万邦胰岛素注射液

高纯度动物源胰岛素与基因重组人胰岛素血糖控制作用、安全性相当
与基因重组人胰岛素对比没有明显差异
多中心、随机、开放、交叉、对照 万苏林30R临床研究 2009.1-2010.8
研究流程图
流程图
A组 随机化
万苏林30R
万苏林30R
结束
B 组 诺和灵30R
诺和灵30R
0周
12周
12周
24周
万苏林30R IV期临床研究项目
与基因重组人胰岛素对比
唯一进入国家医保
氨基酸
纯度/酸碱性
疗效用量 副作用、 抗体产生
经济性
技术创新
反相纯化工艺
质量提高，符合EP标准
2009年
持续不断的工艺创新与品质提升
2008年 干燥工艺改进，提高纯度
是万邦胰岛素成长的动力
冷冻干燥工胰岛艺2素00标6准年提高 胰岛素洗油方式改进
提高纯度胰岛；素去酸蛋2除0白0分4终年离端工艺有改进机CT-溶9浓剂缩2酒00精7直年接再利用
性
腹血糖测量显示不同胰岛素组间无显著
Lam 1989：HbA1c使用猪胰岛素后显著降低了
代谢控制 1.9%
性差异
Fletcher 1990：FPG使用猪胰岛素后显著降低
1.6mol/L
无严重低血糖事件发生
严重低血糖事件无显著差异性
低血糖事件 与胰岛素制剂相关低血糖风险各组间无显著差异性
5项研究显示各组间无显著差异性
• 从细菌中提取-纯化
胰岛素类似物
• 人胰岛素氨基酸进行 突变或修饰
• 突变或修饰过的基因大肠杆菌/酵母杆菌繁殖-灭活
• 从细菌中提取-纯化
与基因重组人胰岛素对比
唯一进入国家医保
氨基酸
纯度/酸碱性
疗效用量 副作用、 抗体产生
经济性
胰岛素氨基酸对比
人胰岛素
B28 脯氨酸
B29 赖氨酸
B30 苏氨酸
A8 苏氨酸
A10 异亮氨酸
A21 门冬氨酸
猪胰岛素
脯氨酸
赖氨酸
丙氨酸
苏氨酸 异亮氨酸 门冬氨酸
牛胰岛素
脯氨酸
赖氨酸
丙氨酸
丙氨酸
缬氨酸 门冬氨酸
胰 门冬胰岛素
岛 素
赖脯胰岛素
类 似
甘精胰岛素
物 地特胰岛素
门冬氨酸 赖氨酸
苏氨酸
苏氨酸 异亮氨酸 门冬氨酸
赖氨酸
脯氨酸
苏氨酸
苏氨酸 异亮氨酸 门冬氨酸
B链C末端加两分子精氨酸
万邦对人胰
与基因人胰岛素同样 为中性，PH值 7.0-
7.3
与基因重组人胰岛素对比
唯一进入国家医保
氨基酸
纯度/酸碱性
疗效用量 副作用、 抗体产生
经济性
18项平行/交叉研究显示： 高纯度动物源胰岛素与基因重组人胰岛素在安全性和有效性方面没有差异
平行研究（7项）结果
交叉研究（11项）结果
5项研究：各组治疗HbA1c和FPG 结果无显著差异 血红蛋白、糖化血红蛋白、果糖胺和空
68
271
110
264
87
2720 224 2944
5420 (20支)
224 5644
4400 224 4624
5280 (20支)
224 5504
3480 224 3704
与同剂量进口基因重组人胰岛素对比
内容提示
1 动物源胰岛素新认识
2 完整的临床治疗方案体系
3
临床应用病例分析
4 远程参观万邦医药生产车间
消毒液，注射金属针头， 各种佐剂、杂质、高浓度 的制剂中改变胰岛素分子 三维结构
有关胰岛素抗体的解释
• 胰岛素对于人体 来说都具有微弱 的抗原性
• 反复长期注射都 会产生抗体，在 正常人群中胰岛 素抗体检出率 33%左右，使 用胰岛素6个月 后的患者均能检 出相应胰岛素抗 体
• 部分临床专家认 为，长期反复注 射某种胰岛素的 患者会产生抗体， 胰岛素用量逐步 加大
病例二：吴亚坤，男，1953年出生，辽宁锦州西人，2型 糖尿病13年，注射诺和胰岛素，80U/日，年费用6000元。 全家收入不足10000元，无法保证注射基因人胰岛素。换 用万苏林80U，空腹血糖7mol/L，费用仅为2400元。
基因重组人胰岛素过敏换用万苏林
河北北方医学院附属第一医院王利新等报告3例基因重组人胰岛素的过敏，1 例为全身过敏，另2例为局部过敏。换用万苏林30R，加用抗过敏药物。
胰岛素盐析方式改良 液态酸提取工艺
钠盐结晶工艺
1993年
质量提刨高胰机；工作收方式率提高32%以上
快速结晶,收率提高10%
1960
2010
万苏林30R质量标准
关键指标 2010版药典 内控标准
胰岛素效价
≥ 27
≥ 28
高分子蛋白
≤ 1.0%
≤ 0.6%
相关蛋白质
≤ 5.0%
≤ 4.0%
A21胰岛素
化学名
商品名 商标名
规格
中性胰岛素注射液
万苏林R 10ml:400U
中性胰岛素注射液笔芯
万苏林R
3ml:300U
低精蛋白锌胰岛素注射液
万苏林 万苏林N 10ml:400U
低精蛋白锌胰岛素注射液
万苏林 万苏林N
3ml:300U
精蛋白锌胰岛素注射液(30%)
万苏林30R 10ml:400U
精蛋白锌胰岛素注射液(30%)
3ml 300U
1支+2个BD针头/盒
10ml 400U
2支+1支BD注射器/盒
内容提示
1 动物源胰岛素新认识
2 完整的临床治疗方案体系
3
临床应用病例分享
4 远程参观万邦医药生产车间
5
未来展望
经济原因无法使用基因重组人胰岛素
病例一：曹春竹，女25岁，因经济原因，应用福尼亚泵， 使用万苏林R®24U/日，血糖控制达标已经3年。
起始作用时间：2-4小时 最大作用时间：8-12小时 作用维持时间：18-24小时
万苏林30R ® 预混胰岛素
精蛋白锌胰岛素注射液（30R） 白色的混悬液 只能皮下注射
起始作用时间：0.5小时 最大作用时间：2-8小时 作用维持时间：24小时
类型
卡式瓶 西林瓶
万邦胰岛素包装方式
更经济更方便
规格
包装
胰岛素抗体
9项研究未提及，仅2项研究使用基因重 组人胰岛素后抗体结合显著降低
各组间无显著差异
胰岛素用量
9项研究报告不同胰岛素比较胰岛素用量 没有显著性差异
B.Richter et al. Human versus animal insulin in people with diabetes mellitus A systematic review.Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 2002;31:723-746.
甘氨酸
去掉B30位的氨基酸，在B29 位赖氨酸接一个游离脂肪酸侧链
胰岛素氨基酸对比结论
猪胰岛素与人胰岛素只差一个氨基酸
猪蛋白人类适应性好，通过近百年的临床应用，没有 发生过敏性休克的报道、也没有致畸、致癌作用
基因重组人胰岛素类似物引起细胞“有丝分裂”，尤 其近来报道的甘精胰岛素引起“癌变”，临床医生很 有顾虑
万苏林30R 3ml:300U
价格 20.5 20.5 27.4 27.4 30.0 30.0
万邦胰岛素与其他产品治疗成本对比
对比项目
万苏林 30R
诺和灵 30R
万苏林N
诺和灵N
来得时特 充
诺和锐特 充
诺和平特 充
赖脯胰岛 素
单位
3ml
（笔芯） 300U
3ml 300U
3ml 300U
3ml 300U
≤ 5.0%
≤ 1.0%
USP32 ≥ 27
≤ 1.0% ≤ 5.0% ≤ 10.0%
万邦胰岛素纯度与PH值对比
纯度比较
万邦胰岛素纯度提高
PH值比较
万邦对人胰
万邦胰岛素纯度已 经超过国际标准：与 人胰岛素相同，远高 出行业标准 基因重组人胰岛素 （类似物）纯度为 98%
新生产线
万苏林工艺先进 设备一流 国内唯一
3ml 300U
3ml 300U
3ml 300U
3ml 300U
生产公司 万邦 诺和诺德 万邦 诺和诺德 安万特 诺和诺德 诺和诺德 礼来
最高零售 价
赠送针头 价格
全年费用 (40支)
针头(80个 计算)
合计费用
30 5.6 1200 -224 1200
68
2720 224 2944
27.4 5.6 1096 -224 1096
万邦胰岛素注射液临床应用
赵为连
内容提示
1 动物源胰岛素新认识
2 完整的临床治疗方案体系
3
临床应用病例分享
4
远程参观万邦医药
5
未来展望
按来源分胰岛素的详解
动物源胰岛素
• 动物胰腺中提取-去除 杂蛋白-多次纯化
• 猪胰岛素 • 牛胰岛素
基因重组人胰岛素
• 人胰岛素基因-大肠杆 菌/酵母杆菌-繁殖-灭 活
基因重组人胰岛素越来越大
辽宁中医附属医院内分泌任萍 病例：崔宏伟，男，1954年出生，辽宁鞍山人，2型糖尿病15年，注 射诺和胰岛素，108U/日，空腹血糖14-15mol/L，加用文迪亚或二 甲双胍，患者均不同意。换用万苏林70U，空腹血糖7-8mol/L。
咸宁市中心医院内分泌张国刚 病例：余晚芳，女，1977年3月10日出生，湖北咸宁人，2型糖尿病 13年，空腹血糖26mol/L， HbA1c 8.6%。注射诺和灵50R，36U/ 日/2次。换用万苏林30R 30U/日，空腹血糖7.1mol/L。
临床研究证实
长期应用类似物产生抗体 换用基因重组人胰岛素， 抗体滴度也可以降低
胰岛素
临床研究证实
基因重组人胰岛素长期应 用产生抗体换用基因重组 人胰岛素类似物，可以降 低体内人胰岛素的抗体滴 度，减少人胰岛素用量.
需要探讨
但是从基因重组人胰岛素 或类似物长期应用换用动 物源胰岛素是否可以降低 抗体滴度，还需临床观察
苏州大学第一附属 医院：成兴波
中国医科大学第一 附属医院：
单忠艳
天津代谢病医院： 谢云
上海长海医院（组长单位）：邹大进
万邦胰岛素与基因重组人胰岛素在疗效、副作用、用量对比
与基因重组人胰岛素
疗效一致
疗效
用量
与基因重组人胰岛素
用量 一致
万邦胰岛素
与基因重组人胰岛素
副作用一致
副作用
抗体
与基因重组人胰岛素
抗体产生时间一致
与基因重组人胰岛素对比
唯一进入国家医保
氨基酸
纯度/酸碱性
疗效用量 副作用、 抗体产生
经济性
居民接受医疗服务情况
38%的人有病不医； 应住院者中1/3拒绝住院，其中70%主要是因为 经济原因； 提前出院的患者中67%主要受经济影响
出院者停服药物的比例36%升为49%
万邦胰岛素全系列产品
辽宁本溪李溪江主任报告了2例注射基因重组人胰岛素严重全身皮疹的患者。 换用万苏林30R后，皮疹明显局部反应减轻。
大连万达糖尿病诊所：王家春，男，55岁，佩戴而特泵，应用优泌乐80U/日， 过敏。换用万苏林R®40U，已经半年，血糖控制达标。
患者张**，63岁，男性，佩带戴而特泵，先用诺和锐，1月后，皮下硬结， 局部过敏；换用诺和灵R；优泌林；优泌乐均过敏。现用万苏林R®20U，至今。
胰岛素抗体产生后带来后果
胰岛素用量过大， 血糖达标率低，
代谢控制差， 易 产生并发症
费用增加
肥胖、低血糖等 副作用增加
胰岛素换用循环
动物源胰岛素
基因重组人胰岛素类似物
基因重组人胰岛素
有关换用胰岛素
临床研究证实
动物胰岛素长期用量过大 ，换用基因重组人胰岛素 或人胰岛素类似物，可以 降低体内动物胰岛素的抗 体滴度，减少胰岛素用量
5
未来展望
胰岛素临床常用方法
补充治疗
替代治疗
强化治疗
静Baidu Nhomakorabea注射
万苏林R® 短效胰岛素（中性胰岛素）
中性胰岛素注射液 无色的澄明液体 可以皮下注射、肌肉注射、 静脉点滴
起始作用时间：0.5-1小时 最大作用时间：2-4小时 作用维持时间：5-7小时
万苏林N ® 中效胰岛素
低精蛋白锌胰岛素注射液 白色的混悬液 只能皮下注射
研究目的
• -比较万苏林30R和诺和灵30R的有效性、安全性、治疗满意度和生活质量
研究设计
• -多中心、随机、开放、交叉、对照的设计的临床试验
治疗期
• -12周
研究人群
• -口服降糖药物控制不佳的2型糖尿病患者
研究中心（病例数：140例）
上海新华医院： 苏青
江苏省人民医院： 南京军区总医院：
杨涛
王坚
2004年
2008年
胰岛素盐析工艺改进
胰岛素结晶方式改进
及pH在线控制
2000年 离子交换纯化工艺 2005年
胰岛素离1子9交97换年胰纯岛化提素工液艺高态酸纯提取度工；艺 提高生产酸、碱效渣碱压管率榨道3及化倍拆输卸送以等、操提上作取方自式动改除进渣、
1995年
胰岛素钠盐结晶工艺 1991年
1999年 氨水管道化加入
有关过敏原因及其他
胰岛素来源
动物源胰岛素来源于动物胰腺提取，基因 重组人胰岛素来源于细菌中提取。
相对人体
人类对动物蛋白适应性比 较好，但对细菌性蛋白过 敏原比较敏感
对人胰过敏
可以换用动物胰岛素
.
所有的胰岛素，对于人 体都具有抗原性与过敏 原性
处理
换品种、换厂家、脱敏(0.1U/h 逐渐加量)、 加糖皮质激素(1URI-1μg)混匀 皮下
部分专家认为，有必要在使用胰岛素的患者 中，建立防止胰岛素抗体产生的概念：基因 重组人胰岛素与动物源胰岛素每注射4-6个月 后交替一次。
对于部分肿瘤以及肿瘤家族史患者