病毒感染的免疫特征
细菌：DNA未甲基化CpG模体、肽聚糖 G-细菌：LPS G+细菌：磷壁酸 RNA病毒：dsRNA 多种病原体：以Man、ManNAc、Fuc、 GlcNAc等为末端糖基的糖结构
17
●损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）：宿主体内 因组织损伤而产生的内源性模式分子。 包括感染、应激、炎症、坏死、凋亡所 致细胞损伤及其成分，突变及衰老细胞 等
对此抗原产生应答
31
？克隆选择学说受到挑战 ●抗原刺激的后果取决于APC的性质、抗 原的剂量及佐剂的类型，并非由抗原性质 属“自己”或“非己”所决定
●TCR和BCR识别的肽/构象决定簇无“自 己”“非己”之分
★抗原受体不能区别“自己”“非己”
32
★APC的模式识别受体可绝对区分 “自己”“非己”并籍2个环节赋予 适应性免疫应答“自己” “非己” 识别能力:
1. 不同的病原体需要不同的免疫应答来清 除 2. 不同的固有免疫效应细胞通过其表面的 PRR 接受刺激，表达一套不同的细胞因 子 3.Th1与Th2的分化
42
适应性免疫应答的类型
Ⅰ型应答：由Th1分泌的细胞因子（IFN-、 TNF- 、TNF-等）诱导，M、细胞毒抗 体所介导，涉及吞噬和细胞内杀伤 Ⅱ型应答：由Th2分泌的细胞因子（IL-4、5、 10等）促成，非细胞毒抗体、肥大细胞、 嗜酸性粒细胞所介导
●影响阴性选择和自身耐受
29
(一)启动适应性免疫应答
免疫系统如何识别“自己”和“非己” ——一个免疫应答是如何启动的?
★克隆选择学说
30
Burnet(1953)的克隆选择学说
胚胎期免疫系统接 触特定抗原后，针
对该抗原的特异性
细胞克隆即被清除 或被“禁闭”，机 体 将该抗原视为自身
成份，出生后将不
49
长期滞留抗原的FDC-B细胞相互作用诱导和维持Bm
50
?
51
第四节 适应性免疫的抗感染作用 （一）体液免疫的抗感染作用
●抗体的单独作用：中和毒素、中和病毒、 sIgA 抑制微生物粘附 ●抗体与补体的联合作用：溶解微生物、溶解病 毒感染细胞、抑制微生物代谢 ●抗体、补体和细胞的联合作用：调理吞噬作用、 ADCC
18
2．固有免疫的识别方式——模式识别
模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）：可识别一种或多种PAMP和/或 DAMP的分子。
19
Recognition molecules of the innate immune system
Protein Families Sites of Expression C-type lectins Humoral Plasma Cellular M，DC NK Leucine-rich protein Scavenger receptors Pentraxins Lipid transferases Integrins CCP PGRP Others M，Mo，PMN Mo，others M M subset Plasma Plasma M,DC, NK,PMN M, Mo, B,PMN PMN Plasma cytoplasm Examples Collectins(MBL,SP-A,SPD, CL-43, comglutinin) M C-type lectin, MMR, DEC-205, DC-SIGN NKR-P1,Ly-49,NKG2, CD94,CD69 CD14 Toll,TLR M scavenger receptors Marco CRP,SAP LBP,BPIP CD11b,CD11c,CD18 CR1,CR2 PGRP-L、I、I、S C1q,C3 NLR,RLR Ligands Microbial Carbohydrates Terminal GalNAc, Mannose Terminal GalNAc, GlcNAc LPS PGN,LTA,LPS,DNA Microbial Polysaccharides Baterial cell well Microbial polysaccharides LPS,other liposaccharides LPS,iC3b C3b,C4b,iC3b,C3d,C3dg peptidoglycan Ig, polysaccharides Bacterial products,virusRNA 20
52
（二）细胞免疫的抗感染作用
●抗CD4+（TD）细胞释放细胞因子的作用
● CD8 +（CTL）细胞直接杀伤靶细胞
对胞内菌和病毒性感染有重要防御作用
53
第五节 各类病原体及其不同感染类型的 免疫特征 （一）抗细菌感染的免疫特征
●急性感染（胞外菌感染） 体液免疫为主：调理吞噬（抗体、补体）、溶 菌杀菌（抗体+补体）、 阻抑粘附（sIgA） ●慢性感染（胞内菌感染） 细胞免疫为主：CD4+Th1 ●毒血症（外毒素致病） 体液免疫：抗毒素的中和作用
20
模式识别作用
固有免疫分子对PAMP和DAMP的识别作 用。
●C型凝集素：以Man、ManNAc、GlcNAc、 Fuc等为末端糖基的糖结构 ●富亮氨酸蛋白,类脂转移酶,整合素：LPS、其 它糖脂 ●清除受体,五聚体蛋白：细菌胞壁成分 ●肽聚糖识别蛋白：肽聚糖
21
组合识别
22
TLR4 识 别 LPS 及 其 信 号 转 导 途 径
44
固有免疫决定适应性免疫应答类型
45
46
固有免疫决定适应性免疫应答类型
I型应答
IL-12、IFN-
II型应答
IL-4、5、10
TH1——TH0——TH2
TC1——CD8+ T——TC2
mIgG2a,hIgG1—B—IgE,mIgG1,hIgG4
47
（三）固有免疫影响适应性免疫应答 的强度
抗感染第一道防线！
2
适应性性免疫
获得性免疫，到脊椎动物才出现，是 在个体发育过程中通过体细胞IgSF基因重 排而产生的抗原识别细胞。
包括T、B淋巴细胞和抗体。
第一节 参与固有免疫的组分
（一）屏障结构
●皮肤黏膜屏障 物理屏障作用 化学屏障作用 生物学屏障作用 ●内部屏障 血-脑屏障 血-胎屏障
皮肤黏膜的屏障功能
4
血-脑屏障
血-胎屏障
5
（二）固有免疫效应分子
●补体系统
●溶菌酶
●细胞因子
●抗菌肽
防御素：4种
①静电相互作用，膜通透性增高 ②自溶酶产生、干扰DNA/蛋白质合成 ③具有致炎和趋化作用
●其他：氧自由基、NO、CRP等
6
（三）固有免疫效应细胞
●吞噬细胞(PMN、Mo/Mφ)
●NK细胞
●DC ●固有免疫样淋巴细胞( T、NKT、B-1) ●肥大细胞、嗜碱/酸性粒细胞 ●上皮细胞及其附属成分
23
数码识别
24
★模式识别作用的本质
区别对宿主机体有害或无害的物质
25
26
（二）固有免疫应答的特点 ●快速反应
●非特异性与泛特异性
●无细胞增值、分化及克隆扩增
●维持时间短且无免疫记忆
27
28
第三节 固有免疫的生物学意义
除抗感染、免疫自稳作用外 ●启动适应性免疫应答 ●影响免疫应答类型 ●影响免疫应答强度 ●影响免疫记忆
医学免疫学
第十三/十八章 固有免疫与
抗感染免疫
1
固有免疫
天然免疫，是机体在种系发育进化过程中逐 渐形成的一系列防御机能，存在于所有的多细胞生 物，是有生俱来、受遗传控制、有种属特征的天然 抵抗力。 包括：各种屏障作用、粒细胞、单核/巨噬细 胞、树突状细胞（DC）、NK细胞和体液杀菌成分 如补体、溶菌酶、抗微生物肽等。
43
固有免疫效应细胞表达的细胞因子
Cell sources Macrophages Macrophages NK cells Mast cells， basophils Eosinophils NKT cells Effector cytokine Effector response IL-12 IL-10 IFN- IL-4 IL-5 IL-4 Th1 Th2 Th1,IgG2(mouse) Th2,IgG1(mouse),IgE IgE Th2,IgG1(mouse),IgE
34
APC表面的模式识别受体
35 35
T细胞活化需要双信号
36
T细胞识别抗原后的命运
37
●APC只有在将某一物质识别为有害 物后才表达B7分子
LPS、细菌DNA、病毒RNA、分支杆菌 细胞膜、奈瑟氏菌穿孔蛋白、甘露聚糖、 未甲基化CpG模体、 IC
38
●自身抗原和无害环境抗原无 PAMP，不能诱导共刺激活性
提示：免疫系统识别“自己” “非己” 的本质实际上是PRR的模式识别作 用
39
固有免疫启动适应性免疫应答
40
免疫应答识别和排除“抗原性 异物”这一根本问题即区别“自 己”“非己”的本质，实际上是 固有免疫识别分子的模式识别作 用。由此可见，固有免疫模式识 别作用的免疫生物学意义何其深 远！
41
（二）固有免疫决定适应性免疫应答 的类型
12
病原体清除，各路部队凯旋而归；只留下 少数记忆细胞，保持警戒以防其再度来犯
13
14
固有免疫——机枪扫射
适应性免疫——精准狙击
15
第二节 固有免疫应答机制与特点
（一）固有免疫的识别机制—— 模式识别作用
16
1．固有免疫的识别对象——分子模式 ●病原相关分子模式
(pathogen-associated molecular pattern，PAMP) 为一或几大组病原体所共有、对其生存绝对必要、 宿主机体没有的保守成分
7
一线防御（快速反应部队）——固有免疫
8
病原体被一线防御(固有免疫)肢解成小块，送 至防卫据点(淋巴结)，然后引发第二拨防御(适 应性免疫)
9
能辨识病原体的杀手部队TK细胞(CTL) 出 动，加入战斗，勇猛杀敌
10
兵工厂的B 细胞制造攻击病原体的导弹 ——抗体，可精准地击中病原体
wenku.baidu.com
11
被抗体击中的病原体，会被补体系统捕获 处死；未死的则被巨噬细胞扫荡清除
CD81辅受体 增高B细胞 对抗原刺激 的敏感性
●B7/CD28共
刺激信号降 低T细胞活 化的阈值
48 48
（四）固有免疫影响B细胞记忆、阴性选 择和自身耐受
B细胞记忆克隆的维持有赖于抗原的持续 刺激，而FDC借助其CR2将以IC形式存 在的抗原长时间滞留在细胞表面，从而 维持记忆性B细胞的形成。 补体在B细胞阴性选择和自身耐受形成中 发挥重要作用，其确切机制有待阐明。
Fixed in genome; rearrangement not necessary Distribution Nonclonal; all cells of a class identical Recognition Conserved molecular pattern Self-nonself Perfect; selected over evolutionary discrimination time Action time Immediate activation of effectors Response Costimulatory molecules; cytokines (IL-1,IL-6); chemokines(IL-8)
抗原提呈作用：细胞表面PPR,体液PPR
提供共刺激信号：B7表达受模式识别控制
33
模式识别受体与抗原受体的比较
Property
Receptors
Pattern Recognition Receptors Antigen Recognition Receptors
Encoded in gene segments; rearrangement necessary Clonal; all cells of a class distinct Details of molecular structure Imperfect; selected in individual somatic cells Delayed activation of effectors Clonal expansion or anergy; IL-2; effector cytikines (IL-4,IFN-）
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（二）抗病毒感染的免疫特征
细菌：DNA未甲基化CpG模体、肽聚糖 G-细菌：LPS G+细菌：磷壁酸 RNA病毒：dsRNA 多种病原体：以Man、ManNAc、Fuc、 GlcNAc等为末端糖基的糖结构
17
●损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）：宿主体内 因组织损伤而产生的内源性模式分子。 包括感染、应激、炎症、坏死、凋亡所 致细胞损伤及其成分，突变及衰老细胞 等
对此抗原产生应答
31
？克隆选择学说受到挑战 ●抗原刺激的后果取决于APC的性质、抗 原的剂量及佐剂的类型，并非由抗原性质 属“自己”或“非己”所决定
●TCR和BCR识别的肽/构象决定簇无“自 己”“非己”之分
★抗原受体不能区别“自己”“非己”
32
★APC的模式识别受体可绝对区分 “自己”“非己”并籍2个环节赋予 适应性免疫应答“自己” “非己” 识别能力:
1. 不同的病原体需要不同的免疫应答来清 除 2. 不同的固有免疫效应细胞通过其表面的 PRR 接受刺激，表达一套不同的细胞因 子 3.Th1与Th2的分化
42
适应性免疫应答的类型
Ⅰ型应答：由Th1分泌的细胞因子（IFN-、 TNF- 、TNF-等）诱导，M、细胞毒抗 体所介导，涉及吞噬和细胞内杀伤 Ⅱ型应答：由Th2分泌的细胞因子（IL-4、5、 10等）促成，非细胞毒抗体、肥大细胞、 嗜酸性粒细胞所介导
●影响阴性选择和自身耐受
29
(一)启动适应性免疫应答
免疫系统如何识别“自己”和“非己” ——一个免疫应答是如何启动的?
★克隆选择学说
30
Burnet(1953)的克隆选择学说
胚胎期免疫系统接 触特定抗原后，针
对该抗原的特异性
细胞克隆即被清除 或被“禁闭”，机 体 将该抗原视为自身
成份，出生后将不
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长期滞留抗原的FDC-B细胞相互作用诱导和维持Bm
50
?
51
第四节 适应性免疫的抗感染作用 （一）体液免疫的抗感染作用
●抗体的单独作用：中和毒素、中和病毒、 sIgA 抑制微生物粘附 ●抗体与补体的联合作用：溶解微生物、溶解病 毒感染细胞、抑制微生物代谢 ●抗体、补体和细胞的联合作用：调理吞噬作用、 ADCC
18
2．固有免疫的识别方式——模式识别
模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）：可识别一种或多种PAMP和/或 DAMP的分子。
19
Recognition molecules of the innate immune system
Protein Families Sites of Expression C-type lectins Humoral Plasma Cellular M，DC NK Leucine-rich protein Scavenger receptors Pentraxins Lipid transferases Integrins CCP PGRP Others M，Mo，PMN Mo，others M M subset Plasma Plasma M,DC, NK,PMN M, Mo, B,PMN PMN Plasma cytoplasm Examples Collectins(MBL,SP-A,SPD, CL-43, comglutinin) M C-type lectin, MMR, DEC-205, DC-SIGN NKR-P1,Ly-49,NKG2, CD94,CD69 CD14 Toll,TLR M scavenger receptors Marco CRP,SAP LBP,BPIP CD11b,CD11c,CD18 CR1,CR2 PGRP-L、I、I、S C1q,C3 NLR,RLR Ligands Microbial Carbohydrates Terminal GalNAc, Mannose Terminal GalNAc, GlcNAc LPS PGN,LTA,LPS,DNA Microbial Polysaccharides Baterial cell well Microbial polysaccharides LPS,other liposaccharides LPS,iC3b C3b,C4b,iC3b,C3d,C3dg peptidoglycan Ig, polysaccharides Bacterial products,virusRNA 20
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（二）细胞免疫的抗感染作用
●抗CD4+（TD）细胞释放细胞因子的作用
● CD8 +（CTL）细胞直接杀伤靶细胞
对胞内菌和病毒性感染有重要防御作用
53
第五节 各类病原体及其不同感染类型的 免疫特征 （一）抗细菌感染的免疫特征
●急性感染（胞外菌感染） 体液免疫为主：调理吞噬（抗体、补体）、溶 菌杀菌（抗体+补体）、 阻抑粘附（sIgA） ●慢性感染（胞内菌感染） 细胞免疫为主：CD4+Th1 ●毒血症（外毒素致病） 体液免疫：抗毒素的中和作用
20
模式识别作用
固有免疫分子对PAMP和DAMP的识别作 用。
●C型凝集素：以Man、ManNAc、GlcNAc、 Fuc等为末端糖基的糖结构 ●富亮氨酸蛋白,类脂转移酶,整合素：LPS、其 它糖脂 ●清除受体,五聚体蛋白：细菌胞壁成分 ●肽聚糖识别蛋白：肽聚糖
21
组合识别
22
TLR4 识 别 LPS 及 其 信 号 转 导 途 径
44
固有免疫决定适应性免疫应答类型
45
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固有免疫决定适应性免疫应答类型
I型应答
IL-12、IFN-
II型应答
IL-4、5、10
TH1——TH0——TH2
TC1——CD8+ T——TC2
mIgG2a,hIgG1—B—IgE,mIgG1,hIgG4
47
（三）固有免疫影响适应性免疫应答 的强度
抗感染第一道防线！
2
适应性性免疫
获得性免疫，到脊椎动物才出现，是 在个体发育过程中通过体细胞IgSF基因重 排而产生的抗原识别细胞。
包括T、B淋巴细胞和抗体。
第一节 参与固有免疫的组分
（一）屏障结构
●皮肤黏膜屏障 物理屏障作用 化学屏障作用 生物学屏障作用 ●内部屏障 血-脑屏障 血-胎屏障
皮肤黏膜的屏障功能
4
血-脑屏障
血-胎屏障
5
（二）固有免疫效应分子
●补体系统
●溶菌酶
●细胞因子
●抗菌肽
防御素：4种
①静电相互作用，膜通透性增高 ②自溶酶产生、干扰DNA/蛋白质合成 ③具有致炎和趋化作用
●其他：氧自由基、NO、CRP等
6
（三）固有免疫效应细胞
●吞噬细胞(PMN、Mo/Mφ)
●NK细胞
●DC ●固有免疫样淋巴细胞( T、NKT、B-1) ●肥大细胞、嗜碱/酸性粒细胞 ●上皮细胞及其附属成分
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数码识别
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★模式识别作用的本质
区别对宿主机体有害或无害的物质
25
26
（二）固有免疫应答的特点 ●快速反应
●非特异性与泛特异性
●无细胞增值、分化及克隆扩增
●维持时间短且无免疫记忆
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28
第三节 固有免疫的生物学意义
除抗感染、免疫自稳作用外 ●启动适应性免疫应答 ●影响免疫应答类型 ●影响免疫应答强度 ●影响免疫记忆
医学免疫学
第十三/十八章 固有免疫与
抗感染免疫
1
固有免疫
天然免疫，是机体在种系发育进化过程中逐 渐形成的一系列防御机能，存在于所有的多细胞生 物，是有生俱来、受遗传控制、有种属特征的天然 抵抗力。 包括：各种屏障作用、粒细胞、单核/巨噬细 胞、树突状细胞（DC）、NK细胞和体液杀菌成分 如补体、溶菌酶、抗微生物肽等。
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固有免疫效应细胞表达的细胞因子
Cell sources Macrophages Macrophages NK cells Mast cells， basophils Eosinophils NKT cells Effector cytokine Effector response IL-12 IL-10 IFN- IL-4 IL-5 IL-4 Th1 Th2 Th1,IgG2(mouse) Th2,IgG1(mouse),IgE IgE Th2,IgG1(mouse),IgE
34
APC表面的模式识别受体
35 35
T细胞活化需要双信号
36
T细胞识别抗原后的命运
37
●APC只有在将某一物质识别为有害 物后才表达B7分子
LPS、细菌DNA、病毒RNA、分支杆菌 细胞膜、奈瑟氏菌穿孔蛋白、甘露聚糖、 未甲基化CpG模体、 IC
38
●自身抗原和无害环境抗原无 PAMP，不能诱导共刺激活性
提示：免疫系统识别“自己” “非己” 的本质实际上是PRR的模式识别作 用
39
固有免疫启动适应性免疫应答
40
免疫应答识别和排除“抗原性 异物”这一根本问题即区别“自 己”“非己”的本质，实际上是 固有免疫识别分子的模式识别作 用。由此可见，固有免疫模式识 别作用的免疫生物学意义何其深 远！
41
（二）固有免疫决定适应性免疫应答 的类型
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病原体清除，各路部队凯旋而归；只留下 少数记忆细胞，保持警戒以防其再度来犯
13
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固有免疫——机枪扫射
适应性免疫——精准狙击
15
第二节 固有免疫应答机制与特点
（一）固有免疫的识别机制—— 模式识别作用
16
1．固有免疫的识别对象——分子模式 ●病原相关分子模式
(pathogen-associated molecular pattern，PAMP) 为一或几大组病原体所共有、对其生存绝对必要、 宿主机体没有的保守成分
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一线防御（快速反应部队）——固有免疫
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病原体被一线防御(固有免疫)肢解成小块，送 至防卫据点(淋巴结)，然后引发第二拨防御(适 应性免疫)
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能辨识病原体的杀手部队TK细胞(CTL) 出 动，加入战斗，勇猛杀敌
10
兵工厂的B 细胞制造攻击病原体的导弹 ——抗体，可精准地击中病原体
wenku.baidu.com
11
被抗体击中的病原体，会被补体系统捕获 处死；未死的则被巨噬细胞扫荡清除