药物性肝损害 美能

1.不可预测性； 2.仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族 集聚现象； 3.与用药剂量和疗程无关；
4.在实验动物模型上常无法复制；
5.具有免疫异常的指征； 6.可有肝外组织器官损害的表现。
免疫“毒性”作用（2 ） 依据：
1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等 “肝外表现”； 2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合 物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有
一、药物性肝损害的流行病学
药物性肝病的发生率
据报道900多种药物和化学毒素以及越来越
多的中草药可引起药物性肝病
药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40% 全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总
发生率达到3-9%
Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.
II 相反应
– 进一步结合内源性化合物，形成具有 更强水溶性的代谢物
– 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、 氨基酸
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶
家族
——例：CYP1
亚家族——例：CYP3A4
同功酶——例：CYP2C2
CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌 人体内肝细胞中CYP450含量最高，其他组织细
15% 药源性肝损 85%
陈成伟主编.药物与中毒性肝病.第一版,上海科学技术出版社,2002,4-5
一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害
老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害
其它肝炎 90％
其它肝炎 60％
陈成伟主编.药物与中毒性肝病.第一版,上海科学技术出版社,2002,4-5
美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不
引起肝损伤的化学药物
1687起药物性肝病起因药分类
抗生素 解热镇痛剂 消化病药物 化疗药 心血管用药 精神科用药 一般市售药 中药 激素制剂 抗过敏剂 其它
371(21.99%） 200(11.86%) 124(7.35%) 122(7.23%) 109(6.46%) 101(5.99%) 97(5.75%) 80(4.74%) 78(4.62%) 63( 3.73%) 68(4.03%)
肝细胞 诱导脂质过氧化 大分子蛋白或脂肪、 核酸等共价结合
损害肝细胞结 构和功能 Ca++自稳机制
膜泵系统
线粒体
细 胞 死 亡
释出溶酶体酶细胞骨架破坏直来自毒性作用特点 可预测性
剂量依赖性 首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常
是固定和短暂的
暴露人群中肝损伤发病率高 在实验动物模型上可复制 代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化
法国Sgro等19972000调查81301例居民
每年14 /100,000位居民发生DILI
–其中12% 需要住院，6 %死亡
发病率是每年上报DILI的16倍
但仍然可能低于实际数量
Hepatology 2002;36:451-455.
几种药物引起肝病的发生率
药 物
发生率（1/100,000例病人)
药物毒性减弱
P450诱导剂（药）
P450抑制剂（药）
“减毒 ”CYP450
药物毒性减弱
药物毒性更强
“间接”毒性作用
药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加
具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏
1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,
或者相反
2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积
免疫“毒性”作用（1 ） 特点：
200-2000 10-25 5-50
异烟肼、氯丙嗪、丹曲林 雌激素 酮康唑
双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、 1-10 氯氟西林 阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥 因、特比萘酚、双氯西林 0.5-3
米诺环素
0.1-1
姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514
国外报导药源性肝损害的发生率占所有 药物反应病例的 10 ～ 15% ，仅次于皮肤粘膜 损害和药物热
参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸
三、药物性肝损害的发生机制
直接毒性作用
不再使用了的“毒药”，如：锑剂 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物
被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）
、斑蝥
无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市
P450 亲电子基团 药物 自由基 氧自由基（O2） 膜破坏 释出 酶类
饥饿
肝脏病 糖尿病 HIV/艾滋病 肾功能减退 合并用药 肝移植
增加发生率
增加肝损伤 增加肝纤维化 过敏反应增加 增加肝毒性、纤维化 异烟肼、磺胺 增加血管毒性
对乙酰氨基酚
海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 甲氨喋呤 磺胺药 四环素、甲氨喋呤 对乙酰氨基酚 硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安
Michael F.Sorrell 主编Schiff‘s Diseases of the Liver第九版2003
病史：
用药史。重要的是使用了何种药物，而不 完全是使用药物的时间、剂量、给药途径
等。用药史的定位时间不得小于6个月
过去史，尤其是药物过敏史 其他变态反应性疾病史（过敏体质者）
临床表现：
肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、 黄疸，等 可有发热 可有皮疹：典型和非典型的药物疹 重型肝炎的表现 其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应
3. 药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比；
4. 药物都是在肝脏里代谢解毒的； 5. 药物可以损害肝脏，但并不严重； 6. 药物的毒性作用是可以预测的； 7. 药物性肝损害一定出现在用药后不久；
8. 药物引起的毒副作用（ADR）是医疗事故。
内
容
一、药物性肝损害的流行病学 二、肝脏如何处理化学物质 三、药物性肝损害的发生机制 四、药物性肝炎的诊断 五、药物性肝炎的预防 六、药物性肝炎的处理 七、甘草酸制剂的护肝作用
谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等
P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化， 羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱 氨、脱氢和脱卤素
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质 CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性
辅助检查：
肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、 GGT、ALP，其他 外周血嗜酸性粒细胞计数可升高 血清中非特异性抗体阳性 肝活组织检查： 肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有 大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物 性肝炎的诊断。 关于药物激发试验
基本条件
有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特
药物相关的自身抗体，或致敏T淋巴细胞；
3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等。
免疫“毒性”作用（3 ） 典型药物性肝炎—氟烷肝炎 ：
1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎；
2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般 在用药后的28天内出现肝损，
3.女性和过度肥胖者易发；
4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、 肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种
目前引起损的药物余千种，其表现与人类各种肝 病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、 细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病 率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的 2 ％，占暴发性 肝功能衰竭中的10％～20％。
对药物性肝损害认识上存在的误区
1. 中、草药没有毒性作用；
2. 有毒的药物才会损害肝脏；
胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线 粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质 参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A 对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代
二、肝脏如何处理化学物质
肝脏通过两相酶系对药物或化 学物质进行“处理”
为什么不是“灭活”或“解毒” ，而是“处理”？
药物的代谢转化
I相反应
– 药物被转化为极性（亲水性）代谢产 物，通过结合或暴露下列基团 ：
-OH、 -SH、-NH2、 -COOH
– 代谢产物通常无活性 – 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排 出体外
良反应引起，病死率高达50％
50% 死亡
药物性 25％
陈成伟主编.药物与中毒性肝病.第一版,上海科学技术出版社,2002,4-5
药物性肝病的易患因素(1)
因素
年龄 性别
影响
>60岁易患，病情重 儿童多见 女性多见 男性多见 血浓度与剂量有关 部分与剂量有关 增加肝脏纤维化
举例
异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊 酸、水杨酸类 氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑 嘌呤 某些草药 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹 曲林 甲氨喋呤、维生素A 氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林/克拉维酸 丙戊酸 异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬
药物性肝损害
——机制、诊断和防治
一片思诺斯导致ALT升高超过1000U
干扰素诱发重度慢性肝炎
一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷 “龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考
定义：
药物性肝病损害（drug inuced liver injury, DILI ），或称药物性肝损害，是指由于药物或／及其代谢 产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的 健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物 后发生程度不同的肝脏损害。