人类遗传变异-拷贝数变异(CNVs)和疾病研究及检测
拷贝数变异在妇科恶性肿瘤中的研究进展
拷贝数变异在妇科恶性肿瘤中的研究进展康雅芳;孙蓬明【摘要】Copy number variations (CNVs) can serve as significant disease susceptibility markers in many disorders. The availability of a large number of chromosomal copy number profiles in both malignant and normal tissues in cancer patients presents an opportunity to characterize not only somatic alterations but also germline CNVs, which may confer increased risk for cancer. The determination methods of CNVs mainly includes the gene chip technology, high throughput sequencing, real-time quantitative PCR and FISH, etc. The most important method is the gene chip technology. At present the study of CNVs in gynecologic malignant tumor is relatively limited. The article focus on researching that CNVs is closely related to some tumor disease of gynaecology, such as ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer. Comprehensive mining of copy number variations and bioinformatics analysis, understanding of the progress of the gynecological malignant tumors, degradation mechanism, and provide new ideas and methods for tumor prevention, diagnosis and treatment.%在许多疾病中，拷贝数变异（copy number variations，CNVs）可作为有意义的疾病易感标志。
基因组拷贝数变异及其突变机理与人类疾病
综 述
基 因组拷 贝数 变异 及其 突变机 理 与人 类疾病
杜仁骞 ， 力 １， 金 ， ，张锋 ２ ３ ，
１ ．复 旦大 学生命 科学 学 院现代人 类 学教育 部重 点实 验室 ，上海 ２ ０ ３ ０４ ３
２ ．复 旦大 学生命 科学 学 院遗传 工程 国家重 点实 验室 ，上海 ２ ０ ３ ； ０４ ３
Ａｂ ｔ ａ ｔ Ｃ ｐ ｕ ｅ ａｉｔ ｎ（ＮＶ）ｓ ｈ ｉ ｐ ｆ ｔ ｃ ｒ ａｉｉｎ（ｖ ｃｕｅ ｙｇｎ ｍｉ ｒａｒｎ ｅ ｎ， ｓｒ ｃ ： ｏ ｙｎ ｍｂ ｒ ｒ ｉ Ｃ ｖ ａｏ ｉｔｅｍａｎｔ ｅｏ ｒ ｔ ｅｖｒ ｔ ｓ ） ａ ｓｄｂ ｅｏ ｃ ｅｒ ｇ ｍｅｔ ｙ ｓｕ ｕ ａｏ ａ
ｒｃ ｇ ｉ ｄａ ｎ ｆ ｈ ｉ ｇ ｎ ｔ ａ ｔｒ ｕ ｄ ｒ ｉｇ ｈ ｍａ ｉ ａｅ ． ｈ ｔ ｉｎｒｔ ｐ ｒｌ Ｕ ） ｆ ＮＶ ｉ ｍｕ ｈ ｅ ｏ ｎｚ ｓｏ ｅｏ ｅ ｅ ｔ ｍａ ｅ ｅ ｃｆｃ ｓ ｎ ｅｌ ｎ ｕ ｎｄ ｓ ｓ ｓ Ｔ ｅｍｕａ ｏ ｅ（ｅ Ｃ Ｓ ｏ ｎ ｉ ｏ ｙ ｅ ｔ ａ Ｏ Ｃ ｃ Ｓ
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生物信息学研究进展之人类基因组拷贝数变异与复杂疾病
2008年8月的一项研究发现，克罗恩病和IRGM基因 （与对抗侵入性细菌有关）上游区域20,000碱基对的缺 失之间存在相关。
2008年9月的一项研究证实了早先的发现，表明在 22号染色体的一个区域有长度为3百万碱基对缺失的人三 成患有精神疾病，像自闭症和精神分裂症。
2009 年 1 月 另 有 研 究 发 现 ， 体 重 指 数 和 一 个 称 为 NEGR1的基因中45,000个碱基对缺失具有很高的相关性， 这个基因影响调节饥饿感和代谢的下丘脑的神经生长。
What makes humans unique?
美国科学家对比研究了人类和其它灵 长类动物的基因组，发现这可能是因为 人类某些基因的拷贝数与其它动物有很 大不同。
这一发现将有助于人们对疾病、寿命 等展开更深入的研究。相关论文发表于 2007年7月31日的Genome Research上。
以前的报道认为，CNVs之所以普遍存在是因为它对人 类的健康和进化有益。
生物信息学研究进展
拷贝数变异(CNVs)
(1860-1902年)
安妮-琼斯是美国一位长 有大胡子的女子，她是巴尔 努穆杂技团的亮点人物。
成年之后，她成为美国 最著名的“胡须女子”，并 作为杂技团“畸形人”的代 言人。她曾在俄罗斯进行巡 回表演，并以耶稣形象作为 绘画模特。
后期琼斯成为一位音乐家， 1902年，琼斯死于肺结核。
典型地，假如一个基因组含有某个基因的三份拷贝， 而不是正常的两份（分别来自父母），那么细胞就会用三 份拷贝都来生产、达并非总是如此，细胞不管怎样 还是维持正确的量；CNVs对调控另外的基因表达的DNA 区域有影响，使问题更加复杂。
尽管如此，科学家们已经将CNVs和一些复杂的疾病联 系起来。
cnvs基本概念及研究
CNVs 定义
拷贝数变异(CNVs) CNVs是人类基因组内从1 kb到几个Mb的DNA片段拷贝数的不同，包括 DNA片段的删除、插入、复制和复合多位点的变 异等类型。以往一直认为DNA的SNPs是遗传变 异最常见的形式，而当前的研究表明CNVs不仅广 泛存在于正常个体，且在整个基因组中覆盖的核 苷酸总数至少是SNPs的3倍，可见CNVs可能在 遗传变异和物种进化方面比SNPs起着更为重要的 作用，是今后研究包括眼病在内的人类疾病的热 点
目前cnvs与snp研究
对于复杂疾病来讲，由于致病性变异可能分 布在不同的染色体上，因此以 SNPs 为基础 的关联分析对疾病易感位点的检出能力有限， 即单一位点的 SNPs 等位基因无法有效地将 受累个体和健康对照区分开来． 然而，对于 致病性 CNVs 来说，则不存在这样的问 题． 因为CNVs 引起的基因剂量改变足以改 变表型． 所以拷贝数变异的全基因组关联分 析更容易鉴定到致病突变．
CNVS与疾病
CNVs 通过扰乱基因活性和改变基因剂量来影响 基因表达、表型差异和表型适应, 从而引起疾病。 基因拷贝数变异是个体之间在基因组序列差异上 的一个重要源泉，是研究基因组进化和表型差异 的一个重要因素。许多关于基因拷贝数变异的研 究结果表明，拷贝数变异可导致不同程度的基因 表达差异，对正常表型的构成及疾病的发生发展 具有一定作用。
CNV 的组成形式
CNVs 既 可 以 是 简 单 的DNA 结构变化(如单一 片段的扩增、缺失、插入)，也可以是复杂的染色体 扩增、缺失和插入的各种组合形式． Redon 等根据 CNVs 的遗传和组成形式，将 CNVs 分为 5 类： a． 缺失，b． 扩增，c． 同一位点并发的缺失与扩 增，d． 多等位基因位点，e． 复杂难以描述的位 点． 通常，扩增比缺失更为常见，并覆盖更大的范 围，这主要是因为染色体大片段缺失通常会引起更 为严重的表型后果，难以在进化中保留下来．
不可不看的CNV全解析
不可不看的CNV全解析导读拷贝数变异（Copy number variation，CNV）是由基因组发生重排而导致的，一般指长度为1kb以上的基因组大片段拷贝数的增加或减少，主要表现为亚显微水平的缺失或重复。
这种变异既有个体的正常多态性变异，也有致病性的变异[1]。
目前，按照CNV是否致病可分为致病性CNV、非致病性CNV和不明临床意义CNV。
对于如何解读检测出的CNV临床意义，长期困扰着临床医生。
1拷贝数变异概念拷贝数目变异也称拷贝数目多态，是一种长度大于1kb的DNA片段的变异，在人类基因组中广泛分布，CNV位点的突变率远高于SNP （Single nucleotide polymorphism），是人类疾病的重要致病因素之一。
2检测方法目前全基因组检测方法主要有微阵列比较基因组杂交（Array CGH）和最新的基于高通量测序技术的染色体异常检测（NGS染色体异常检测）。
两种技术相比较：由于Array CGH是在已知探针前提下进行检测，所以无法检测出未知的CNV；成本偏高，受检者负担较重；而NGS染色体异常检测为最新的CNV检测技术，对样本要求较低，能发现更多的新变异CNV，在国内临床已得到广泛应用。
关于检测出CNV的遗传咨询，是目前临床医生的一个难点，特别是对于不明临床意义的CNV。
希望通过以下两篇关于CNV解读的文章为临床医生的遗传咨询提供参考，以便更好的与患者及其家属沟通。
3CNV解读流程（1）欧洲人类遗传学杂志发表的一篇关于CNV解读流程的文章[2]，该文章把CNV解读过程分为五步，以此进行CNV解读。
图1 CNV解读流程[2]第一步：得到CNV结果，与序列数据库进行比对，能比对到数据库中，人群分别频率n≥1%，说明CNV为人群中比较常见多态性即非致病性CNV。
对于没有比对到数据库中的结果进行下一步；第二步：与基因组变异数据库（Database of Genomic Variants）比对，数据库中出现正常次数n≥3，表明CNV为正常多态性即非致病性CNV。
拷贝数变异(CNV)的概念和影响
拷贝数变异（CNV）的概念和影响拷贝数变异（CNV）是指基因组中在一些个体中重复或缺失的DNA片段，它们通常大于1 kb，可以涉及一个或多个基因。
CNV是一种常见的基因组变异，它们在人类基因组中占据约12%的区域，影响约4400个基因。
CNV可以通过不同的机制产生，如不对称的同源重组、非同源末端连接、转座等。
CNV可以影响基因的表达水平、功能和相互作用，从而导致不同的表型和性状。
CNV与许多人类疾病有关，如癌症、神经退行性疾病、自闭症等。
CNV的检测方法和挑战CNV的检测方法主要有两类：基于芯片的方法和基于测序的方法。
基于芯片的方法是利用微阵列芯片或SNP芯片对基因组进行杂交分析，根据信号强度的变化推断CNV的存在与否。
基于测序的方法是利用高通量测序技术对基因组进行测序分析，根据覆盖度或连接信息推断CNV 的位置和大小。
CNV的检测方法面临着一些挑战，如：•基于芯片的方法只能检测到比较大的CNV（>10 kb），而且受到芯片设计和分辨率的限制。
•基于测序的方法需要大量的计算资源和复杂的算法，而且受到测序深度和质量的影响。
•不同方法之间存在一定的差异和不一致，需要进行标准化和整合。
•CNV与性状之间的关联分析需要考虑多种因素，如遗传背景、环境因素、表观遗传修饰等。
CNV在英国生物数据库中的新发现在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所、布莱根妇女医院和哈佛医学院的研究人员开发出一种计算方法，在英国生物数据库（UK Biobank）中检测到1500万个CNV，比以前对相同数据的分析结果多出六倍。
英国生物数据库是一个包含了50万名志愿者的健康和遗传信息的大型数据库，它为研究人员提供了一个研究人类性状和疾病风险的宝贵资源。
研究人员使用了一种名为cnv-scan（copy-number variant scan）的计算方法，它可以利用英国生物数据库中已有的SNP芯片数据来检测CNV。
cnv-scan方法具有以下几个特点：•它可以检测到比较小的CNV（<10 kb），并且可以区分单拷贝变异（SCN）和多拷贝变异（MCN）。
DNA拷贝数变异CNV检测——基础概念篇
DNA拷贝数变异CNV检测——基础概念篇⼀、CNV 简介拷贝数异常(copy number variations, CNVs)是属于基因组结构变异（structural variation），根据⼤⼩可分为两个层次：显微⽔平（microscopic）和亚显微⽔平(submicroscopic)。
显微⽔平的基因组结构变异主要是指显微镜下可见的染⾊体畸变, 包括整倍体或⾮整倍体、缺失、插⼊、倒位、易位、脆性位点等结构变异。
亚微⽔平的基因组结构变异是指 DNA ⽚段长度在 1Kb-3Mb 的基因组结构变异, 包括缺失、插⼊、重复、重排、倒位、DNA 拷贝数⽬变化等，这些统称为 CNV （也称为拷贝数多态性(copy number polymorphisms, CNPs）。
CNVs最初是在病⼈的基因组中发现, 但后来的研究表明在正常⼈体中也普遍存, 说明CNV 是⼀组具有良性、致病性或未知临床意义的基因组结构改变。
有统计显⽰, ⽬前共发现CNVs约57 829个(这个数据不准确，肯定在更新，图1, 已发现的CNVs与染⾊体位置关系,http://projects.tcag.ca/variation/), 其中染⾊体倒位847; 100 bp~1 Kb的插⼊缺失为30 748个; 倒置断裂位点约14 478个。
此外, 据Hurles[1] 研究估计, CNVs⾄少占到基因组的12%, 已成为基因组多态性的⼜⼀重要来源。
有关CNVs的研究将随机个体之间的基因组差异估计值提⾼到⼤于1%, ⼤⼤改变了⼈们先前的认识, 有学者甚⾄认为这⼀发现将改变⼈类对遗传学领域的认知[3,9]。
与⼀直以来研究较多的单核苷酸多态性(SNPs)相⽐, CNVs发⽣的频率虽然较低, 但累及的序列长度却明显超过了前者, 因此对⼈类健康和疾病的影响更为显著。
染⾊体⾮等位同源重排、⾮同源突变和⾮βDNA 结构是造成基因组拷贝数变异的重要原因。
基因拷贝数变异的病理机制及其与疾病的关系
基因拷贝数变异的病理机制及其与疾病的关系近年来，基因拷贝数变异（CNV）成为了各大科学研究领域热门话题之一。
它既是人体基因组的重要组成部分，也与多种疾病密切相关。
人类基因组中拥有大量CNV，其引发的基因失衡可导致许多疾病的发生。
本文将着重探讨CNV的病理机制及其与疾病的关系。
一、基因拷贝数变异是什么？基因拷贝数变异是指基因组中含有重复拷贝（repetitive copy）的情况。
通俗地说，就是一个基因在同一基因组中有多于一个的拷贝。
CNV通常由DNA的非同源有交换机制引起，包括等位基因间的交换、基因片段的重组、转座子和复制错误等。
CNV范围很广，有可能覆盖多个基因，引起基因型和表型的变异。
CNV的频率比SNP（单核苷酸多态性）高得多，也更加多样化。
教科书上记载的几个重复次数的范围可能并不是针对某个CNV来确定的，CNV的大小和碱基数量非常多，不同区域的大小和不同个体的变异性都有很大差别。
据研究，人类基因组中可能包含上万个CNV，其中一些CNV更加常见；而另一些CNV则很罕见。
二、基因拷贝数变异的病理机制CNV引起疾病的病理学机制是多种多样的。
CNV可能导致基因副本数增加或减少，从而导致不同类型和程度的基因失衡。
1、基因拷贝数增加导致的疾病基因拷贝数的增加是CNV最常见的病理机制之一，它涉及到基因表达和基因功能的增强，导致多种疾病的发生。
（1）神经系统疾病CNV的拷贝数增加可能导致神经系统疾病。
例如，三体综合征（Trisomy 21， Down综合征）是常见的由21号染色体上的CNV 引起的神经系统疾病，该疾病会导致智力低下、异常颅面部特征和其他系统发育异常。
此外，CNV的拷贝数增加也与自闭症、注意力缺陷多动障碍（ADHD）和精神分裂症等神经和心理障碍有关。
（2）肿瘤CNV的拷贝数增加在很多恶性肿瘤中都是常见的遗传学改变。
例如，HER2基因在许多黑色素瘤和乳腺癌中出现CNV增加而过度表达，导致肿瘤细胞增殖和侵袭。
拷贝数变异检测方法
拷贝数变异检测方法拷贝数变异是指基因组中某一段DNA序列在进化过程中发生了拷贝数的变异，即该序列的拷贝数增加或减少。
拷贝数变异被认为是基因组结构变异的主要形式之一，它在物种进化和个体遗传多样性中起到重要的作用。
为了准确、高效地检测拷贝数变异，科学家们开发了一系列方法。
下面将介绍几种常用的拷贝数变异检测方法。
1. MLPA（Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification）MLPA是一种常用的拷贝数变异检测方法，它利用多重连接依赖式探针扩增技术，可以同时检测多个目标序列的拷贝数。
该方法通过引入两个特异性的引物，使目标序列的两个相邻区域连接起来，然后进行PCR扩增。
通过比较目标序列与参考基因组的扩增产物的相对强度，可以确定目标序列的拷贝数是否发生变异。
2. qPCR（Quantitative Polymerase Chain Reaction）qPCR是一种基于聚合酶链反应的拷贝数变异检测方法，它可以快速、准确地测量目标序列的拷贝数。
该方法利用特异性引物和荧光探针，通过监测PCR反应体系中的荧光信号强度来定量目标序列的拷贝数。
相比于传统PCR方法，qPCR具有更高的灵敏度和准确性。
3. MLST（Multilocus Sequence Typing）MLST是一种基于多基因序列分型的拷贝数变异检测方法，它通过测定多个基因的拷贝数变异来推断目标序列的拷贝数。
该方法利用PCR扩增多个基因的片段，并对扩增产物进行测序分析。
通过比较目标序列与参考基因组的片段长度和序列差异，可以确定目标序列的拷贝数是否发生变异。
4. aCGH（array Comparative Genomic Hybridization）aCGH是一种基于基因组DNA杂交的拷贝数变异检测方法，它可以全基因组范围内快速、高通量地检测拷贝数变异。
该方法利用两个不同来源的DNA样品，将其分别标记为红色和绿色，并将它们杂交到DNA芯片上。
基因拷贝数变异与人类疾病的关联性研究
基因拷贝数变异与人类疾病的关联性研究人类基因组中基因的数量是固定的，但是每个基因的拷贝数却可以出现变异，这种变异被称为基因拷贝数变异(CNVs)。
近年来，研究人员发现基因拷贝数变异与人类疾病之间存在着密切的关联性。
本文将探讨基因拷贝数变异的概念、检测技术、与人类疾病的关系以及未来研究的展望。
一、基因拷贝数变异的概念基因拷贝数变异，顾名思义就是在人类基因组中某个基因的拷贝数发生变异。
基因拷贝数变异是指染色体内某段基因序列的拷贝数发生变化，常常表现为增加或减少某个拷贝，或者完全缺失某个拷贝。
大多数人类基因组中有数万个基因，而每个基因通常只出现在基因组中一次。
但是，一些基因由于某种原因，例如基因兼并、基因重复等等，会出现多个拷贝，因此可能发生拷贝数变异。
二、基因拷贝数变异的检测技术基因拷贝数变异的检测技术通常分为两类：微阵列和下一代测序。
微阵列是一种高通量的分子生物学技术，可以同时检测数千种基因的拷贝数变异。
下一代测序是一种先进的测序技术，可以对整个基因组进行检测。
两种技术都可以用来检测基因拷贝数变异，但是它们各有优缺点。
微阵列检测技术成本低、速度快、数据量较小，但是它只能检测已知的基因，无法检测新的基因。
下一代测序技术成本较高、速度较慢、数据量巨大，但是它能够检测所有基因，包括新基因。
三、基因拷贝数变异与人类疾病基因拷贝数变异研究目前已经涉及到多种疾病，尤其是肿瘤和神经系统疾病。
下面我们将各种疾病进行分类讨论。
1. 肿瘤基因拷贝数变异在肿瘤研究中被广泛应用。
肿瘤细胞的基因拷贝数变异与它们的来源、发展和治疗反应密切相关。
例如，HER2基因的拷贝数变异是一种常见的变异类型，特别是在乳腺癌中。
HER2基因在正常情况下只出现一次，但在某些乳腺癌细胞中却出现多次。
这种拷贝数变异显示出乳腺癌细胞的易感性、预后或治疗的反应性。
2. 神经系统疾病基因拷贝数变异在神经系统疾病研究中也被广泛应用。
许多神经系统疾病都与基因拷贝数变异相关，例如智力障碍、强迫症、自闭症和抽动症。
拷贝数变异及其研究进展
拷贝数变异及其研究进展摘要：拷贝数变异(Copy number variations, CNVs)主要指1kb-1Mb的DNA片段的缺失、插入、重复等。
文章主要介绍了CNVs的基本知识及其机理，着重介绍了其各种检测技术，并进一步阐明CNVs对人类疾病及哺乳动物疾病的影响。
此外，对其研究发展进行可行性展望。
关键词：拷贝数变异机理检测技术疾病2004年，两个独立实验小组几乎同时报道，在人类基因组中广泛存在DNA片段大小从1 kb到几个Mb范围内的拷贝数变异(CNVs)现象。
在2006 年的《Nature》杂志上,来自英国Wellcome Sanger研究所以及美国Affymetrk公司等多国研究人员组成的研究小组公布了第1张人类基因组的第1代CNV图谱，后续又有3篇文章陆续发表在《Nature Genetics》和《Genome Research》杂志上，聚焦这一重大发现。
受到检测手段的限制，这类遗传变异直到最近2年才为研究者所重视，并迅速成为当前人类遗传学研究的热点。
CNVs 最初在患者的基因组中发现，但后来发现CNVs也大量存在于正常个体的基因组内，主要引起基因(或部分基因)的缺失或增多。
拷贝数的变异过程既与疾病相关，也与基因组自身的进化有关。
针对CNVs的发现，美国遗传学家JamesR.Lupski提出“我们不能再将人与人之间的差异想当然地认为仅是单碱基突变的结果，因为还存在更复杂的来自于CNVs的结构性差异”。
Lupski认为，CNVs的发现将改变人类对遗传学领域的认知，并将影响19世纪被誉为“遗传学之父”的孟德尔及 1953年发现“DNA双螺旋”的弗兰西斯•克里克与吉姆•沃特森所确立的人类遗传学基准1 CNV概述1.1 CNV的概念基因组变异包括多种形式，包括SNPs，数目可变串联重复位点VNTRs (微卫星等），转座元件 (Alu序列等），结构变异（重复、缺失、插入等）。
CNVs指大小从1kb到1Mb 范围内亚微观片段拷贝数突变，这些拷贝片段的缺失、复制、倒置等的变异都统称为CNVs,但不包括由转座子的插人和缺失引起的基因变异（如0-6kb Kpn I重复）[1]。
基因组拷贝数变异在疾病发生中的作用
基因组拷贝数变异在疾病发生中的作用人类基因组中的基因可以通过不同的方式发生变异，其中一种常见的变异方式是基因组拷贝数变异（Copy Number Variations，CNVs）。
这种变异是指某一段基因序列在个体之间发生拷贝数的差异，既可能是缺失，也可能是多余。
近年来，研究表明CNVs的发生与多种疾病有关，极大地扩展了我们对人类疾病发生机制的认识。
CNVs在人类基因组的发现在早期的基因组研究中，科学家主要关注的是不同个体之间基因序列的不同点——基因突变。
然而，随着研究的深入，越来越多的证据表明，在人类基因组中，基因重复的现象比我们想象中要常见得多。
在2004年，美国科学家首次报告了CNVs的存在，认为这是一种常见的基因变异形式，可能在人类进化中起到了重要的作用。
之后，随着高通量测序技术的发展，CNVs的识别和鉴定也越来越成熟，我们知道了CNVs能够准确地反映基因组中的突变现象。
CNVs与疾病的关联CNVs的发生并不总是会引起显然的生理表现，但是某些情况下，它会直接或间接地导致疾病的发生。
例如，CNVs的发生可能会导致一些蛋白质的表达量增加或减少，这些蛋白质的异常表达与肿瘤、心血管疾病等疾病的发生密切相关。
在肿瘤研究方面，科学家发现一些肿瘤细胞中有一些CNVs。
例如，乳腺癌患者中，一些CNVs与肿瘤的发生有关。
此外，CNVs也可能与肿瘤药物抗性的产生有关。
对于这些现象，科学家还需要进一步的研究来揭示它们的本质。
我们的免疫系统是保护我们免受病原体感染的关键因素，在一些自身免疫性疾病中，CNVs与这种免疫系统的发生有关。
例如，在自身免疫性疾病系统性红斑狼疮患者中，出现了某些CNVs，这些CNVs会影响患者的免疫系统，从而导致疾病的发生。
除此之外，CNVs还可能与神经系统疾病的发生有关。
例如，科学家发现一种可能与自闭症相关的基因位点上CNVs的发生率更高，这表明CNVs可能参与了自闭症的发生。
需要进一步的研究虽然CNVs和疾病的关系已经得到了广泛的研究，但是我们仍然需要进一步的研究来深入了解CNVs如何参与疾病的发生与发展。
copynumbervariations confidence基因
copynumbervariations confidence基因
基因拷贝数变异（Copy Number Variations，CNVs）是指在基因组中特定DNA片段的拷贝数发生变异，包括插入、删除或复制等，这些变异可能会导致基因表达水平的变化，从而影响个体的生理和病理过程。
CNVs与多种疾病的发生和发展密切相关，因此在医学研究和临床诊断中具有重要意义。
在进行CNVs分析时，一个关键的问题是确定这些变异的可信度或置信度。
置信度评估是基于一系列统计学和生物信息学方法，以确保所检测到的CNVs是真实存在的，而不是由于实验误差或数据分析方法所引起的假阳性结果。
影响CNVs置信度的因素有很多，包括实验设计、样本质量、数据分析方法等。
例如，样本中DNA的完整性和纯度对CNVs检测的准确性至关重要。
如果样本中存在杂质或DNA降解，可能会导致CNVs信号的失真。
此外，数据分析方法的选择和参数设置也会对CNVs的置信度产生影响。
因此，在进行CNVs分析时，需要选择合适的实验方法和数据分析工具，并进行严格的质量控制和验证。
在临床应用中，CNVs的置信度评估对于疾病的诊断和治疗具有重要意义。
例如，在某些癌症中，特定基因的CNVs可能与疾病的进展和预后相关。
通过准确检测这些CNVs并评估其置信度，可以为医生提供更有价值的诊断信息和治疗建议。
总之，基因拷贝数变异的置信度评估是一个复杂而关键的问题。
通过优化实验设计、提高样本质量、选择合适的数据分析方法和进行严格的质量控制，可以提高CNVs检测
的准确性和置信度，为医学研究和临床应用提供更有价值的信息。
拷贝数变异——人类基因组变异研究的新热点
拷贝数变异——人类基因组变异研究的新热点
徐菁;惠汝太
【期刊名称】《中国分子心脏病学杂志》
【年(卷),期】2009(9)6
【摘要】拷贝数变异(copy number variation,CNV)是当前国际研究的热点,它是一种大小介于1kb到3Mb之间的DNA片段的缺失、重复、倒位和易位,在人群和基因组中都分布广泛,被认为是个体间基因差异的重要来源。
本文从CNV在人类基因组中的存在、形成机制、对疾病和表型的影响、检测和分析以及前景等方面综述了CNV的研究进展。
【总页数】3页(P370-372)
【关键词】拷贝数变异;结构变异;单核苷酸多态性
【作者】徐菁;惠汝太
【作者单位】北京协和医学院中国医学科学院阜外心血管病医院中德实验室
【正文语种】中文
【中图分类】R692;R394
【相关文献】
1.人类基因组拷贝数变异与疾病的关系及检测方法 [J], 杨可立;杨湛
2.多重连接探针扩增及全基因组芯片分析孤独症患者SHANK3及UBE3A等热点基因拷贝数变异初步研究 [J], 刘维强;陈晓林;何文智;张慧敏;钟鑫琪;黎青;孙筱放
3.人类基因组研究的新热点：编制人类DNA序列变异的目录 [J], Colli.,F;管泽强
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CNV在人类遗传学中的应用
CNV在人类遗传学中的应用随着现代科技的不断进步，人类对于自身遗传信息的探索也越来越深入。
基于DNA的遗传信息，科学家们发现在某些区域内，人类基因组中存在着长度在1kb以上的复制数变异（Copy Number Variation，简称CNV），即存在大于2倍的拷贝数。
如今，CNV 在人类遗传学中得到了广泛的应用，其中最主要的应用领域就是疾病研究和临床诊断。
一、CNV与疾病CNV的存在对于人类疾病的起因、发展和抗药性等方面都有着至关重要的作用。
大量的科研证实，CNV与许多常见疾病有着密切的联系。
例如，某些癌症患者的肿瘤组织中会出现明显的CNV 现象，这些变异贡献了癌症细胞的增殖和分化能力，同时也说明了多个基因的错配导致了癌症的发病。
此外，一些神经系统疾病如自闭症、脑瘤等疾病也与CNV密不可分。
如近几年来进行的两项CNV相关的研究（McCarthy et al., 2009和Pinto et al., 2010），显示基因组菱形细胞腫瘤的致病基因 DOCK5和PART1与自闭症相关，突变前者导致神经元信号传导的缺乏，后者突变则会使神经元增生畸形，这两个基因在自闭症患者中相对于常人为CNV变异。
二、CNV与临床诊断CNV的存在往往在临床疾病诊断中起到了至关重要的作用。
例如，CNV分析技术可用于染色体异常疾病的精确诊断，如唐氏综合症、Klinefelter综合症等。
同时，在新生儿筛查方面，CNV的应用也得到了广泛的评估和应用，结合一些临床指标和其他检测结果来进行新生儿疾病的预测和诊断。
三、CNV未来的展望CNV未来的研究方向主要包括着遗传学方向和生物信号的研究方向。
在遗传学方向，科学家们将会更加深入细致地探索CNV与人类疾病、人类发展和人类基因组演化等方面的关系；同时，在技术方面，高通量的CNV检测技术将会得到高效解决，从而有可能实现更加精准的CNV检测和诊断。
在生物信号研究方向，科学家们将会借助CNV的特殊作用，进一步挖掘CNV的特殊功能，探寻更多关于生物信号和基因组演化的重要信息。
基因组拷贝数变异与生物学功能研究
基因组拷贝数变异与生物学功能研究基因组拷贝数变异（Copy Number Variations， CNVs）是指基因组中重复序列的变异，导致某个基因在个体间存在不同的复制数。
CNVs在人类基因组研究中的重要性越来越被重视。
一方面，CNVs是人类基因组演化过程中的重要驱动力之一。
一些CNVs具有很高的频率，表明它们在进化中具有某种重要的功能。
另一方面，CNVs也是复杂疾病的潜在遗传因素。
一些CNVs 与多种复杂疾病如自闭症、癌症、精神疾病、肥胖症等相关。
因此，CNVs引起了生物学家们的强烈兴趣。
他们试图揭示CNVs的分布规律、功能以及其与疾病之间的关系。
下面，我们将从这三个方面分别进行详细阐述。
一、CNVs的分布规律CNVs的分布比较复杂，既存在与物种进化相关的范式，也存在与人类特有的复杂性疾病相关的特点。
随着近年来CNVs的高通量发现技术的不断发展，生物学家们已经发现越来越多的CNVs。
据目前公布的数据库显示，人类基因组中CNVs的数量已经超过30万个。
CNVs的分布与以下因素有关：1. 位置CNVs分布于多种基因区域中，包括编码区（包括外显子、内含子、启动子等）、非编码区（包括LncRNA、miRNA等）、基因沉默区（DNA甲基化高频区）等。
根据甲基化的状态，这些区域可能具有不同的基因表达水平。
2. 大小CNVs的大小从数百至数千kb之间不等。
小于1kb的变异通常被视为单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）。
3. 频率CNVs的频率可能很高，如LCT反转子（lactase persistence），在欧洲、中东以及印度等区域的差异可能达到90%以上。
也有一些CNVs具有较低的频率，可能只在某些家族或种群中发现。
二、CNVs的功能CNVs的功能是CNVs 研究中的热点之一。
CNVs 可信赖的功能预测是深化我们对基因组结构与功能的理解的前提。
截至目前，已经发现一些CNVs能够对表型产生有效的影响。
基因组拷贝数变异及其突变机理与人类疾病
HEREDITAS (Beijing) 2011年8月, 33(8): 857―869 ISSN 0253-9772 综 述收稿日期: 2011−04−07; 修回日期: 2011−06−03基金项目:国家自然科学基金项目(编号: 30890034, 31000552), 教育部新世纪优秀人才支持计划项目(编号: NCET-09-0322)和上海市浦江人才计划项目(编号: 10PJ1400300)资助作者简介:杜仁骞, 在读博士研究生, 研究方向: 基因组拷贝数变异。
E-mail: renqian.du@通讯作者:张锋, 博士, 副教授, 博士生导师, 研究方向: 人类遗传学和医学遗传学。
E-mail: feng.fudan@DOI: 10.3724/SP.J.1005.2011.00857基因组拷贝数变异及其突变机理与人类疾病杜仁骞1,2, 金力1,2,3, 张锋1,21. 复旦大学生命科学学院现代人类学教育部重点实验室, 上海200433;2. 复旦大学生命科学学院遗传工程国家重点实验室, 上海200433;3. 复旦大学生物医学研究院, 上海200032摘要: 拷贝数变异(Copy number variation, CNV)是由基因组发生重排而导致的, 一般指长度为1 kb 以上的基因组大片段的拷贝数增加或者减少, 主要表现为亚显微水平的缺失和重复。
CNV 是基因组结构变异(Structural variation, SV)的重要组成部分。
CNV 位点的突变率远高于SNP(Single nucleotide polymorphism), 是人类疾病的重要致病因素之一。
目前, 用来进行全基因组范围的CNV 研究的方法有: 基于芯片的比较基因组杂交技术(array-based comparative genomic hybridization, aCGH)、SNP 分型芯片技术和新一代测序技术。
拷贝数变异（CNV）
拷贝数变异（CNV）人类基因组由23对染色体中的60亿个碱基（或核苷酸）组成。
正常人类基因组成分通常是以2个拷贝存在，分别来自父母。
拷贝数变异（CNV）是由基因组发生重排而导致的，一般指长度为1kb以上的基因组大片段的拷贝数增加或者减少，主要表现为亚显微水平的缺失和重复，是人类疾病的重要致病因素之一。
异常的DNA拷贝数变化（CNV）是许多人类疾病（如癌症、遗传性疾病、心血管疾病）的一种重要分子机制。
作为疾病的一项生物标志，染色体水平的缺失、扩增等变化已成为许多疾病研究的热点，然而传统的方法（比如G显带，FISH，CGH等）存在操作繁琐，分辨率低等问题，难以提供变异区段的具体信息。
CNV，即拷贝数变异，一般指长度为1kb到几个Mb基因组大片段的拷贝数复制、缺失。
CNV被定义为一段至少1kb大小DNA的拷贝数，与具有代表性的参考基因组拷贝数不同。
CNV在基因组中的存在形式主要有以下几种：2条同源染色体拷贝数同时出现缺失；1条同源染色体发生缺失，1条正常；1条同源染色体出现拷贝数重复，另1条正常；1条同源染色体出现缺失，另1条出现拷贝数重复；2条同源染色体同时出现拷贝数重复。
染色体拷贝数变异（CNV）检测：NIPT技术目前医院临床应用的为普通NIPT技术，商业上还有通过增加测序数据的升级版的NIPT产品（可以检测染色体微缺失/微重复和某些单基因病）。
对于NIPT提示的CNV可以分为两种：母源性CNV，就是母亲存在CNV（此时胎儿50%可能存在相同的CNV，50%可能不存在该CNV）；第二种，胎儿CNV。
母源性CNV的阳性预测值（PPV）接近100%，因为母源游离DNA占比90%，因此阳性预测值（PPV）很高就不足为奇。
但是不同的检测机构或者有些已发表文献，并不提示母源性CNV。
对于母源性CNV，胎儿无非两种情况，和母亲一样拥有同样的CNV，或不含有该CNV。
在临床咨询中，对于这种来源于母源或父源CNV，如果父母本身没有任何表型，胎儿本身也不存在超声结构异常，我们大多认为偏良性。
拷贝数变异
拷贝数变异（CNV）是指基因组中有些DNA片段在不同的人里面重复或缺失的次数不一样，就像一本书里面有些段落被多复制或少复制了一些。
这些DNA片段可能包含一些基因，也可能不包含。
拷贝数变异（CNV）是一种常见的基因组变异，就像单核苷酸多态性（SNP）一样，它们可以让我们的基因组有多样性和差异性。
拷贝数变异（CNV）可以影响我们的身体和健康，因为它们可以改变基因的表达量和功能，从而导致不同的性状和疾病。
例如，有些拷贝数变异（CNV）可以增加我们对某些药物的反应或耐受性，有些拷贝数变异（CNV）可以增加我们患某些癌症或神经病的风险。
拷贝数变异（CNV）的检测和分析是一个很重要的研究领域，它可以帮助我们更好地了解我们的基因组和生物学。
目前，有一些方法可以检测拷贝数变异（CNV），例如使用芯片或测序技术对基因组进行扫描和比较。
但是，这些方法也有一些局限性和挑战，例如不能检测到很小的拷贝数变异（CNV），或者不能准确地区分不同类型的拷贝数变异（CNV）。
最近，有一项新的研究开发了一种新的计算方法，在英国生物数据库中发现了很多新的拷贝数变异（CNV），并且发现了它们与人类性状和疾病之间的关系。
这项研究为拷贝数变异（CNV）的研究提供了一个新的视角和机会。
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在人类细胞遗传学研究的早期，人们在显微镜下研究染色体，发现了染色体的拷贝数、重排和结构方面存在变异，而且在很多情况下这些变异可能与疾病相关。
在分辨率频谱的另一端即高分辨率区域，DNA短片段的分析和测序方法的发展导致了短串联重复序列和单核苷酸多态性（SNPs）的发现。
显而易见，人为遗传变异范围包括从序列水平上单一碱基对的变化到用显微镜检测到的几兆碱基长度的染色体差异。
最近，通过观测亚微观DNA片段中广泛颁布的拷贝数变异，我们对于人类遗传变异的认识又进一步得到了拓展。
全基因组扫描方法的实行大大推动了这种关于人为变异的新认识，这些方法给我们提供了一个在显微镜细胞遗传学（>5-10Mb）和DNA序列分析（1-700bp）之间的对基因组中间范围遗传变异进行解读的强有力工具。
正如图6所示的结构变民中的中等分辨率范围内的测亚微观部分。
现在已经发展了很多方法来检测这类中等大小范围内的DNA遗传变异，DNA生物芯片技术可能是其中最为有效的方法。
拷贝数变异（CNV）鉴定的主要方法是比较基因组杂交（CGH），而商业的标准CGH芯片在人类基因组的每1Mb长度范围有一个细菌人工染色体（BAC）克隆，这样就很难精确鉴定小于50kb的单拷贝数差异。
昂飞的人类基因组图谱SNP芯片500K和SNP 5.0芯片的标记间距离中位数为2.5kb，最近推出的SNP 6.0的中位数则少于700个碱基对。
这类基因型芯片通过将测试样本所获取的信息强度与其他个体的进行比较来确定每个位点相对基因组拷贝数。
同时，拷贝数检测运算法中将探针的长度和GC含量考虑到其中，从而进一步降低了基因型芯片检测噪音。
另外一个优点是，基因型芯片对拷贝数变异区域进行全面检测，并通过在连续的几个探针中要有重大的比率变化来确认。
所以说，这样的工具明显提高了检测的精确度。
除了提供拷贝数信息，SNP 基因型芯片提供的基因型信息不但可以用于遗传关联性研究，还可以用于检测杂合性丢失，这为缺失的存在提供支持证据，还可能提示片段性单亲二体。
近年来通过拷贝数变异（CNVs）的研究，我们知道人类群体中的任何两个个体基因组结构上的差异比核苷酸序列水平上的差异更大（请参阅应用案例2）。
保守的估计显示个体之间CNVs总计有4Mb（相当于每800bp 就有1个不同）。
不保守估计则认为有多达5-24Mb范围内存在CNVs。
无论是哪种估计，平均来说CNVs中的核苷酸变异数量比SNPs还要多，后者总数大约是2.5Mb（相当于每1，200个bp中有1个SNP）。
因此人类个休之间的所有基因组差异性要远远大于先前所认为的，至少存在0.2%的差异：结构水平上有0.12%以上的差异，核苷酸水平上有0.08%的差异。
昂飞芯片技术革新不但为之前未被发现的人类健康人群中存在的基因组变异的基础研究敞开了大门,也为研究疾病的遗传基础打开了一扇新的窗户.致癌基因的扩增和/或肿
瘤抑制基因的缺失是癌症起始和发展的特点，这一特点近来被认为可用来暗示癌症对治疗剂的反应。
因此在细胞系和肿瘤样品中对这些
2008年7月23日第三十三期第 8 页，共 14 页下一页 返 回
改变进行定位是癌症研究的重要目标。
近几年来，科学家应用了昂飞芯片技术对基因组总拷贝数改变和杂合性丢失进行评估，发表了众多的有关文章，并探讨其研究结果在癌症鉴定和分类中的应用。
另外，针对目前最广泛采用的可贮存临床组织的形式之一—福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）样品，昂飞最近提供了总结推荐的质量控制（QC）步骤和实验方案，从而使500K芯片可以分析来源于FFPE的合格DNA样品，全面了解基因型、杂合性丢失以及拷贝数。
除了癌症研究以外，关于CNVs在遗传疾病中的作用，之前我们所知的大量信息都来源于关于“基因组疾病”的文献资料。
基因组疾病是一大类由DNA拷贝数变化引起的遗传疾病。
这些突变可以是相当大的，能在显微镜下观察，即可见的不平衡区域；也可以是非常小的，需要更高分辨率的手段才能检测。
而以前我们由可利用的方法所了解到的关于基因组疾病的信息主要是局限在：那些有明显临床症状的疾病，或是通过细胞遗传学方法可以检测到基因组不平衡性的疾病，以及性状以显性方式遗传的疾病。
应用高分辨率大提高检测与疾病相关的CNVs的能力。
此外，越来越多的证据证明这些遗传学发现为医生提供了非常有用的与疾病临床特点有关的信息。
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