药液配制系统运行及性能确认方案

1.引言1.1概述1.2验证目的1.3范围2.验证组织及成员工作职责2.1组织成立2.2组织构成2.3工作职责2.4工作职责检查与记录3.文件与资料3.1文件与资料名称3.2文件与资料检查与记录4 仪器仪表的检查与校验5验证方法5.1 运行确认5.2 配制搅拌时间的确认6. 偏差及处理7验证结论8再验证周期1.1 概述：我公司生产车间有两条药液配制生产系统，能够充分满足生产线的使用。

系统包括浓配罐4台，每台700L，其中大线2台、小线2台；稀配罐4台，每台3000L，大、小线各2台。

除此之外，还包括药液输送泵、药液输送管道、过滤器、高位槽等设施。

整个系统与药液接触部分材质均采用316L不锈钢。

系统配置如下：配料时，一般先将浓配罐中放入一定量注射用水，然后往浓配罐中加入原料，加热搅拌溶解后加入活性碳，通过钛棒循环过滤，然后药液进入稀配罐再加入适量注射用水，分别通过0.45μm和0.22μm过滤器过滤后进入高位槽，完成整个配制过程。

配制和过滤系统工艺流程见下图：1.2 验证目的：在安装合格后，检查并确认配制罐及附属设施的运行性能能否符合设计要求，确认在正常生产条件下经该系统配制的药液质量是否符合工艺要求。

1.3 范围：适用于我公司大输液配制系统运行及性能确认。

2.1 根据《验证管理规程》SMP-ZL-02-0001-01由设备部经理担任组长，成立验证工作小组，组织实施该运行及性能确认工作。

2.2 验证工作小组成员：设备部；生产车间；质量保证部；质量检验部。

2.3 工作职责：2.3.1 验证领导小组：负责会签验证方案，审查验证报告，评价验证结果。

2.3.2 验证工作小组组长：向验证领导小组负责，组织成立验证工作组，协调运行性能确认方案的实施，保证运行性能确认工作按计划完成，对确认工作中的偏差提出处理意见。

2.3.3 设备部：由专人起草运行性能确认方案并形成报告，校验各种仪器仪表，提供运行性能确认工作所需的各种技术资料，对运行性能确认中的偏差进行解释和处理。

2.3.4 生产车间：协助设备部进行确认工作，对验证文件进行收集和整理，负责验证过程中的记录。

2.3.5 质量保证部：负责验证过程的监督，负责验证文件的归档。

2.3.6 质量检验部：负责验证过程中的取样及检验，做出检验报告。

2.4 参与验证工作的成员及其工作职责请见记录表一。

3. 验证所需检查的文件与资料3.1 所需文件与资料名称3.1.1 《浓配罐标准操作规程》SOP-SB-04-0032-01；3.1.2 《稀配罐标准操作规程》SOP-SB-04-0033-01；3.1.3 《配液设备、管道在线清洗消毒标准操作规程》SOP-SC-01-0020-01；3.1.4 浓配罐使用说明书；3.1.5 稀配罐使用说明书；3.1.6 产品质量证明书(包括浓配罐、稀配罐、过滤器、管道、隔膜阀、卫生级泵)；3.1.8 浓配罐装配图；3.1.9 稀配罐装配图；3.1.10 《注射用水检验操作规程》SOP-ZL-03-0003-02 ；3.1.11 《注射用水质量标准》SMP-ZL-02-0102-01；3.1.12 《配液工序清场标准操作规程》SOP-SC-01-0019-01；3.1.13 《注射液中不溶性微粒检查法操作规程》SOP-ZL-03-0413-02。

内容有：文件的名称、编号、存档处，将检查的情况填入记录表二。

4. 仪器仪表的检查与校验4.1 检查的仪器仪表有：压力表、温度计、液位计。

4.2 在确认工作进行之前对上述仪器仪表进行检查与校验，发现校验不合格的仪器仪表在验证前应进行更换。

将检查与校验结果填入记录表三。

5. 验证方法5.1 运行确认5.1.1 目的：检查并确认配料罐及附属设施运行性能能否达到设计要求。

5.1.2 浓、稀配罐搅拌系统运行情况的确认5.1.2.1 按点动铵钮，检查电机运转方向是否正确。

5.1.2.2 接通其电源，检查搅拌桨转动是否平稳、有无卡阻现象、润滑部分有无漏油现象、是否满足最大转数要求。

5.1.2.3 向罐内注入大半罐注射用水，开动搅拌桨，检查搅拌桨是否能够翻起水花、罐内注射用水是否呈湍流状。

5.1.3 泵及管道系统的确认5.1.3.1 将系统中的所有泵一一做点动试验，检查其运转方向是否正确。

5.1.3.2 接通蒸汽管道，检查管道有无蒸汽泄漏，保温是否良好。

5.1.3.3 接通注射用水、冷却水及药液管道，检查管道系统有无泄漏。

5.1.3.4 合格标准：搅拌电机运转方向正确；搅拌桨转动平稳、无卡阻现象、润滑部分无漏油现象、能够满足最大转数要求；注入注射用水搅拌时能够翻起水花、罐内注射用水呈湍流状；各泵运转方向正确；蒸汽、注射用水、冷却水、药液管道均应无泄漏，蒸汽管道保温良好，蒸汽压力正常。

5.1.3.5 将以上结果填入本方案记录表四。

5.1.4 浓、稀配灌、搅拌器及药液管道、高位槽的钝化5.1.4.1 方法：5.1.4.1.1 清洗：按《配液设备、管道在线清洗消毒标准操作规程》SOP-SC-01-0020-01进行清洗；5.1.4.1.2 钝化：配制500L8%HNO3溶液循环处理60min后排放；导率一致，再按《配液设备、管道在线清洗消毒标准操作规程》SOP-SC-01-0020-01进行消毒和冲洗，在高位槽出水口取最后冲洗水按《注射用水检验操作规程》SOP-ZL-03-0003-02进行检测。

5.1.4.2 合格标准：符合《中国药典》注射用水质量标准。

5.1.4.3 将以上结果填入记录表五。

5.1.5 稀配罐液位计的显示准确性确认：稀配罐共有四台，应分别确认。

5.1.5.1 将稀配罐内的水排净，读数。

5.1.5.2 用台秤精确称量常温下的注射用水，换算出准确体积，倒入稀配罐内，读数。

如此继续操作，直至稀配罐内液体体积约3000L。

5.1.5.3 根据液位计读数与注入水量（称量容积）的关系，检查液位计是否显示准确。

5.1.5.4 合格标准：液位容积与称量容积应一一对应。

5.1.5.5 重复试验三次,以检查其重现性。

5.1.5.6 按以上方法对另外三个稀配罐位计的显示准确性进行确认。

5.1.5.7 将以上结果填入记录表六。

5.1.6 稀配罐冷却系统确认：稀配罐共有四台，应分别进行确认。

5.1.6.1 目的：检查并确认能否使稀配罐内液体在规定时间内降至所需最低温度。

5.1.6.2 打开进水阀，注入约80℃注射用水约2700L。

5.1.6.3 启动搅拌桨，打开冷却水进、排水阀，降温。

5.1.6.4 合格标准：30分钟内注射用水温度可降至≤50℃。

5.1.6.5 重复试验三次，以检查其重现性。

5.1.6.6 按以上方法对另外三个稀配罐冷却系统进行确认。

5.1.6.7 将以上结果填入记录表七。

5.1.7 浓配罐加热系统确认：浓配罐共有四台，应分别进行确认。

5.1.7.1 目的：检查并确认浓配罐蒸汽加热系统能否在承压范围内将液体在要求时间内煮沸。

5.1.7.2 打开浓配罐进水阀，注500L40℃的注射用水。

5.1.7.3 打开进汽阀，在0.25MPa压力下加热约40℃的注射用水，监测煮沸时间。

5.1.7.4 合格标准：20分钟内将500L40℃的注射用水煮沸(进汽压力0.25MPa)。

5.1.7.6 将以上结果填入记录表八。

5.1.8 液体排放程度确认5.1.8.1 目的：检查所有浓、稀配罐的液体排放是否彻底。

5.1.8.2 将所有浓、稀配罐一一注入一定量的注射用水，打开排液阀自然排放，通过人孔检查罐内液体排放是否干净，有无残留。

5.1.8.3 合格标准：所有浓、稀配罐内液体排放干净，无残留。

5.1.8.4 将以上结果填入记录表九。

5.1.9 过滤系统过滤效果的确认：试验前应做起泡点试验，以此来证明滤器是否有破损，密封是否好，孔洞率是否符合规定(结果见表十)。

5.1.9.1 目的：检查并确认过滤系统的过滤效果能否达到规定要求。

5.1.9.2 向浓配罐加入注射用水500L，再加入针用碳粉末50g，充分混匀。

5.1.9.3 用泵将上述注射用水经钛过滤器打入稀配罐，用洁净碘量瓶从稀配罐取样50~80ml，目测其有无肉眼可见小颗粒。

5.1.9.4 再将其经0.45µm、0.22µm过滤器打入灌装区高位槽，用洁净碘量瓶从高位槽收集经精密过滤的注射用水，按《注射液中不溶性微粒检查法操作规程》SOP-ZL-03-0413-02检查其不溶性微粒。

5.1.9.5 合格标准5.1.9.5.1 起泡点压力：0.45μm应≥0.16Mpa；0.22μm应≥0.24Mpa。

5.1.9.5.2 浓配后过滤：应无肉眼可见小颗粒。

5.1.9.5.3 稀配后过滤：≥25µm的微粒不得超过2个/ml，≥10µm的微粒不得超过20个/ml；5.1.9.6 试验连续进行三次，以检查其重现性。

5.1.9.7 将以上试验结果填入本方案记录表十。

5.1.10 过滤系统过滤速度的检测5.1.10.1 向稀配罐注入一定量未经过滤的注射用水，启动药液输送泵，使之经0.45µm、0.22µm过滤器过滤，检查过滤压力是否稳定，无太大变化，过滤速度能否满足最快灌装速度。

5.1.10.2 合格标准：0.45µm、0.22µm过滤器过滤压力均在0.25~0.30MPa之间；过滤速度能够满足最快灌装速度，不小于12.5L/分。

5.1.10.4 将以上试验结果填入本方案记录表十一。

5.2 稀配搅拌效果的确认5.2.1 目的：确定配制混匀所需时间，以考查稀配罐的搅拌效果。

5.2.2 配制对象：0.9%氯化钠溶液。

5.2.3称取氯化钠24.3Kg ，直接加入稀配罐中，注入注射用水2700L 开启搅拌桨进行搅拌，并分别于10、15、20、25、30、35分钟取样进行氯化钠的含量测定。

5.2.4 合格标准：用氯化钠作试验对象时，每次混匀时间不得超过25分钟；当连续两次取样测定氯化钠含量相对偏差<1.5%时，可判均匀度合格；第一次取样时间为最短搅拌混匀时间（相对偏差计算公式：|两次取样测定结果之差|两次取样测定结果平均值×100%）。

5.2.5 试验连续进行三次，以检查其重现性。

5.2.6将以上验证结果填入记录表十二。

6.6.偏差及处理偏差及处理：：结果见漏项、偏差评估及纠错措施记录。

7. 验证结论验证结论。

8. 再验证周期8.1 配制系统更换关键零配件、中修或大修后需进行再验证； 8.2 配制工艺改变需进行再验证； 8.3 正常生产情况下每二年需进行再验证。