浅谈左乙拉西坦临床应用的经验分享
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左乙拉西坦产品说明书 2009版
主要内容
1 简单介绍: 药物量效关系
2 当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？
3 足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？
4 足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？
5 总体评价
13
例一：左乙拉西坦的量效关系 （1000mg vs. 2000mg）
——左乙拉西坦添加治疗成人难治性部分性癫痫的随机、双盲、安慰剂对照交叉研究
发作频繁或起始剂量无法达到发作控制
发作频繁
选用可快速滴定的药物
起始剂量无法控制发作
逐渐添加剂量至完全控制发作或不能耐受
.
Chiron C, Duchowny M. Handb Clin Neurol. 2013;111:727-39. Perucca E, et al. CNS Drugs. 2001;15(8):609-21.
左乙拉西坦在中国成人患者中的处方剂量较低
左乙拉西坦（开浦兰）在成人患者中的平均剂量为1056mg/天，仅略超过最低推荐剂量
左乙拉西坦在成人患者中的日剂量
亚洲国家的左乙拉西坦平均日剂量
2000mg/天 1000mg/天
平均日剂量： 1056mg/天
平均日剂量（mg/d）
1600 1400 1200 1000
800 600 400 200
0
1056
中国
1500
日本
1500
韩国
IMS Report for Keppra 2015 NPS Tracking Study
左乙拉西坦量的推荐剂量范围：
最小有效剂量: 成人：1000mg/d 儿童： 20mg/kg/d 最大推荐剂量： 成人：3000mg/d 儿童： 60mg/kg/d
4 足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？
5 总体评价
8
首个AED达无发作的常见剂量
AEDS 卡马西平 丙戊酸钠 拉莫三嗪 左乙拉西坦
Perucca E, et al. Lancet Neurol. 2011 May;10(5):446-56.
Dose range 400mg/d 600-1000mg/d 125-200mg/d 1000mg/d
AEDs在体内的量效关系——副作用
ＡＵＣ
Ａ B
剂量
图：AUC与剂量的关系 Ａ：非线性药物动力学 Ｂ：线性药物动力学
• A曲线代表：苯妥英钠
•
血药浓度
治疗窗：10-20μg/ml
中毒量：20-30μg/ml 出现眼球震颤
30-40 μg/ml 出现运动失调
﹥40μg/ml 共济失调和精神症状
• 当血药浓度在10-18μg/ml时已具有非线性动
• 基线期
• 治疗期
A期 n=324
B期 n=278
安慰剂
LEV 1000mg
• 停药/随访期
安慰剂
LEV 2000mg
治疗序列
LEV 1000mg
LEV 1000mg
安慰剂
LEV 2000mg
LEV 2000mg
安慰剂
LEV 2000mg
LEV 1000mg
•主要疗效指标：平均每周发作次数（即发作频率） •次要疗效指标：有效率（评估期发作频率较基线值降低50%及75%以上的患者百分率）
浅谈左乙拉西坦临床应用的经验分享
主要内容
1 简单介绍: 药物量效关系
2 当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？
3 足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？ 4 足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？
5 总体评价
2
合理的目标剂量应达到疗效和副作用的最佳平衡
疗效和副作用的最佳平衡
疗效 最佳
副作用 最小
Edward Faught. Epileptic Disord 2012; 14 (2)_ 114-2
Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89.
15
结果-左乙拉西坦的疗效具有剂量依赖性
40 35 30
患者（%）
25
20 15
10 5 0
安慰剂
左乙拉西坦 1000mg/天
安慰剂→LEV1000mg/天 LEV1000mg/天→安慰剂 安慰剂→LEV2000mg/天 LEV2000mg/天→安慰剂 LEV1000mg/天→LEV2000mg/天 LEV2000mg/天→LEV1000mg/天
AEDs的许多不良 反应与剂量相关， 减少药物剂量可 减少不良事件
AEDs在体内的量效关系——疗效
AEDs的三种可能剂量-疗效模式
疗效在较低剂量时即比 较稳定，增加剂量获益 不明显 疗效随剂量呈线性增加 达到阈剂量后才出现明 显疗效
Edward Faught. Epileptic Disord 2012; 14 (2)_ 114-2
——左乙拉西坦添加治疗成人难治性部分性癫痫研究的合并分析
17
左乙拉西坦的疗效随剂量的增加而增加
力学性质。
左乙拉西坦具有线性药代动力学特征
健康受试者（n=8）单次口服左乙拉西坦（500-5000 mg）的 血药浓度-时间曲线图
Patsalos PN. Pharmacol Ther 2000; 8577-85
主要内容
1 简单介绍: 药物量效关系
2 当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？
3 足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？
Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89.
14
研究概况
• 此交叉研究分为4期：基线期、两个连续治疗期（A期和B期）及停药期（或进入随访期） • 其中治疗期由2～4周的剂量滴定期（滴定速度：1000mg/天，隔两周调整一次）和12周
的评估期（稳定剂量）组成
3
增加药物剂量可能增加疗效但可能降低耐受性
疗效 ↑
药物剂量↑
Baidu Nhomakorabea
耐受性 ↓
在一定范围内， 用药的剂量决定 着靶部位的浓度， 而药物的效应则 与靶部位浓度呈 正相关关系
刘丽丽. 临床合理用药杂志 2014; 7(29) : 77 Krumholz A, et al. Neurology. 2015 Apr 21;84(16):1705-13.
左乙拉西坦 2000mg/天
患者内比较（n=93）分析显示，左乙拉西坦2000mg的有效率（发作频率较基线值降 低≥ 50% ）显著高于1000mg（P=0.018）
Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89.
16
例二：左乙拉西坦的量效关系 （1000mg vs. 2000mg vs. 3000mg）
主要内容
1 简单介绍: 药物量效关系
2 当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？
3 足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？
4 足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？
5 总体评价
13
例一：左乙拉西坦的量效关系 （1000mg vs. 2000mg）
——左乙拉西坦添加治疗成人难治性部分性癫痫的随机、双盲、安慰剂对照交叉研究
发作频繁或起始剂量无法达到发作控制
发作频繁
选用可快速滴定的药物
起始剂量无法控制发作
逐渐添加剂量至完全控制发作或不能耐受
.
Chiron C, Duchowny M. Handb Clin Neurol. 2013;111:727-39. Perucca E, et al. CNS Drugs. 2001;15(8):609-21.
左乙拉西坦在中国成人患者中的处方剂量较低
左乙拉西坦（开浦兰）在成人患者中的平均剂量为1056mg/天，仅略超过最低推荐剂量
左乙拉西坦在成人患者中的日剂量
亚洲国家的左乙拉西坦平均日剂量
2000mg/天 1000mg/天
平均日剂量： 1056mg/天
平均日剂量（mg/d）
1600 1400 1200 1000
800 600 400 200
0
1056
中国
1500
日本
1500
韩国
IMS Report for Keppra 2015 NPS Tracking Study
左乙拉西坦量的推荐剂量范围：
最小有效剂量: 成人：1000mg/d 儿童： 20mg/kg/d 最大推荐剂量： 成人：3000mg/d 儿童： 60mg/kg/d
4 足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？
5 总体评价
8
首个AED达无发作的常见剂量
AEDS 卡马西平 丙戊酸钠 拉莫三嗪 左乙拉西坦
Perucca E, et al. Lancet Neurol. 2011 May;10(5):446-56.
Dose range 400mg/d 600-1000mg/d 125-200mg/d 1000mg/d
AEDs在体内的量效关系——副作用
ＡＵＣ
Ａ B
剂量
图：AUC与剂量的关系 Ａ：非线性药物动力学 Ｂ：线性药物动力学
• A曲线代表：苯妥英钠
•
血药浓度
治疗窗：10-20μg/ml
中毒量：20-30μg/ml 出现眼球震颤
30-40 μg/ml 出现运动失调
﹥40μg/ml 共济失调和精神症状
• 当血药浓度在10-18μg/ml时已具有非线性动
• 基线期
• 治疗期
A期 n=324
B期 n=278
安慰剂
LEV 1000mg
• 停药/随访期
安慰剂
LEV 2000mg
治疗序列
LEV 1000mg
LEV 1000mg
安慰剂
LEV 2000mg
LEV 2000mg
安慰剂
LEV 2000mg
LEV 1000mg
•主要疗效指标：平均每周发作次数（即发作频率） •次要疗效指标：有效率（评估期发作频率较基线值降低50%及75%以上的患者百分率）
浅谈左乙拉西坦临床应用的经验分享
主要内容
1 简单介绍: 药物量效关系
2 当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？
3 足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？ 4 足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？
5 总体评价
2
合理的目标剂量应达到疗效和副作用的最佳平衡
疗效和副作用的最佳平衡
疗效 最佳
副作用 最小
Edward Faught. Epileptic Disord 2012; 14 (2)_ 114-2
Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89.
15
结果-左乙拉西坦的疗效具有剂量依赖性
40 35 30
患者（%）
25
20 15
10 5 0
安慰剂
左乙拉西坦 1000mg/天
安慰剂→LEV1000mg/天 LEV1000mg/天→安慰剂 安慰剂→LEV2000mg/天 LEV2000mg/天→安慰剂 LEV1000mg/天→LEV2000mg/天 LEV2000mg/天→LEV1000mg/天
AEDs的许多不良 反应与剂量相关， 减少药物剂量可 减少不良事件
AEDs在体内的量效关系——疗效
AEDs的三种可能剂量-疗效模式
疗效在较低剂量时即比 较稳定，增加剂量获益 不明显 疗效随剂量呈线性增加 达到阈剂量后才出现明 显疗效
Edward Faught. Epileptic Disord 2012; 14 (2)_ 114-2
——左乙拉西坦添加治疗成人难治性部分性癫痫研究的合并分析
17
左乙拉西坦的疗效随剂量的增加而增加
力学性质。
左乙拉西坦具有线性药代动力学特征
健康受试者（n=8）单次口服左乙拉西坦（500-5000 mg）的 血药浓度-时间曲线图
Patsalos PN. Pharmacol Ther 2000; 8577-85
主要内容
1 简单介绍: 药物量效关系
2 当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？
3 足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？
Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89.
14
研究概况
• 此交叉研究分为4期：基线期、两个连续治疗期（A期和B期）及停药期（或进入随访期） • 其中治疗期由2～4周的剂量滴定期（滴定速度：1000mg/天，隔两周调整一次）和12周
的评估期（稳定剂量）组成
3
增加药物剂量可能增加疗效但可能降低耐受性
疗效 ↑
药物剂量↑
Baidu Nhomakorabea
耐受性 ↓
在一定范围内， 用药的剂量决定 着靶部位的浓度， 而药物的效应则 与靶部位浓度呈 正相关关系
刘丽丽. 临床合理用药杂志 2014; 7(29) : 77 Krumholz A, et al. Neurology. 2015 Apr 21;84(16):1705-13.
左乙拉西坦 2000mg/天
患者内比较（n=93）分析显示，左乙拉西坦2000mg的有效率（发作频率较基线值降 低≥ 50% ）显著高于1000mg（P=0.018）
Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89.
16
例二：左乙拉西坦的量效关系 （1000mg vs. 2000mg vs. 3000mg）