药物化学第四章药物代谢

N-脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同 方面，本质上都是碳-氮键的断裂。
在CYP-450酶的作用下，氮原子和碳原子上发生电子转移。 碳-氮键的断裂的条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有
氢原子（即-氢原子），该-氢原子被氧化成羟基，生成的 -羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。
含处于羰基位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮 （diazepam），经代谢后生成替马西泮（temazepam）。

地西泮
替马西泮
酶的催化具有立体选择性：
2
抗高血压药物美他洛尔
1R’
1S’
1R’>1S’
3．含氮化合物的氧化
含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和
氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反 应；另一是发生N-氧化反应。
和一般芳环的取代反应一 样，芳环的氧化代谢部位 也受到立体位阻的影响， 通常发生在立体位阻较小 的部位。
含芳环药物的氧化代谢是 以生成酚的代谢产物为主
一般遵照芳环亲电取代反 应的原理，供电子取代基 能使反应容易进行，生成 酚羟基的位置在取代基的 对位或邻位；吸电子取代 基则削弱反应的进行程度， 生成酚羟基的位置在取代 基的间位。
N-烷基化
烯酮
2．饱和碳原子的氧化
（1）含脂环和非脂环结构药物的氧化： 烷烃类药物经CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，
再经转化生成羟基化合物。 含自由基的中间体也会在CYP-450酶系作用下，发生电子转
移，最后脱氢生成烯烃化合物。 酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取
代情况。
自由基
长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基 化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为ω-氧化； 氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称ω-1 氧化。
抗癫痫药
ω-羟基丙戊酸钠 丙基戊二酸钠 2-丙基-4-羟基戊酸钠
烷烃化合物除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发 生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥（amobarbital） 的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。
高浓度时
还原
4
:
1
2．硝基的还原
芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP-450酶系消化道细 菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。
胍乙啶
N-氧化物
抗组胺药赛庚啶（cyproheptadine）在狗体内代谢时，主 要产生-N-氧化物，而没有β-N-氧化物生成，这是由于 体内酶所发挥的立体选择性的结果。如果在正常情况下， 用过氧化氢氧化赛庚啶，则可以得到-和β-两种N-氧化 物。
赛庚啶
-N-氧化物
芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羟基胺会在体内
6-甲巯嘌呤
巯嘌呤
（2）氧化脱硫：氧化脱硫反应主要是指对碳-硫双键（C=S） 和磷-硫双键（P=S）的化合物经氧化代谢后生成碳-氧双 键（C=O）和磷-氧双键（P=O）。
硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物，经单加氧酶氧化 后生成S-单氧化物，进而转化为S-双氧化物。这些S-氧 化物不稳定，较活泼，很容易脱硫生成羰基化合物，通 常见于硫代酰胺和硫脲的代谢。
较高pH(约pH 10)条件下有利于醇的氧化。 生理条件下，较低pH(约pH 7)条件下有利于醛的还原。 但醛氧化成酸是一个降低能量的过程，因此体内醛易氧化成
酸，很少一部分被还原成醇。
甲醇和乙醇的氧化
二氧化碳
甲醇
慢
甲醛 甲酸
酸中毒和视 神经损伤
乙酸，最终代谢物，排出体外
乙醇
醇脱氢酶
醛脱氢酶
第Ⅱ相生物转化反应中结合生成乙酸酯或硫酸酯。由于 乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团，因此，形成 的酯易和生物大分子如蛋白质、DNA及RNA反应生成烷基 化的共价键，产生毒副作用。
酰胺类药物也会经历N-氧化代谢
只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有这样的反应，得到的是N-
羟基化合物。
叔胺的酰胺不进行N-氧化反应。
药物化学
第四章 药物代谢
Drug Metabolism
1 药物代谢的酶 2 第Ⅰ相的生物转化 3 第Ⅱ相的生物转化 4 药物代谢在药物研究中的作用
药物的代谢通常分为两相
第I相(phase I)生物转化
第Ⅰ相主要是官能团化反应 在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化
等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团， 如羟基、羧基、巯基和氨基等。 功能基的引入和功能基的去保护
伯胺和仲胺类化合物生成的N-氧化物不稳定，会 进一步氧化，生成一系列含氮氧化合物。
伯胺和仲胺结构中只要有-氢原子存在，主要还是以 -氧化羟基化代谢为主。
如果无-氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或 硝基化合物。
抗麻风病药氨苯砜
叔胺经N-氧化后生成化学性质较稳定的N-氧化物，而不再进 一步发生氧化反应，如抗高血压药胍乙啶（fuanethidine）， 在环上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物。
Phase I
Phase II
氧化、还原、水解引 入或脱去基团(-OH、 -CH3、-NH2、-SH)
内源性葡萄糖苷酸、 硫酸、醋酸与药物或I 期反应代谢物结合
药物
无活性
结合
活性或
结合
排
药物
泄 结合
药物
亲脂
亲水
§ 3. 第I相的生物转化
Phase I Biotransformation
第Ⅰ相的生物转化 phase Ⅰ biotransformation
S
S
N
SCH3
N H3C
硫利达嗪
N
SCH3
O
N H3C
美索哒嗪
6．醇和醛的氧化
含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相 应的羰基化合物。
大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体 内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸。
仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而 和叔醇一样经结合反应直接排出体外。
N－C H3
N－C H3
CH3O
O
OH
可待因
HO
O
OH
吗啡
5．含硫化合物的氧化
含硫原子的药物，相对而言比含氮、氧原子的药物少。这
些药物主要经历三个氧化代谢反应：S-脱烷基、氧化脱硫 和S-的氧化。
（1）S-脱烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450酶系的作 用下，经氧化S-脱烷基生成巯基和羰基化合物。如抗肿瘤 活性的药物6-甲巯嘌呤（6-methylmercaptopurine）经氧 化代谢脱6-甲基得巯嘌呤（mercaptopurine）。
第II相(phase II)生物转化
第Ⅱ相又称为结合反应 将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如
葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合， 生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。 结合反应发生位点：羟基、羧基、巯基、氨基和杂环氮原 子等功能基上
代谢步骤和方式
胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。
利多卡因
极性增大 难以扩散通过血脑屏障 中枢毒性
胺类药物代谢脱N-烷基化后，通常会产生活性更强的药 物，例如三环类抗抑郁药物丙米嗪（imipramine）经脱 N-甲基代谢生成地昔帕明（desipramine）也具有抗抑 郁活性。
或产生毒副作用，例如上述的利多卡因的代谢以及N-异 丙甲氧明（N-isopropylmethoxamine）经脱N-烷基后生 成甲氧明（methoxamine），会引起血压升高，临床上 用于升高血压。
保泰松
含强吸电子取代基的芳环药物，如可乐定和丙磺 舒则不发生芳环的氧化代谢。
若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰 富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪 （chlorpromazine）易氧化生成7-羟基化合物，而 含氯原子的苯环则不易被氧化。
可乐定
丙磺舒
氯丙嗪
（2）含烯烃和炔烃药物的代谢： 由于烯烃化合物比芳香烃的键活性高，因此烯烃化合 物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西
降血糖药乙酸己脲
S-（）-代谢物
镇痛药S-(+)-美沙酮
3S，6S--(-)-美沙醇
酶的催化下立体专一性还原：种属间差异
鸡 6α
人和 兔
阿片受体拮抗剂
6β
纳络酮
某些手性药物消旋物代谢上存在立体选择性差异
O OH
*
OO
抗凝血药华法林
R-华法林 R, S-华法林醇
易还原
S-华法林 S,S-华法林醇+ S, R-华法林醇
平（carbamazepine）。
烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二 羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等 烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。
黄曲霉素B1
炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度
也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同， 生成的产物也不同。
异戊巴比妥
取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3及C4上氧化 生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸己 脲（acetohexamide）代谢生成环己基4-羟基化产物。
34
乙酸己脲
（2）和sp2碳原子相邻碳原子的氧化：
当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的碳原子、苄位 碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使 其活化反应性增强，在CYP-450酶系的催化下，易发生氧化 生成羟基化合物。
芳香胺的酰胺和上面叙及的芳香伯胺、仲胺一样，生成的 羟胺中间体会被活化，然后和生物大分子反应，产生细胞 毒和致癌的毒性。
4．含氧化合物的氧化
含氧化物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微粒
体混合功能酶的催化下，进行O-脱烷基化反应。
其O-脱烷基化反应的机制和N-脱烷基化的机制一样，首
先在氧原子的α-碳原子上进行氧化羟基化反应，然后 C—O键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或酚）以及羰 基化合物。
乙醛
与体内蛋白质等生物大分子反应生成加成物，减弱酶及蛋白 质的功能，引起细胞毒性
还会引起肝脏毒性及细胞膜的脂质过氧化
二、还原反应（reductions）
1．羰基的还原
酮羰基是药物结构中常见的基团，通常在体内经酮还原酶 的作用，生成仲醇。
脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专一性 还原生成一个手性羟基，主要是S-构型，即使有其他手性 中心存在亦是如此。
丙米嗪
地昔帕明
N-异丙甲氧明
甲氧明
（2）N-氧化反应：
一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的N-氧化物， 主要是叔胺和含氮芳杂环。
伯胺和仲胺类药物上述这种代谢通常比较少。伯胺和仲胺结 构中如果无-氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝 基化合物。
酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似。
一、氧化反应（oxidations）
1．芳环及碳-碳不饱和键的氧化 （1）含芳环药物的代谢：
含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP-450酶系催化下进行的。
II相结合排泄 与DNA、RNA结合 产生毒性
苯妥英
如果药物分子中含有两个 芳环时，一般只有一个芳 环发生氧化代谢，如苯妥 英phenytoin和保泰松 phenylbutazone。
-羟基胺
（1）N-脱烷基化和脱氨反应：
伯胺代谢只有一种产物。 叔胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产物。
脱氨反应
N-脱烷基化和脱氨反应
如β受体阻滞剂普萘洛尔（propranolol）的代谢有两条不 同途径。
N-脱烷基化 脱氨反应
胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、
丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含-氢 原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔
第Ⅰ相生物转化是指对药物分子进行官能团化的反 应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构
中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能 团及改变原有的官能团。

氧化反应（oxidations）

还原反应（reductions）
脱卤素反应（dehalogenation）

水解反应（hydrolysis）
H
N
O
O
HN
C2H5
CH(CH2)2CH3
S CH3
硫喷妥
H
N
O
O
HN
C2H5
CH(CH2)2CH3
O
戊wk.baidu.com比妥
CH3
（3）S-氧化反应：硫醚类药物除发生氧化脱S-烷基代谢外， 还会在黄素单加氧酶或CYP450酶的作用下，氧化生成亚 砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜。
如抗精神失常药硫利达嗪（thioridazine），经氧化代谢 后生成亚砜化合物美索哒嗪（mesoridazine），其抗精神 失常活性比硫利达嗪高1倍。