依折麦布

LDL-C每降低1.0 mmol/L引起的相对风险(RR)降低并不依赖于LDL-C的基线
The Lancet. Published Online November 9, 2010 DOI:10.1016/S0140- 6736(10)61350-5
降LDL-C治疗目标值
LDL-C降幅与粥样斑块体积改变
CHD 事件 *
-8.5
Oslo: 饮食/戒烟 N=1,232, P=0.02 WHO: 安妥明 N=15,745, P<0.05 Upjohn: 降胆宁 N=2,278, P0.02 LRC-CPPT: 消胆胺 N=3,806, P<0.05
-11
-20
%
-19
-23
-34
HHS: 吉非罗齐 N=4,081, P<0.02
• 不影响胆酸、脂溶性维生素的吸收
刷状缘
肠上皮细胞
胆固醇从肠内腔转运而来，在肠 上皮细胞内处理
依折麦布（益适纯®）的代谢特点
依折麦布
OH
OH
• 口服后迅速吸收并代谢为活性葡 萄糖醛酸代谢物 • 原药和代谢物都能抑制胆固醇吸 收
N F
葡萄糖醛酸化
O F OH OGluc
• 葡萄糖醛酸代谢物比原药能更有 效抑制胆固醇吸收
联合治疗实现强效降脂
——降胆固醇治疗的新思路
LDL-C与冠心病相对风险呈对数正相关
3,7
冠心病相对风险 (log)
2,9 2,2 1,7 1,3 1,0 40 1,0 70 1,8 100 2,6 130 3,3 160 4,1 190 (mg/dl) 4,9 (mmol/l)
LDL-C每变化30 mg/dL (0.8 mmol/L) 冠心病相对风险亦相应改变30% (相对风险为1.0 时，LDL = 40 mg/dl)
他汀剂量加倍的风险增加
阿托伐他汀
2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 20 mg 40 mg 80 mg
洛伐他汀
转氨酶升高 (患者%)
Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2001(Suppl)3:E17-E23
他汀类的逃逸现象
LDL-C
-50
-60 *p<0.05, **p<0.001 vs atorvastatin 20 mg
Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160. Schuster H et al. Am Heart J 2004;147:705–712. Franken A et al. Atherosclerosis Supplements 2004; 5 (1): 118 Abs M.513.
占1/3 肠
(1300–1700 mg/天)
肝外 组织
粪胆汁酸和中性固醇类 (~700 mg/天)
*和肝外组织
摘自 Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728–777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138–2149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2–E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082–1150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587– 1604.
依折麦布（益适纯®）: 独特的作用机理
同位素标记的依折麦布 局限在小肠刷状缘 • 依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇 吸收（NPC1L1） 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54% 导致:
照片提供者
Harry R. Davis, PhD.
• •
胆固醇 肠内腔
– 减少肠内胆固醇向肝脏输送
– 减少肝脏胆固醇储存，并增加血液 内的胆固醇清除
0 -5 -10 -15 -20 % -25 -30 -35 -40 -45 -50
-6 -10 -13 -23
-9 -13
CDP: 烟酸 (n=1,119) N=8,341, P=ns Stockholm: 安妥明 + 烟酸 N=555, P<0.01
-29 -35
N=入选人数; ns=无显著性差异. * 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).
-47 N=入选病例数. * 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).
Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.
降胆固醇有效降低冠心病风险
早期降脂二级预防试验
（1960－1990）
TC * CHD 事件 *
CDP: 安妥明 (n=1,103) N=8,341, P=ns
20 粥样斑块体积改变, mm3 15 10 5 0 -5 -10 -15
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
虚线为平均水平 95%CIs
LDL-C改变(%)
阻止斑块进展, 需要LDL-C水平至少下降 50%
Steven E. Nissen et al. JAMA. 2004;291:1071-1080
瑞舒伐他汀、阿托伐他汀的常用剂量 不能达到50%的LDL降幅
6周研究 STELLAR Jones
n=156 n=155
Jukema
n=230 n=231
Franken
n=128 n=131
0
-10 (%) 自 基 线 的 变 化
-20
-30 -38 -40 -46 ns -43 -44 * -41 -46 * 瑞舒伐他汀 10 mg 阿托伐他汀 20 mg
中国第二次血脂治疗现状调研结果
中国大部分高危/极高危患者未能达标
所有患者均采用他汀治疗 （采用2004年ATPⅢ的危险分层）
低危 中危 中度高危 高危 极高危 所有患者
0
n=137
n=118 n=153 n=361 n=1325 n=2094
20 40
LDL <160mg/dl LDL <130mg/dl LDL <130mg/dl*
POSCH: 回肠旁路术 N=838, P<0.001
Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.
2010 CTT荟萃分析再次证实了LDL-C 下降对于主要血管事件的影响

LDL-C每降低1· 0 mmol/L减少每年主要的心血管事件达1/5多

他汀类的“6规则”
他汀剂量增加，进一步降低LDL-C有限
降低6%
进一步降低约 18%的LDL-C 降低6% 降低6%
LDL-C降低 (%)
8倍剂量
0 10 20 30 40 50 60 70 80
8倍剂量
他汀剂量 (mg)
Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.
2011 ESC/EAS指南： 更加积极的LDL-C目标
心血管危险分层以及LDL-C目标
2007 ESC 风险分层 2011 ESC/EAS LDL-C目标 <70 mg/dL和/或 LDL-C下降≥50% 分层标准 LDL-C目标 风险分层 分层标准 已经确定的心血管疾病 确认的心血管疾病 1型糖尿病/2型糖尿病伴有微量 T2DM、T1DM合并靶器官 极高危 白蛋白尿 损害 高危 100mg/dl, 中重度CKD 高血脂(总胆固醇≥190mg/dl或 如可能，则降 SCORE评分≥10% 者LDL-C≥115mg/dl) 低到80mg/dl 单个危险因素显著升高 高危 生活方式改变后3个月，10年S 5%≤SCORE评分<10% SCORE评分 CORE评分≥5% ≥5% 生活方式改变后3个月，10年S 中危 1%≤SCORE评分<5% 115mg/dl CORE评分<5% 未增加 SCORE评分<5% 低危 SCORE评分<%
#
86% 79% 66%
LDL <100mg/dl LDL <70mg/dl
39% 23%
最需要治疗的患者却得 不到有效的治疗！
36%
60 80 100
* 基线LDL: >100mg/dl, LDL<100mg/dl为达标目标值
# 基线LDL<=100mg/dl, LDL下降>=30%为达标目标值
Yangfeng Wu et al. The second multi-center survey of dyslipidemia management in China: goal attainment rate and related factors. Chin J Cardio 2007;35(5):420-427
肠道内胆固醇的吸收过程
饮食胆固醇
300–700 mg
胆汁中的胆固醇
1000 mg
肠粘膜细胞内
肠腔中的胆固醇
ACAT抑制剂
酯化胆固醇 胆汁酸
树脂类： 胆汁酸螯合剂
胆固醇
乳糜微粒
胆固醇微团
植物固醇
胆固醇转运蛋白
NPC1L1（胆固醇 转运蛋白）抑制剂
ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase; NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1 Adapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138–2149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2–E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082–1150; Davis JP et al Genomics 2000;65:137–145.
极高危 高危 中危 低危
<100 mg/dL <115 mg/dL 不适用
新指南对极高危人群界定更为广泛，LDL-C 治疗目标值更趋积极
New goals based on 2007 European society of Cardiology guidelines Eur Heart J 2011: 32: 1769-1818
N F 葡萄糖醛酸代谢物 F O
• 反复肝肠循环导致作用时间较长 （半衰期22小时）
• 不通过CYP450酶系代谢
摘自van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748–1754; Patrick JE et al Drug Metab Dispos 2002;30:430–437.
LDL
Grundy SM et al. NCEP ATP III , Circulation 2004; 110:227-239
降胆固醇有效降低冠心病风险
早期降脂一级预防试验
（1960－1990）
0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50
TC *
-9 -9 -14
阿托伐他汀10mg治疗24周
Barter PJ, O’ Brien RC. Atherosclerosis 2000;149:199-205
胆固醇的两大来源: 合成与吸收
饮食 胆固醇
肝脏
合成*
(~800 mg/天) (~1000 mg/天)
(~300–700 mg/天)
胆汁 胆固醇
wk.baidu.com
占2/3
吸收 (~700 mg/天)