微生物来源的抗真菌抗生素的研究进展及未来展望

微生物来源的抗真菌抗生素的研究进展及

未来展望

[关键词]：抗真菌抗生素,细胞膜,细胞壁,蛋白质,核酸合成

2 抑制细胞壁合成

2.1 以细胞壁中葡聚糖合成酶为作用靶位

真菌细胞壁中含有特殊的甘露聚糖、几丁质、α-和β-葡聚糖成分，这就为寻找具有毒性差异抗真菌药物提供了基本思路和方法。尤其是对β-葡聚糖合成酶抑制剂的研究取得了显著的成果。但在很长一段时间内，仅发现脂肪类如刺白菌素类（echinocandins）和阜孢杀菌素类（papulacandins）2类结构的化合物具有抑制β-1,3-葡聚糖合成酶的活性。最近以来，从微生物发酵代谢产物中陆续发现了多种不同结构的化合物具有这一生物活性，如pneumocandins类、牟伦多菌素类（mu lundocandins）和萜类化合物等，但目前研究最多且最具有成效的是刺白菌素类化合物。

刺白菌素类是20世纪70年代发现的一种天然产物，能够非竞争性地抑制β-1,3-葡聚糖合成酶的活性。Echinocandin这一名称最初指的是一类具有相同的环状多肽核心和不同的脂肪酸侧链的环状脂肽类天然抗真菌产物。由于天然的此类药物具有较大的毒性，因此人们通过对其进行结构改造，获得了一些具有抗真菌活性的echinocandin衍生物。其中最主要的是LY 121019（cilofungin）和LY30 3366（anidulafungin）。前者由于毒性和溶解性问题，以及对卡氏肺囊虫肺炎（PCP）的活性较低，目前已经终止了研究开发；后者已经进人注册前。

Pne umocandins是由Zalerion Arboricola（ATCC20868广生的一类天然产物。由于这类药物对卡氏肺囊虫（Pneumocystis carinii）有效而被命名Pneumocandins。Zale rion Arboricola 最初是在1972年由Buczacki从受伤或者腐烂的松树伤口处分离得到的，这种菌能够抑制引起树干溃烂的Trichoscyphella wilkommii的生长，后来默克公司的研究人员又从西班牙马德里附近的池塘中分离得到这种菌，最终从其代谢产物中获得了pneumocandis类化合物。其中A0，A1，A3，A4和B0 5种成分是由野生型菌株ATCC 20868产生的。ATCC20868经NMU 诱变处理之后得到1株能够产生A2的突变株ATCC 20958。另外，由野生型菌株经NMU诱变处理得到的突变株ATCC 20957 再经过NTG处理后可得到突变株ATCC 74030，其能够产生B2组分。

Pneumoc andins按其结构中脯氨酸上取代基的不同，主要分为3大类：A0（3-羟基-4-甲基脯氨酸）。B0（3-羟基脯氨酸）和C0（4-羟基脯氨酸）；此外，根据环状多肽上取代基的不同Pneumocandin A0又可以分为A0，A1，A2，A3，A4五小类；B0又可以分为B0和B2两小类。其中Pneumocandin A0（Micafungin）是这一组中最主要的成员，目前此药已经于

2002年9月由日本藤泽公司在日本上市。PneumocandinB0的半合成衍生物卡泊芬净（caspofungin，L743872，Mk-0991），已经于2001年由默克公司上市（主要治疗曲霉感染疾病）。

Corynecandin是一个结构与阜孢杀菌素相似的抗真菌抗生素，其由Coryneum modonium 的发酵代谢产物中分离得到。Mer- WF3010是阜孢杀菌素类家族中的又一个新成员，其化学结构与阜孢杀菌素B类似，由Phialophora cyclaminis的发酵代谢产物中分离得到。Fusacandin 和pyochelin 分别来自Fusarium sambucinum和Pseudomonas的发酵代谢产物。

刺孢曲菌素类（aculeacins）是一组由刺孢曲霉（Aspergillus aculeatus）产生的代谢产物，其中刺孢曲菌素A对念珠菌属的IC50为0.008～0.62μg·mL-1，对黑曲霉（A.niger）和烟曲霉（A.fumigatus）的IC50均为2.5μg·mL-1。刺孢曲菌素类A，B，C，D，F和G在体外对白念珠菌和酿酒酵母具有很好的抗菌活性，对少数几种丝状真菌有抑菌作用。

牟伦多菌素类是一组由ASpergll us syndowivar mulundenis产生的代谢产物，其化学结构与刺白菌素类的区别仅在于用丝氨酸线基来代替其中一个苏氨酸，以及在亲脂侧链的12位是甲基肉豆蔻酰基而不是lineoyl。牟伦多菌素和其脱氧产物具有抗白念珠菌和黑曲霉的活性。

WF11899 A，B和C是由Cleophoma empetri F11899产生的一组水溶性脂肽类化合物。其对白念珠菌的IC50为0.4～30ng·mL-1，对小鼠系统性感染的抗菌活性高于氟康唑和cliofungin，但这类化合物在体外溶鼠红细胞的浓度为62μg ·mL-1。

最近筛选获得的一些具有两类结构的β-1,3-D-葡聚糖合成酶抑制剂，其体外抗菌活性和抗菌谱可以与已经上市的具有脂肽类结构的半合成刺白菌素卡泊芬净相媲美。

2.2 以细胞壁中几了质合成酶为作用靶位

许多能作为抗病原真菌的或杀虫的抗生素，多半具有抑制几丁质生物合成的作用。多氧霉素和日光霉素都能抑制真菌细胞壁的合成，其中多氧霉素D是真菌细胞壁几丁质合成酶最有效的抑制剂，它的化学结构与合成几丁质的二磷酸尿嘧啶核苷-N-乙酰葡萄糖胺（UDP-NAG）相类似，是一个极强的竞争性抑制剂。日光霉素是由唐德链霉菌（S.tendae）产生的、结构类似于多氧霉素的核着类抗生素。它通过二肽渗透酶进入靶细胞，能抑制真菌几丁质的合成，是一个很有前途的杀虫杀菌农用抗生素，近期研究表明其有可能作为抗真菌药用于临床。FR900403的化学结构不同于多氧菌素和日光霉素，其为腺昔，且肽结构部分与核苷的C-3，残基相连接。其对白念珠菌有效，但对丝状真菌无活性。

最近，从Arlhrinium phaeo spermum发酵液中分离得到的环状depeptide化合物arthrichitin，以及从海洋真菌Hypoxylon oceanicum发酵液中分离得到的LL15G256γ，都具有抑制真菌见丁质合成的能力，具有广谱抗真菌的活性。

2.3 以细胞壁申甘露聚糖为作用靶位

甘露聚糖是真菌壁中含量最多的一类多糖，它主要是通过N-乙酰-葡糖胺残基上的β-（1,4）二糖共价地连接在蛋白质上形成甘露蛋白复合物。在细胞膜的糖化合物中，甘露聚