CAR_T细胞免疫疗法研究进展
通用型CAR-T细胞药物的开发策略及临床研究进展
Journal of China Pharmaceutical University 2023，54（2）：141 - 149学 报通用型CAR-T细胞药物的开发策略及临床研究进展王辰，张正平，李盈淳*（正大天晴药业集团股份有限公司研究院，南京 211100）摘 要 嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）免疫疗法已在多种血液肿瘤的临床治疗中取得了突破性进展。
然而，目前国内外获批上市的CAR-T细胞产品均属于自体CAR-T。
相比于自体CAR-T治疗，通用型CAR-T优势显著，可满足更多患者的治疗需求，但同时也具有较高的技术壁垒。
本文围绕通用型CAR-T进行综述，明确指出通用型CAR-T发展面临的两大挑战，并从引起两大难题的机制出发总结分析可行的解决策略，同时对国内外通用型CAR-T布局企业及其优势产品的最新临床进展进行综述，从另一方面探讨开发策略的可行性，以期为开发新一代通用型CAR-T细胞治疗产品提供思路。
关键词CAR-T；同种异体；免疫排斥；基因编辑；临床研究；进展中图分类号R730.51 文献标志码 A 文章编号1000 -5048（2023）02 -0141 -09doi：10.11665/j.issn.1000 -5048.20211125001引用本文王辰，张正平，李盈淳.通用型CAR-T细胞药物的开发策略及临床研究进展［J］.中国药科大学学报，2023，54（2）：141–149. Cite this article as：WANG Chen，ZHANG Zhengping，LI Yinchun. Development strategy and clinical research progress of universal chime‑ric antigen receptor T-cell drugs［J］.J China Pharm Univ，2023，54（2）：141–149.Development strategy and clinical research progress of universal chimeric antigen receptor T-cell drugsWANG Chen, ZHANG Zhengping, LI Yinchun*Chia-Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Research Institute, Nanjing 211100, ChinaAbstract Chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) immunotherapy has made a breakthrough in the clinical treatment of a variety of hematological tumors.However, the CAR-T cell products listed at China and abroad are all autologous pared with autologous CAR-T treatment, universal CAR-T exhibits significant advan‑tages, which could fulfill the treatment demand of more patients, but also displays high technical barriers.This paper reviews the universal CAR-T, clearly points out the two major challenges faced by the development of uni‑versal CAR-T, and then summarizes and analyzes the feasible solutions according to the mechanism causing the two major problems.This paper also summarizes domestic and foreign companies producing universal CAR-T and the latest clinical progress of their superior products, and then discusses the feasibility of the development strategy from another aspect, in order to provide ideas for developing a new generation of universal CAR-T cell therapy products.Key words CAR-T; allogeneic; immune rejection; gene editing; clinical research; progress近年来，免疫疗法已成为继手术治疗、放化疗和靶向药物治疗之后另一种新型的肿瘤治疗手段［1］。
CAR_T细胞在肿瘤免疫治疗的研究进展和展望文献综述
CAR_T细胞在肿瘤免疫治疗的研究进展和展望文献综述CAR_T细胞（Chimeric Antigen Receptor T cells）是一种新型的免疫细胞治疗方法，其具有很高的疗效和广泛的适用性，已被广泛应用于肿瘤免疫治疗研究中。
本文将综述CAR_T细胞在肿瘤免疫治疗的研究进展和展望的相关文献。
首先，CAR_T细胞疗法的原理是通过基因工程将T细胞表面的抗原识别结构体（抗原受体）改造成具有高度亲和力的肿瘤特异性受体，以增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
CAR_T细胞疗法的优势在于其能够针对特定抗原，避免了免疫耐受和免疫逃逸问题，并且具有可调节的体外扩增和持久性存活的特点。
近年来，已有多项研究报道了CAR_T细胞在肿瘤治疗中的成功应用。
例如，Yescarta是美国FDA批准上市的一种CD19靶向的CAR_T细胞疗法，已在治疗复发性或难治性B细胞淋巴瘤中显示出令人瞩目的疗效。
此外，针对其他肿瘤抗原的CAR_T细胞疗法也在临床试验中取得了初步的成功，如针对BCMA的CAR-T细胞治疗在多发性骨髓瘤中显示出显著的治疗效果。
然而，CAR_T细胞疗法目前还存在一些问题和挑战。
首先，由于CAR_T细胞的攻击不仅局限于肿瘤细胞，还包括正常细胞，因此可能会出现严重的副作用，如细胞因子释放综合征和神经毒性。
其次，CAR_T细胞治疗中一些病人可能会在短时间内复发，这可能与抗原丢失、免疫选择和肿瘤异质性等因素有关。
为了克服上述问题，研究者们正在努力寻找新的CAR设计和改进的治疗策略。
一方面，研究人员正在探索多个抗原的双重或多重靶向CAR-T细胞疗法，以增加治疗覆盖范围和避免抗原丢失的问题。
另一方面，通过引入自杀基因、抑制因子或合并放疗、化疗等传统治疗手段，可以增强CAR-T细胞的疗效和持久性。
综上所述，CAR_T细胞作为一种新型的肿瘤免疫治疗手段，已显示出令人瞩目的疗效和广阔的应用前景。
随着对CAR_T细胞疗法机制和治疗策略的深入研究，相信未来CAR_T细胞疗法将在临床应用中取得更大的突破，并为肿瘤患者带来更好的治疗效果。
癌症免疫疗法的研究进展与前景
癌症免疫疗法的研究进展与前景引言：癌症是一种威胁全球健康的重大疾病，而传统的放化疗方法在某些情况下存在效果不佳和副作用大的问题。
而近年来，免疫疗法作为一种新的治疗手段逐渐受到关注，并取得了显著的进展。
本文将从CAR-T细胞治疗、免疫检查点抑制剂以及肿瘤疫苗三个方面探讨癌症免疫疗法的最新进展与前景。
一、CAR-T细胞治疗CAR-T细胞免疫治疗是目前备受关注的一种新型癌症治疗方法，其通过改造患者自身T细胞，使其具备特异性识别并攻击肿瘤细胞的能力。
通过体外扩增患者自身T细胞，并对其进行基因改造，使其表达特定的抗原受体（CAR），可以增强抓住肿瘤细胞效果，进而杀死肿分素除去耐药态癌细胞。
CAR-T细胞治疗的优势在于可以识别和攻击癌细胞中诸如抗原CD19等特定的分子标志物，具有很强的选择性。
而在临床应用方面，已经取得了令人鼓舞的成果。
例如，在B细胞恶性肿瘤的治疗中，CAR-T细胞治疗可达到高达80%以上的完全缓解率，极大地提高了患者的生存期。
然而，目前CAR-T细胞疗法也存在一些问题。
例如，治疗费用昂贵、生产周期长、部分患者可能出现严重不良反应等。
此外，它仅适用于存在明确抗原标志物表达的肿瘤类型。
因此，在未来还需要进一步改进技术，提高治愈率，并寻找更广泛适用于各种肿瘤类型的免疫靶向。
二、免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是另一种备受关注并正在迅速发展的免疫治疗方法。
通过阻断T细胞上PD-1/PD-L1信号通路或CTLA-4信号通路中的关键分子，可阻止癌细胞通过抑制免疫应答逃避被免疫系统攻击。
这种治疗方法在多种恶性肿瘤治疗中已经获得了显著的突破，如黑色素瘤、非小细胞肺癌和尿路上皮癌等。
例如，抗PD-1抗体药物已成功用于晚期非小细胞肺癌患者的治疗，并获得了较长时间的生存期。
然而，免疫检查点抑制剂也存在一些限制和挑战。
首先，不同个体对该类药物的反应存在差异性。
其次，临床效果可能受到肿瘤自身免疫耐受性所限制。
还有一些患者可能会出现严重的免疫相关副作用。
乳腺癌的肿瘤免疫治疗研究进展
乳腺癌的肿瘤免疫治疗研究进展引言：乳腺癌作为妇女中最常见的癌症之一，对女性健康构成了重大威胁。
目前，传统的治疗方式包括手术切除、化疗和放疗，虽然在提高存活率和生活质量方面取得了显著成果，但仍然存在一些难题。
近年来，肿瘤免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，受到了广泛关注。
本文将介绍乳腺癌肿瘤免疫治疗的研究进展。
一、肿瘤免疫治疗的原理肿瘤免疫治疗是利用人体免疫系统对肿瘤发起攻击的治疗方法。
主要有两种方式：一种是通过增强机体免疫力，提高肿瘤免疫杀伤作用；另一种是针对肿瘤细胞的免疫逃避机制，通过激活免疫细胞来识别和攻击肿瘤细胞。
二、乳腺癌肿瘤免疫治疗的研究进展1. 免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是最常见的肿瘤免疫治疗药物之一。
PD-1和PD-L1是肿瘤和免疫细胞之间的重要信号通路，肿瘤细胞通过PD-L1与PD-1结合，抑制免疫细胞的攻击能力。
免疫检查点抑制剂能够阻断这一信号通路，激活免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。
在乳腺癌中，乳腺癌患者中PD-L1表达增加与预后恶化相关，免疫检查点抑制剂作为一线治疗手段已经得到广泛应用。
2. 肿瘤疫苗肿瘤疫苗是利用肿瘤细胞或其产物作为抗原，激活机体免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。
乳腺癌肿瘤疫苗主要是通过提取患者自身肿瘤组织，制备个体化肿瘤疫苗，激活机体免疫系统。
研究表明，乳腺癌肿瘤疫苗能够提高患者的免疫应答和存活率，且具有较好的安全性。
3. CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种新兴的免疫治疗技术，通过修饰患者自身的T细胞，使其携带肿瘤细胞识别的特异性受体，从而实现患者对肿瘤细胞的攻击。
乳腺癌CAR-T细胞疗法是近年来兴起的研究热点。
三、乳腺癌肿瘤免疫治疗面临的挑战虽然肿瘤免疫治疗在乳腺癌治疗中的研究取得了一些进展，但仍然面临一些挑战。
首先，乳腺癌肿瘤异质性导致免疫治疗的效果具有不稳定性。
其次，免疫治疗药物的不良反应需要得到更好的控制和管理。
此外，肿瘤免疫逃避机制的研究还需要进一步深入。
肿瘤免疫治疗的研究进展
肿瘤免疫治疗的研究进展随着科技的发展和医学的进步，肿瘤治疗方法和手段不断更新和完善。
其中，肿瘤免疫治疗已成为新兴领域，备受关注。
肿瘤免疫治疗的核心是通过激活人体自身免疫系统，利用免疫细胞的功能，从而攻击、杀死肿瘤细胞。
肿瘤免疫治疗涉及诸多技术和方法，包括某些药物、基因治疗、细胞治疗等。
但是，最引人注目的是免疫检查点抑制剂的研究和应用。
免疫检查点抑制剂是目前欣欣向荣的肿瘤免疫治疗新药。
这类药物作用于免疫检查点，从而抑制体内抗肿瘤细胞免疫反应中免疫抑制途径的多种细胞表面蛋白分子，加强人体免疫系统对癌细胞的攻击能力。
目前，已经有多种免疫检查点抑制剂被批准用于治疗肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多种癌症。
然而，免疫检查点抑制剂的应用也存在一些问题。
首先，免疫检查点抑制剂并非是对所有类型的癌症都有效。
其次，尽管免疫检查点抑制剂对许多癌症都有治疗效果，但该药物也会带来很多的不良反应，如肝毒性、免疫介导性肺炎、免疫相关性胰腺炎、免疫介导性甲状腺炎、肌病等等。
因此，临床治疗中需谨慎使用。
针对上述问题，一些研究人员不满足于目前的疗效水平，并不断尝试创新方法，提高肿瘤免疫治疗的成功率。
目前一些进展值得关注：一、CAR-T细胞免疫疗法：CAR-T细胞疗法通过改变体内T 细胞对肿瘤细胞的识别和攻击特性，以增强T细胞与癌细胞的互动。
研究显示，CAR-T细胞疗法对淋巴瘤、白血病等血液肿瘤效果突出，已经被FDA批准上市。
二、肿瘤疫苗：肿瘤疫苗是一种用来触发人体免疫系统对肿瘤细胞进行攻击的疫苗。
相比于其他治疗方法，肿瘤疫苗具有良好的毒性和副作用控制，而且不会破坏健康细胞。
但是目前，肿瘤疫苗还没有被FDA批准上市。
三、基因编辑技术：这是目前普及较少的肿瘤免疫治疗方法。
基因编辑技术是通过对人体免疫系统的基因进行修饰，以增强其对肿瘤细胞的攻击力。
与其他治疗方法相比，基因编辑技术所需时间和成本更高，但可能是未来肿瘤免疫治疗的首选方法之一。
CART疗法在肿瘤临床治疗中的研究进展
CART疗法的原理：
CART疗法通过基因工程手段，将外源性的抗原结合受体（Antigen-binding receptor）导入到T细胞中，使T细胞能够识别和攻击肿瘤细胞。这种抗原结合受 体通常是由抗体的一部分（恒定区）和T细胞受体（TCR）的α链或β链组成。因 此，CART疗法能够针对特定的肿瘤抗原进行攻击，具有高度特异性和靶向性。
四、结论
CART疗法是一种具有创新性和前景的肿瘤免疫治疗方法。随着科学技术的进 步和研究的深入，我们期待CART疗法在肿瘤免疫治疗中发挥更大的作用，为肿瘤 患者提供更有效的治疗选择。
参考内容三
引言
近年来，肿瘤免疫治疗已成为肿瘤治疗的重要手段之一。其中，CART细胞疗 法作为一种新型的肿瘤免疫治疗方法，备受。CART细胞，全称Chimeric Antigen Receptor T细胞，是一种经过基因改造的T细胞，可以识别并攻击肿瘤 细胞。本次演示将介绍CART细胞在肿瘤治疗中的研究进展、优势与挑战以及未来 展望。
3、实体瘤治疗难度大：相比血液瘤，实体瘤的CART细胞治疗难度更大，主 要是由于实体瘤的异质性较高，且存在肿瘤微环境等问题。目前，CART细胞疗法 主要用于血液瘤的治疗，如淋巴瘤、急性白血病等。
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CART疗法在肿瘤临床治疗中的研究 进展
基本内容
引言：
近年来，细胞工程和免疫疗法的发展为肿瘤的临床治疗带来了新的突破。其 中，CART（Chimeric Antigen Receptor T-Cell）疗法，一种利用患者自身的T 细胞来对抗肿瘤的方法，已经在各类临床试验中显示出强大的潜力。本次演示将 就CART疗法在肿瘤临床治疗中的研究进展进行综述。
背景知识
肿瘤的发病机制复杂，其中涉及到细胞突变、免疫逃逸等多个因素。目前， 肿瘤的主要治疗方法包括手术、放疗和化疗等。然而，这些方法往往无法彻底清 除肿瘤细胞，且可能产生一定的副作用。肿瘤免疫治疗作为一种新型的治疗方法， 旨在调动患者自身的免疫系统来攻击肿瘤，具有特异性强、副作用小等优势。
T细胞免疫学功能研究进展
T细胞免疫学功能研究进展摘要过继性细胞免疫治疗(adoptive cellular immunotherapy, ACI)是目前较为有效的恶性肿瘤的治疗方法之一。
随着技术的日趋成熟, 已在多种实体瘤和血液肿瘤的临床治疗中取得较好疗效。
其中, 嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)T细胞技术是近年来发展非常迅速的一种细胞治疗技术。
通过基因改造技术, 效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性均较常规应用的免疫细胞高, 并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境和打破宿主免疫耐受状态。
目前, CAR的信号域已从第一代的单一信号分子发展为包含CD28、4-1BB等共刺激分子的多信号结构域(第二、三代), 临床应用广泛。
但是, 该技术也存在脱靶效应、插入突变等临床应用风险。
该文将就CAR-T细胞技术在恶性肿瘤免疫治疗中的应用及可能存在的问题作一综述。
关键词嵌合抗原受体；基因改造；过继性免疫细胞治疗；CD4+T 细胞；TH17 细胞；分化；调控机制；微RNA；T细胞；抗感染免疫；抗肿瘤免疫早在1989年, Eshhar研究小组[3-4]就将免疫球蛋白样scFv和FcεRI 受体(γ链)或CD3复合物(δ链)胞内结构域融合形成嵌合受体, 即第一代CARs。
表达CAR的T细胞以抗原依赖、非MHC限制的方式结合肿瘤抗原, 启动并活化特异性杀伤肿瘤反应。
CARs表达的稳定性依赖于所用的胞内信号域。
尽管最近研究报告显示, 去除CD3δ链的两个ITAMs磷酸化作用, 能减少T细胞转导后的凋亡, 有利于转基因的长期表达[5-6]。
但是, 目前含CD3δ链的CAR-T细胞相对于含FcεRIγ链的CAR-T细胞临床研究更多。
原因可能是因为CD3δ含有三个ITAMs, 而FcεRI γ链只有一个ITAM, 虽然体内表达率较低, 但是能更有效激活T细胞, 对肿瘤根除能力更强。
此外, CAR-T细胞的跨膜区一般由同源或异源的CD3、CD8或CD28等二聚体膜蛋白组成, 通过CAR 二聚化以及与内源性TCR的相互作用产生的信号有助于T细胞的激活。
肺癌患者免疫治疗的研究与应用进展
肺癌患者免疫治疗的研究与应用进展肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，给患者和医生带来了巨大的健康负担。
传统的肺癌治疗方法如手术、放疗和化疗在一定程度上能够控制肿瘤生长，但药物副作用大且疗效不尽如人意。
近年来，免疫治疗在肺癌治疗领域崭露头角，为肺癌患者带来了新的希望。
本文将对肺癌免疫治疗的研究与应用进展进行探讨。
一、肺癌免疫治疗的原理肺癌免疫治疗的核心原理是通过激活和增强患者自身的免疫系统，使其对肿瘤发起主动攻击。
这主要通过以下几种方式实现：1. 免疫检查点抑制剂：肿瘤细胞可以通过操纵免疫检查点信号通路来逃避免疫系统的攻击。
免疫检查点抑制剂通过阻断这些信号通路的抑制作用，可以激活并放大免疫应答，使免疫系统能够有效打击肿瘤细胞。
2. 肿瘤疫苗：肿瘤疫苗是一种能够激发免疫系统对特定肿瘤抗原产生免疫应答的疫苗。
它可以通过诱导和增强患者的免疫反应，使免疫系统能够主动地攻击肿瘤细胞。
3. 免疫细胞转移疗法：这种疗法是将免疫活性细胞，如淋巴细胞或树突状细胞，从患者体内采集后经过活化处理，再重新注射到患者体内，以增强免疫系统的攻击能力。
二、肺癌免疫治疗的应用进展随着对肺癌免疫治疗机制的深入了解和技术的不断进步，相应的治疗方法也不断得到优化和改进。
目前，肺癌免疫治疗已经有了一些令人鼓舞的研究和应用进展。
1. PD-1/PD-L1抑制剂的应用：PD-1和PD-L1是目前研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂。
临床研究表明，使用PD-1/PD-L1抑制剂的肺癌患者可以获得更长的生存期和更好的治疗效果。
这些抑制剂已经得到了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，成为肺癌治疗的一线药物。
2. CAR-T细胞疗法的突破：CAR-T细胞疗法是一种将患者的T细胞经过基因改造后重新注入体内，使其能够更好地识别和攻击肿瘤细胞的疗法。
在肺癌免疫治疗领域，CAR-T细胞疗法取得了一些突破性的进展。
临床研究表明，CAR-T细胞疗法能够显著提高肺癌患者的生存率和生存质量。
肿瘤免疫治疗的研究进展与应用前景
肿瘤免疫治疗的研究进展与应用前景近年来，肿瘤免疫治疗作为一种新的治疗方法引起了人们的广泛关注与研究。
它以激活机体免疫系统来抑制和杀灭肿瘤细胞，成为肿瘤治疗领域的一大突破。
本文将分析肿瘤免疫治疗的研究进展以及应用前景。
一、免疫治疗的原理肿瘤免疫治疗的核心思想是激活机体免疫系统，使其产生针对肿瘤细胞的免疫应答。
具体而言，这种治疗方法通过引入免疫刺激剂来激活T细胞、活化巨噬细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞，从而增强机体的抗肿瘤免疫力。
此外，还有一些治疗手段，如CAR-T细胞疗法和PD-1/PD-L1抑制剂，可以直接激活或抑制T细胞的功能，达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。
二、肿瘤免疫治疗的研究进展1. T细胞疗法的发展T细胞疗法是免疫治疗领域的一项重要研究方向。
通过提取患者自身的T细胞并进行基因改造，使其具备更强的抗肿瘤能力，再重新注入患者体内进行治疗。
CAR-T细胞疗法是其中的一种，它通过改造T 细胞的表面受体，使其能够识别并攻击肿瘤细胞。
CAR-T细胞疗法在临床研究中取得了一定的突破，且对某些晚期肿瘤具有显著的疗效。
2. PD-1/PD-L1抑制剂的应用PD-1/PD-L1抑制剂是近年来广泛应用于肿瘤免疫治疗的一类药物。
其作用机制是通过抑制免疫抑制受体PD-1或其配体PD-L1的相互结合，从而激活T细胞的抗肿瘤功能。
许多临床试验表明，PD-1/PD-L1抑制剂在多种肿瘤治疗中都取得了显著的疗效，为肿瘤免疫治疗带来了新的希望。
三、肿瘤免疫治疗的应用前景肿瘤免疫治疗作为一种创新的治疗方法，具有广阔的应用前景。
首先，随着研究的深入，我们正在不断认识到肿瘤免疫治疗的潜在机制，有望进一步提高疗效和安全性。
其次，肿瘤免疫治疗在临床应用中已取得了一些重要的突破，并显示出显著的生存改善效果。
未来，随着相关技术的不断创新和完善，肿瘤免疫治疗将进一步发展，给更多的肿瘤患者带来益处。
然而，值得注意的是，肿瘤免疫治疗目前还存在一些限制与挑战。
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在疾病治疗中的研究进展
孙强等嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在疾病治疗中的研究进展第22期嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在疾病治疗中的研究进展孙强金宇亭黄晶（吉林大学第一医院，长春130000）中图分类号R730.51文献标志码A文章编号1000-484X（2021）22-2815-04［摘要］嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法是一种细胞免疫治疗方法，是以CAR为基础的治疗恶性肿瘤的新模式。
此技术将抗原抗体的高度亲和性和T细胞杀伤作用相结合，通过基因修饰的手段，使T细胞能特异性识别并杀死肿瘤抗原，且不受主要组织相容性复合体（MHC）限制。
近几年来，CAR-T免疫疗法除了在治疗急性白血病、非霍奇金淋巴瘤中取得较好的疗效，也被用来治疗实体瘤、自身免疫性疾病和心脏病。
本文就目前CAR-T细胞免疫疗法的现状及其在疾病治疗中的应用进行综述。
［关键词］嵌合抗原受体T细胞；免疫治疗；恶性肿瘤Research progress of chimeric antigen receptor T cells（CAR-T）in disease treatmentSUN Qiang，JIN Yu-Ting，HUANG Jing.First Hospital of Jilin University，Changchun130000，China ［Abstract］Chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy is a therapeutic method of cellular immunity，which is a new mode of treatment of malignant tumor based on CAR.This technique combines the high affinity of antigen and antibody with the killing effect of T cells.By means of gene modification，T cells can specifically recognize and kill tumor antigens without being restricted by the major histocompatibility complex（MHC）.In recent years，CAR-T immunotherapy has achieved good results not only in the treat‐ment of acute leukemia and non-Hodgkin's lymphoma，but also in the treatment of solid tumors，autoimmune diseases and heart dis‐ease.This article reviews the current status of CAR-T immunotherapy and its application in the treatment of malignant tumors.［Key words］CAR-T；Immunotherapy；Malignant tumor嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）免疫疗法自产生以来，在临床治疗中发挥重要作用，尤其对血液系统肿瘤及实体瘤来说是一种有效的治疗手段［1-2］。
2024年国内外免疫学研究重要进展
2024年是免疫学领域迅速发展的一年，涌现出许多重要的研究成果。
本文将介绍一些在2024年取得的国内外免疫学研究重要进展。
1.免疫疗法治疗癌症2024年，免疫疗法在癌症治疗中取得了显著的突破。
CAR-T细胞疗法作为一种新型的癌症治疗方法，取得了令人瞩目的成功。
CAR-T细胞疗法通过改造患者自身的T细胞，使其能够识别并攻击癌细胞，取得了在血液系统肿瘤治疗中的突破性进展。
此外，PD-1和PD-L1抑制剂等免疫检查点抑制剂也在实体瘤治疗中取得了显著成果。
2.免疫记忆研究2024年，免疫学家们对免疫记忆的研究取得了新的进展。
研究发现，记忆T细胞在感染再次发生时能够快速识别并摧毁病原体，从而保护机体免受感染。
这一发现有望为疫苗研发提供新的思路，并有望在慢性感染和自身免疫性疾病的治疗中发挥重要作用。
3.自身免疫病研究2024年，自身免疫疾病的研究取得了新的突破。
研究人员发现，自身免疫疾病的发病机制涉及到免疫系统对自身组织的攻击，并发现了一些与自身免疫病相关的新遗传因素。
这为解开自身免疫病的病因和寻找新的治疗方法提供了重要线索。
4.免疫系统与代谢疾病的关系研究人员在2024年进一步阐明了免疫系统与代谢疾病之间的关系。
研究发现，糖尿病、肥胖等代谢疾病与免疫系统的异常激活密切相关，免疫细胞在代谢疾病的发生和发展中发挥重要作用。
这一发现为探索代谢疾病的病理机制和寻找新的治疗方法提供了新的思路。
总的来说，2024年是免疫学领域取得重要进展的一年，各种新的研究成果为理解免疫系统的功能、研究免疫疾病的病因和寻找新的治疗方法提供了重要参考。
未来，免疫学的研究将继续深入，为保护人类健康做出更大的贡献。
免疫治疗新进展及未来发展趋势
免疫治疗新进展及未来发展趋势免疫治疗是一种利用人体免疫系统来治疗癌症和其他疾病的方法。
近年来，免疫治疗在医学领域取得了巨大的突破，并为病人带来了新的希望。
本文将介绍免疫治疗的新进展，并展望其未来的发展趋势。
免疫治疗的新进展主要体现在以下几个方面。
首先，CAR-T细胞疗法的成功应用引起了广泛关注。
CAR-T细胞疗法通过提取患者自身的T细胞，改造其表面的受体，使其能够识别并攻击癌细胞。
这种疗法已经在治疗某些类型的白血病和淋巴瘤方面取得了显著的疗效，为其他类型的癌症带来了希望。
其次，肿瘤免疫检查点抑制剂的研究也取得了重要突破。
这种药物可以抑制肿瘤细胞上的免疫检查点，恢复免疫系统对癌细胞的攻击能力。
PD-1和PD-L1抑制剂的上市，将进一步改变癌症治疗的格局。
早期研究表明，这些抑制剂对许多癌症类型都显示了显著的疗效，包括肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌等。
此外，人工智能在免疫治疗中的应用也值得关注。
随着大数据和机器学习技术的发展，人工智能在医学领域的应用正日益普及。
在免疫治疗中，人工智能可以帮助科学家分析大量的患者数据和试验结果，提供更加个性化和精准的治疗方案。
这将有助于提高治疗的效果，减少不必要的副作用。
展望未来，免疫治疗有几个发展趋势值得关注。
首先，个性化治疗将成为未来的主要方向。
免疫治疗的有效性在不同患者之间存在差异，因此将根据患者的基因型、表型和病理特点，制定个性化的治疗方案，将成为免疫治疗的重要发展方向。
其次，联合治疗将成为常态。
通过不同的免疫治疗方法的联合应用，可以发挥其协同作用，提高治疗的效果。
例如，CAR-T细胞疗法和免疫检查点抑制剂的联合应用已经取得了一些初步的成功，为联合治疗在免疫治疗中的应用提供了新的思路。
此外，免疫治疗的副作用和耐药性也是未来需要关注的问题。
虽然免疫治疗在治疗癌症方面取得了重要的突破，但其副作用和耐药性也不能被忽视。
因此，科学家需要进一步研究如何减轻副作用，并开发新的治疗策略以对抗耐药性。
CAR-T细胞的研究进展
CAR-T细胞的研究进展[摘要]嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗被认为是治疗复发或难治性肿瘤，特别是血液系统恶性肿瘤的有效方法。
尽管最初批准的抗CD19 CAR-T疗法取得了令人印象深刻的结果，但也经历了高复发率和耐药性等挫折，促使人们需要发现更有效的工程CAR-T细胞用于治疗。
CAR-T细胞在结构和制造方面的创新导致了疗效和持久性的显著改善，特别是随着第四代CAR-T细胞的发展。
与免疫调节剂配对，第四代和下一代CAR-T细胞的使用将不会因为细胞毒效应而受到限制，将成为克服肿瘤微环境的有效工具。
本文综述了CAR-T细胞结构在胞外区、跨膜区和胞内区的最新变化，结合创新的制造技术和改进的细胞来源，展望了CAR-T细胞治疗的未来发展前景。
[关键词]CAR-T细胞疗法；恶性血液病；免疫治疗随着临床试验的扩大，检查点抑制疗法已经显示出在短期内逆转复发患者CAR-T细胞耗竭的能力，并通过诱导释放转基因免疫修饰物来塑造肿瘤环境。
基于这些原理的CAR-T细胞疗法被称为第四代CAR-T细胞疗法[1]。
此外，除了免疫调节剂外，T细胞结合体和一些膜受体也与第二代CAR-T细胞转导，通常被称为下一代CAR-T细胞。
这些CAR-T细胞不受T细胞毒性的限制，是输注后重建免疫系统的强大工具。
作为到目前为止最受期待的进展，第四代和下一代CAR-T细胞被分为两类，利用分泌分子的细胞和利用膜受体的细胞。
到目前为止，修饰细胞内域的创新方法一直是几代人CAR-T细胞革命性变化的主要驱动力。
仅含有CD3 ITAM片段的第一代CAR-T细胞因缺乏持久性和增殖能力而过时。
第二代抗CD19 CAR-T细胞在B细胞ALL和NHL患者中显示出强大的抗肿瘤效果，并被配方为含有一个刺激表位的内域，如CD28或4-1BB[2]。
探索共刺激结构域潜力的研究正在进行中，新的共刺激结构域，如ICOS和CD27，已经在临床前实验中显示出在消除肿瘤细胞方面的有效性[3]。
免疫治疗在肿瘤治疗中的研究及进展
免疫治疗在肿瘤治疗中的研究及进展随着医学技术的不断进步，肿瘤治疗的方法也在不断更新。
免疫治疗是近年来备受瞩目的新型肿瘤治疗方法之一，其以调节患者自身免疫系统，抗击肿瘤细胞为基本目标，又被称为“免疫细胞疗法”。
本文将探究免疫治疗在肿瘤治疗中的研究及进展。
一、免疫治疗的发展历程自古以来，人类就一直研究、探索在肿瘤治疗中使用免疫治疗的方法。
早在19世纪初期，人们就开始尝试利用人体自身的免疫系统抗击癌细胞。
20世纪50年代，人们开始尝试使用疫苗激发人体产生特异性抗体，以达到治疗肿瘤的目的。
不过，这一方法的效果并不理想。
21世纪，免疫检查点治疗方法逐渐成为免疫治疗的重要组成部分，进一步丰富了免疫治疗的方法。
二、免疫治疗的原理和分类免疫治疗的基本原理是通过激活机体自身的免疫系统，增强其对抗肿瘤的能力，从而达到治疗肿瘤的效果。
根据治疗方法和治疗物质的不同，免疫治疗可以分为许多不同的类型，例如：1、细胞免疫治疗——通过人工培育、活化、转移特定类型的免疫细胞，如NK 细胞、CTL细胞，以增强患者免疫反应，降低再发率。
2、细胞因子免疫治疗——利用某些细胞因子，如干扰素、白介素、肿瘤坏死因子等，增强免疫反应，促进细胞增殖、抑制肿瘤生长，抑制肿瘤转移。
3、单克隆抗体治疗——利用单克隆抗体与肿瘤特异抗原结合，促进免疫系统作用于癌细胞。
4、免疫检查点治疗——通过阻止肿瘤细胞逃逸机制，使免疫细胞更容易发现、攻击和消灭肿瘤细胞，达到治疗的目的。
5、疫苗治疗——通过接种病毒、细胞等制成的疫苗，激发机体产生特异性免疫反应，提高机体免疫功能，发挥治疗作用。
三、免疫治疗的研究进展1、单克隆抗体——单克隆抗体是一种可以高度特异性地结合抗原的免疫蛋白质，其结构与人类抗体类似。
现有的抗体药物中，PD-1抗体、PDL1抗体、CTLA-4抗体等应用最为广泛。
它们已在肺癌、黑色素瘤、肾癌等多种癌症的治疗中得到应用，并取得了良好的临床疗效。
2、CAR-T细胞治疗——CAR-T细胞免疫治疗技术是一种利用个体体内自身免疫细胞建成癌细胞攻击力的方法。
小细胞肺癌的免疫治疗研究进展
小细胞肺癌的免疫治疗研究进展小细胞肺癌是一种高度侵袭性的肺癌亚型，其特点是早期出现远处转移和疗效差。
尽管传统的放化疗在小细胞肺癌的治疗中起到了重要作用，但在长期生存和治疗耐受性方面仍存在很大的挑战。
因此，对于小细胞肺癌的治疗研究中，免疫治疗成为了一个热点领域。
本文将介绍小细胞肺癌免疫治疗的研究进展。
免疫治疗的基本原理是通过增强人体免疫系统对恶性肿瘤的抗肿瘤活性。
在小细胞肺癌中，T细胞介导的免疫应答起到了关键作用。
因此，将通过激活T细胞来达到抗癌的目的。
目前，小细胞肺癌免疫治疗研究主要集中在以下几个方面：首先，免疫检查点抑制剂的应用在小细胞肺癌治疗中显示出了良好的潜力。
PD-1和PD-L1是一对重要的免疫检查点分子，它们在小细胞肺癌中的异常表达可能导致免疫耐受。
通过抑制PD-1/PD-L1信号通路，可以解除免疫抑制，从而增强机体对癌细胞的杀伤作用。
目前，已经进行了一些关于PD-1和PD-L1抑制剂在小细胞肺癌治疗中的初步研究，结果显示这些药物在小细胞肺癌患者中具有一定的疗效，并且耐受性良好。
其次，在小细胞肺癌中的免疫细胞疗法也显示出了相当的潜力。
根据肿瘤特异性抗原（TSA）的概念，研究人员发现通过诱导人体免疫系统产生对小细胞肺癌特异性的T细胞，可以增强机体对肿瘤的杀伤作用。
CAR-T细胞疗法是其中一种将T细胞工程化的方法，它通过在T细胞表面引入特异性抗原受体（CAR），使T细胞能够识别和消灭肿瘤细胞。
目前，早期的临床试验结果显示CAR-T细胞疗法在小细胞肺癌患者中具有一定的疗效，但仍需要进一步的研究。
最后，通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞和免疫抑制分子的平衡，也能够有效增强免疫治疗的效果。
一种新兴的治疗方法是将免疫治疗与化疗联合应用，以增强治疗效果。
此外，还有一些新型的免疫治疗方法，如病毒免疫疗法、癌症疫苗等，也在小细胞肺癌治疗中显示出了一定的潜力。
虽然小细胞肺癌的免疫治疗仍处于早期研究阶段，但已有一些初步的研究结果显示了它的潜力。
癌症免疫疗法的研究进展与挑战
癌症免疫疗法的研究进展与挑战引言近年来，癌症免疫疗法成为了肿瘤治疗领域的一大突破。
通过激发人体自身的免疫系统，帮助其识别和攻击癌细胞，这种新型治疗方式为临床提供了全新的治愈途径。
然而，随着对该方法的深入研究和应用，我们也面临着一系列挑战和困惑。
本文将旨在讨论癌症免疫疗法的最新进展以及所面临的挑战。
一、靶向抗原识别技术的突飞猛进自然免疫系统通过检测异物并对其进行攻击来保持人体健康。
然而，肿瘤细胞常常有能力避开人体免疫反应。
因此，通过增强机体自身的免疫响应来消灭肿瘤细胞成为了一个重要目标。
1. CAR-T细胞治疗CAR-T细胞治疗作为局部细胞医学中的一个重大突破，被广泛应用于癌症免疫疗法。
该技术基于患者自身的T细胞改造，使其能够识别和摧毁癌细胞。
CAR-T 细胞治疗已经在部分类型的血液肿瘤中取得了显著的临床效果。
2. 新型抗原检测方法传统的肿瘤抗原检测方法受到限制，并不能准确判断癌细胞与正常细胞之间的差异。
近年来，新型的基因检测和定量技术的出现，为我们提供了更全面、准确的抗原检测手段。
这进一步加速了靶向抗原识别技术的发展。
二、免疫耐受性问题亟待解决尽管癌症免疫疗法取得了许多突破性进展，但仍然存在一些挑战亟待解决。
免疫耐受性是其中一个核心问题。
1. 肿瘤微环境对免疫治疗的影响肿瘤微环境是由许多不同成分组成的复杂系统，包括免疫抑制细胞和信号分子。
它们能够对免疫治疗产生抵抗性，并削弱免疫系统攻击肿瘤的能力。
因此，了解肿瘤微环境以及如何干预成为了当务之急。
2. 免疫耐受性机制的深入探究肿瘤细胞逃避免疫系统攻击的机制非常复杂，包括表面分子变异、凋亡逃脱以及产生免疫调节细胞等。
要想有效应对这些机制，我们需要加强基础科学中对于癌细胞与免疫系统相互作用的理解。
三、临床应用与治愈率提高的希望尽管癌症免疫治愈率仍然不稳定，但相关治愈技术在临床实践中取得的成果值得期待。
1. 定制化治疗策略越来越多的临床试验证明了个体化治疗在肿瘤治愈中的重要性。
CAR-T细胞治疗在血液系统恶性肿瘤中的研究新进展
CAR-T细胞治疗在血液系统恶性肿瘤中的研究新进展黄枝宁【摘要】随着社会发展、环境改变等因素,血液系统恶性肿瘤患病人数不断增多,包括淋巴瘤、骨髓瘤、白血病等多种疾病,以往采取化疗等方式治疗,效果并不十分理想.嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗属于新型方法,通过对患者输注足量的CAR-T 细胞,达到识别肿瘤细胞、靶向杀伤的目的 ,应用价值较高,且不会出现严重不良后果,安全性、患者耐受性均相对较佳,其以自身免疫细胞对癌变细胞进行清除为基本原理.通过一系列改进,目前以第四代CAR-T细胞治疗为主,其在前几代基础上,加入可选择性的标记,在T细胞修饰、T细胞扩增终止等方面均有其独特优势.但CAR-T 细胞疗法目前尚处于Ⅰ期研究,技术并不成熟,且多以B细胞恶性肿瘤疾病为主,在诸多抗原中,主要对CD19进行研究,而对T细胞恶性肿瘤疾病及其他抗原应用效果文献较少,还需扩大样本容量进一步深入探讨.该研究对血液系统恶性肿瘤疾病采取CAR-T细胞治疗的研究进展进行如下综述,便于临床治疗工作的实施,为进一步研究奠定基础.【期刊名称】《中外医疗》【年(卷),期】2018(037)008【总页数】4页(P192-195)【关键词】血液系统恶性肿瘤;CAR-T;细胞治疗【作者】黄枝宁【作者单位】广西百色市人民医院血液科,广西百色 533000【正文语种】中文【中图分类】R4近几年来，血液系统恶性肿瘤疾病发生概率逐渐增高，对患者生活质量及生命安全造成严重影响，涉及淋巴瘤、骨髓瘤、白血病等，此疾病的发生与环境、遗传、化学药物等因素均有一定关系[1-3]。
通常情况下，机体免疫系统能够监视、清除癌变或者突变细胞，但部分免疫缺陷人群此功能较弱，极易出现机会感染事件，加之大量辐射、化学致癌物质等影响，其发生血液恶性肿瘤疾病风险更高。
CAR-T细胞主要是指嵌合抗原受体经过基因工程改造，进而促进T淋巴细胞表达。
其能够识别肿瘤细胞靶向抗原，进而发挥肿瘤细胞杀伤作用，对于血液系统恶性肿瘤疾病具有较佳治疗效果。
疾病免疫治疗的新策略研究
疾病免疫治疗的新策略研究随着科学技术的不断发展，疾病免疫治疗的新策略也日益受到研究者的重视。
免疫治疗作为一种新的治疗方法，能够激发机体免疫系统对抗疾病，并具有潜力成为传统治疗方法的有力补充。
本文将介绍几种当前疾病免疫治疗的新策略及其研究进展。
首先，细胞免疫疗法是一种新兴的疾病免疫治疗策略。
这种策略通过改变或增强患者自身的免疫细胞活性来治疗疾病。
其中，CAR-T细胞疗法是近年来备受瞩目的治疗白血病和恶性肿瘤的方法。
该疗法通过收集患者的T细胞，并经过基因工程改造，使其表达能够识别肿瘤细胞特异抗原的CAR。
随后，改造后的T细胞被重新注射到患者体内，激活免疫系统，并针对肿瘤细胞展开攻击。
近年来，CAR-T细胞疗法在临床试验中取得了一定的突破，有望成为治疗癌症的有效手段。
其次，免疫检查点抑制剂也是疾病免疫治疗的新策略之一。
这种策略通过抑制调节性T细胞上的抑制性受体，来加强抗肿瘤免疫反应。
目前，临床应用常见的免疫检查点抑制剂包括PD-1和CTLA-4抑制剂。
例如，PD-1抑制剂可以与肿瘤细胞上的PD-L1结合，阻止免疫细胞与肿瘤细胞发生负向调节，从而增强肿瘤清除效应。
这一策略在许多肿瘤治疗中显示出了良好的疗效，改变了传统治疗的模式。
此外，肿瘤疫苗的开发也是疾病免疫治疗的新策略之一。
肿瘤疫苗通过引入肿瘤相关抗原，来激发机体免疫系统对抗肿瘤细胞。
目前，个性化肿瘤疫苗和肿瘤多肽疫苗是两种常见的疫苗类型。
个性化肿瘤疫苗通过基因测序技术获得患者肿瘤的特异性抗原，在体外制备疫苗后再注射给患者，以激发免疫系统对抗肿瘤。
而肿瘤多肽疫苗则通过合成肿瘤相关抗原的多肽片段，来诱导患者产生抗肿瘤免疫反应。
研究显示，肿瘤疫苗能够增强机体对抗肿瘤的免疫应答，为肿瘤治疗开辟了新的途径。
在面对日益复杂的疾病挑战时，疾病免疫治疗的新策略带来了新的希望。
然而，这些新策略在实际应用中仍面临着一些挑战。
首先，由于个体差异的存在，不同患者对于免疫治疗的反应存在差异，因此需要针对性地选择最适合的治疗方案。
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CAR-T细胞免疫疗法的研究进展浙江理工大学任嘉锋自动化（2）班学号：2013330301070指导老师：解纯刚CAR-T细胞免疫疗法的研究进展任嘉锋2013330301070浙江理工大学机械与自动控制学院自动化2班,杭州摘要:嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T细胞）技术是近年来发展非常迅速的一种过继性免疫治疗技术。
这里的CAR指的就是嵌合抗原受体,由胞外抗原结合域scFv、跨膜结构域和胞内信号传导结构域组成。
其通过基因修改技术，将能识别肿瘤相关抗原的抗体融合表达于自体T细胞的表面，被修改过的T细胞因此具有对肿瘤细胞的靶向杀伤力。
从该技术被发明以来，CAR的设计已从仅包含单一CD3ζ信号传递结构域的第一代CAR 发展为加入了CD28 和CD137（4-1BB）等共刺激分子信号传递结构域的第二和第三代CAR。
其中，针对CD19 的CAR-T 细胞在治疗血液肿瘤中取得的成果尤为引人瞩目，同时CAR-T 细胞在针对实体瘤的治疗方面也取得了一定的成绩,但该技术同时也存在脱靶效应和细胞因子释放综合征等临床应用风险。
这里就CAR-T细胞免疫疗法的原理和在肿瘤的临床治疗领域的研究进展作综述性的阐述.关键词:CAR-T细胞;免疫疗法;基因技术;肿瘤治疗1.CAR-T细胞疗法的原理采用嵌合抗原受体(chimeric antigen receptors，CARs)修饰的T细胞CAR-T 细胞治疗肿瘤的方法是近年来发展最快的一种肿瘤免疫新疗法。
T细胞对肿瘤细胞具有很强的杀伤作用,在肿瘤免疫应答中起主要作用.但是肿瘤细胞表面的MHC(主要组织相容性复合物)在免疫编辑的过程中会出现表达下降的情况,这样长期形成的免疫逃逸机制, 能使肿瘤细胞成功躲避T细胞攻击, 肿瘤快速增殖。
此外, 人体内肿瘤特异性的T细胞数量较少, 并且由于大多数肿瘤细胞不断表达自体抗原, 使得靶向这些抗原的T细胞通过免疫耐受机制被中和或移除, 数量进一步减少。
而CAR的修饰可使T细胞在获得靶向杀伤能力的同时获得更强的增殖及抗凋亡的能力，其肿瘤杀伤作用的发挥也不会受到主要组织相容性复合体(MHC)的限制。
目前, 大多数嵌合抗原受体由胞外抗原结合区[由来源于单克隆抗体的轻链(VL)和重链(VH)组成, 中间由带韧性的铰链区连接形成单链抗体、跨膜区域和胞内信号转导区组成。
通过将识别肿瘤相关抗原的scFv和胞内信号域”免疫受体酪氨酸活化基序”在体外进行基因重组, 生成重组质粒, 再在体外通过转染技术转染到患者的T细胞, 使患者T细胞表达肿瘤抗原受体,转染后经过纯化和大规模扩增后的T细胞, 称之为嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)。
CAR-T细胞在体内、外都具有对特定肿瘤抗原高度亲和性及对抗原负载细胞高效杀伤特性。
近年来, CAR修饰T细胞技术在白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、脑胶质瘤等恶性肿瘤治疗中均显示出良好的抗肿瘤效应。
目前，瑞士诺华(Novartis)集团与美国宾夕法尼亚大学共同开发的，一种针对治疗CD19 表达阳性的血液肿瘤的商品化CAR-T 细胞（CTL019）已经进入Ⅱ期临床试验阶段，并获得了美国食品药品监督管理局(FDA)正式授予的“突破性疗法”认证，使CAR-T 细胞技术在向临床广泛应用的道路上又前进了一步。
2.发展历史1989 年，Gross 及其团队第一次提出了“嵌合受体”的概念，他们将T 细胞受体的可变区用单链抗体替代，由此得到了具有抗原靶向性的T 细胞，经改造后的T 细胞不再具有MHC 的限制性，上述嵌合受体的形式已经基本形成了第一代CAR-T 细胞的雏形，该类T 细胞基本解决了由于肿瘤细胞MHC Ⅰ丢失而产生的免疫逃逸问题。
随后，在上述“嵌合受体”的设计基础上，第一代CAR 的结构基本确立——由能够特异性识别某个肿瘤相关抗原的scFv与T 细胞内信号传递结构域CD3ζ或是FcRγ进行组合。
目前，第一代CAR-T 细胞技术已在淋巴瘤、鼻咽癌、卵巢癌及肾癌中进行了初步的临床试验，由于其在体内的存活时间并不理想，从而影响了最终的临床效果。
众所周知，T细胞的完全激活需要来自TCR与呈递了抗原的MHC复合物结合所传递的第一信号，以及来自于共刺激分子受体与其配体结合后传递的第二信号，而肿瘤细胞表面常常不表达这些共刺激分子的配体，从而导致一代CAR-T 细胞缺少必要的共刺激信号，表现为失能（anergy）及体内扩增不良。
因此，为了保证CAR-T 细胞能够完全激活，第二代及第三代CAR-T 细胞引入了一个或两个共刺激信号的细胞内信号传递结构域。
共刺激信号传递结构域的加入，赋予了CAR-T 细胞更强的增殖及抗凋亡能力，其细胞因子的分泌水平及细胞毒性同时也有所增强。
由于肿瘤是一种混合性的细胞群体，而CAR-T 细胞无法对这一群体中那些细胞表面不表达靶抗原的细胞进行杀伤。
为了能彻底清除肿瘤细胞,Chmielewski 等设计了“第四代”CAR-T 细胞——TRUCKs（T cells redirectedfor universal cytokine killing）；这种被改造后的T 细胞可以在CAR 识别靶抗原后，通过激活下游转录因子NFAT（nuclear factor activated T cells）来诱导表达促炎性细胞因子白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12），从而招募环境中的其他免疫细胞（树突状细胞、吞噬细胞和自然杀伤细胞等）参与对不表达靶抗原的肿瘤细胞的清除。
此外，被募集在肿瘤附近的免疫细胞还可以通过分泌某些细胞因子（如干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α、IL-4 和IL-5 等）来调节肿瘤附近的微环境，解除其免疫抑制性，通过调动机体自身免疫力参与对肿瘤的杀伤.图1 4代CAR结构示意图CAR-T细胞的过继免疫治疗在2013年取得了突破性的进展。
靶向CD19的CAR-T细胞在经过了多年的发展后，技术日益成熟。
在针对急慢性粒系白血病的治疗中，过继回输的能够在体内大量扩增（约1000倍）并有效杀伤肿瘤细胞,最终获得对肿瘤的治愈疗效。
同时，针对如黑色素瘤等实体肿第九届全国免疫学学术大会瘤的临床试验也取得了显著的疗效。
3.CAR-T细胞疗法的临床效果3.1CAR-T 细胞治疗血液系统肿瘤以B 细胞表面标志物CD19 为治疗靶点构建的CAR-T 细胞，是迄今为止研究最广泛的CAR-T 细胞，是这一领域的经典范例。
最初选择CD19 作为靶点是因为该分子在 B 系列淋巴细胞白血病的肿瘤细胞表面普遍高表达，但在造血干细胞及绝大多数正常组织中基本不表达，可以防止骨髓抑制等不良反应的发生。
针对CD19 的CAR 有多种构建形式，临床试验涉及急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）、慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocyticleukemia，CLL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’slymphoma，HL）和小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocyticlymphoma，SLL）等多种血液肿瘤。
来自多个癌症中心的临床试验结果显示，针对CD19 的CAR-T 临床治疗结果令人振奋，即使针对难治、复发的患者也能取得60% ～80% 的缓解率。
同时，已经获得的众多临床数据也为评价和改进后续CAR-T 细胞免疫治疗的临床试验方法提供了依据。
在针对CD19 这个成功的靶点开展相关工作的同时，研究人员也在积极寻找更多其他可用于血液肿瘤治疗的分子。
后来Wang 等选择CD33 作为靶点构建的第二代CAR-T细胞——CART-33（CAR.33-4-1BBζ-GFP），已用于1 例复发的急性髓系白血病病例的治疗。
患者在回输了总量为1.12×109个经改造的自体T 细胞之后，相继出现了发热、细胞因子释放综合征、全血细胞减少症和高胆红素血症等症状，而原始血细胞（Blast cells）的比例在治疗初期由大于50% 降低至6%，但后续病情却持续发展，至第9 周时原始血细胞回升至70%。
Till 等进行了针对CD20 的临床Ⅰ期试验，应用第三代CAR-T 细胞治疗了3 例患者其中2 例患者的病程在12 ～24个月内未继续发展；另1 例患者则表现为部分缓解（partial remission，PR），12个月后复发。
上述结果均不如针对CD19 为靶点的试验结果理想。
另外，还有针对CD22、CD138、CD30 和LewisY等靶点的多项CAR-T 细胞的免疫疗法也正在招募患者进行Ⅰ期临床试验。
3.2CAR-T 细胞治疗实体肿瘤CAR-T 细胞免疫疗法在实体瘤临床试验中的表现有些不尽如人意。
由于实体肿瘤一般具有包膜，不利于CAR-T细胞的浸润，且其肿瘤细胞的多样性也要高于血液肿瘤，以及肿瘤附近还存在免疫抑制微环境，上述原因均可能导致CAR-T 细胞免疫疗法对实体瘤的治疗效果不理想。
目前，实体瘤的CAR-T 临床试验相对较少，也相对不成熟，基本停留在检测安全性阶段，治疗效果更有待提高。
4.CAR-T细胞疗法的不良反应CAR-T虽然让很多癌症患者看到了希望,但其治疗手段带来的一些不良反应也不容忽视,有些不良症状有可能是致命的.4.1细胞因子释放综合征(CRS)CRS是CAR-T细胞治疗常见的和致命的不良反应。
CRS的发生与发展和CAR 结构、肿瘤类负荷和类型以及病人基因多态性和其他相关,可以通过设计安全的CARs或CAR-T细胞和严格限制每注入细胞的数量,减少CRS的发生率。
糖皮质激素和细胞因子有拮抗作用,可减少相关的死亡率。
CRS的临床症状是恶心、头痛、心动过速、低血压皮疹、气短。
患者注入CAR-T 细胞后,其体内T细胞、B细胞、NK细胞以及单核/巨噬细胞释放大量的炎性介质(包括细胞因子)，这些炎性介质触发急性炎症反应诱导上皮及组织损伤，导致微血管渗漏、心衰甚至死亡。
因此在CAR-T细胞治疗过程中及时恰当控制CRS是非常重要的。
4.2脱靶效应由于CAR-T细胞针对肿瘤相关抗原(TAA)，对其具有高度亲和力，当其与正常组织表达的TAA结合后对正常组织产生的毒性则为脱靶效应；这种毒性由抗原介导可应用抗体封闭正常组织上的TAA、降低每次输注的CAR-T细胞数量、构建跨信号CAR（CAR结构中T细胞活化信号1即CD3ζ与共刺激信号CD28分子不直接相连）或者通过引入自杀基因系统来预防及治疗这种脱靶毒性。
例如 B 细胞缺乏便是CAR19-T细胞治疗的脱靶毒性，B细胞缺乏可引起长期的低γ球蛋白血症，可通过输注丙种球蛋白替代。
5.发展预期CAR-T细胞免疫疗法是近年来十分热门的肿瘤靶向治疗技术,综合上述从各学术论文中总结出的其发展历程和目前存在的缺陷.该技术在未来的一段时间内的方向是开发更多的更有效的靶点.从下图中的CAR-T 靶点相关专利申请量趋势中可以看出对于CAR-T的靶点开发数量正朝着一个稳步上升的趋势发展.但同时我们看得出其数量并没有因为近几年该技术的热门而成快速增长的趋势,说明其新靶点的开发并不是一件易事.图2CAR-T 靶点开发相关专利申请量和FDA 批准单抗数量CAR-T疗法中存在的不良反应也有待更安全更有效的靶点的开发,未来的研究应该也会朝着这一方面发展.就目前的情况来看,CAR-T虽然在血液瘤的治疗方面效果较为突出,但仍有较长的一段路要走.至于实体瘤方面,CAR-T细胞治疗的最终目的是治愈，这就需要设计新的、能够在实体瘤微环境中存在和增殖的CAR-T细胞，目前在临床前研究方面已向这一最终目标迈出了具有重要意义的一大步。