维生素C生产的两种方法

[酸化]
HCl
2-酮-L-古龙酸 [转化] 维生素C
2020/4/16
9
生物制药工艺学——维生素及辅酶类药物
（2）工艺过程
①山梨醇发酵菌种 醋酸菌属可使山梨醇氧化成山梨糖，一般用
A. Suboxyclans和A. Melangenum。
②发酵条件 温度为26-30℃，最适pH为4.4-6.8。pH4.0以下菌的
活性受影响。 用0.5%酵母浸膏为主要营养源，山梨醇浓度为19.8%，通气量
1800ml/min，30℃培养33h，山梨糖收率可达97.6%。
氮源：无机氮源不能利用，使用有机氮源。
金属离子的影响：Ni2+、Cu2+能阻止菌的发育，铁能妨碍发酵，
为了使发酵顺利进行，需用阳离子交换树脂将山梨醇中的金属离子去 掉。
2020/4/16
2
生物制药工艺学——维生素及辅酶类药物
概述
维生素分为脂溶性和水溶性两大类。 脂溶性：维生素A，D，E，K，Q和硫辛酸等。
水溶性：维生素B1、B2、B6、B12、烟酸、泛 酸、叶酸、生物素和维生素C等。
2020/4/16
3
生物制药工艺学——维生素及辅酶类药物
概述
生产方法
（1）化学合成法 烟酸、烟酰胺、叶酸、维生素B1、B6、D、E、K等。
COOH
CO 内酯化
HO C H 烯醇化
Pseudomonas
H C OH
HO C H
CH2OH
2-酮基-L-古龙酸
O C HO C
O OH C
HC HO C H
H2C OH 维生素-C
2020/4/16
12
生物制药工艺学——维生素及辅酶类药物
3、两步发酵工艺
[氧化] 醋酸杆菌 D-山梨醇
[生物转化] 假单孢菌 L-山梨糖
生物制药工艺学——维生素及辅酶类药物
维生素概 述 维生素C生产工艺
2020/4/16
1
生物制药工艺学——维生素及辅酶类药物
概述
基本概念
维生素是生物体内一类量微、化学结构各异，具有特殊功能的小分子有机化合 物，它们大多需从外界摄取。维生素有以下特点： （1）维生素是天然食物中的一种成分，是一种活性物质，对机体代谢起调节和 整合作用。 （2）维生素需求量很小。 （3）大多数维生素在体内不能合成，要从外界摄取。 （4）绝大多数维生素是通过辅酶或辅基的的形式参与体内酶促反应体系。 （5）人体内维生素缺乏时，会发生一类特殊的疾病，称“维生素缺乏症”。维 生素并不是补品，人体每日需要量是一定的，多摄入并不一定好，使用不当， 反而会导致疾病。
CH2OH D-山梨醇
CH2OH L-山梨醇
2020/4/16
CH2OH
H3C
C
(CH3)2CO H2SO4 O H3C
CH
HC O
CH
CH2O 双丙酮-L-山梨糖
COOH
H3C
C
O2
KMnO4 O H3C
CH
CH3 NaOH
HC O
CH3
CH
CH3
CH3
CH2O
双丙酮-L-古龙酸
O
COOH
C
CO
内酯化 HO C
2020/4/16
5
维生素C生产工艺 生物制药工艺学——维生素及辅酶类药物
1、化学结构和性质
维生素C(多羟基不饱和内酯衍生物)分子中有两个 手性碳原子，故有4种光学异构体，其中L（+）抗坏 血酸效果最好，其他三种临床效果很低或无效。
OC
OC
CO
CO
C OH O
C HO
C OH OO
C HO
C OH O
C HO
C OH C HO
HC
HC
CH
CH
HO C H
H C OH
OH C H
H C OH
H2C
OH
H2C
OH
H2C OH
H2C OH
L-抗坏血酸
D-抗坏血酸
L-异 抗坏血酸
D-异抗坏血酸
2020/4/16
6
维生素C生产工艺 生物制药工艺学——维生素及辅酶类药物
1、化学结构和性质
白色粉末，无臭、味酸、熔点190-192℃，易溶于 水，略溶于乙醇，不溶于乙醚，氯仿及石油醚等。 它是一种还原剂，易受光、热、氧等破坏，尤其在 碱液中或有微量金属离子存在时，分解更快，但干 燥结晶较稳定。
2020/4/16
11
生物制药工艺学——维生素及辅酶类药物
3、两步发酵工艺
CH2OH
HO C H
HO C H
H2
氢化
H C OH
HO C H
CHO D-葡萄糖
CH2OH
HO C H
HO C H
O2
Acetobacter H C OH

HO C H
CH2OH D-山梨醇
CH2OH CO HO C H H C OH HO C H CH2OH L-山梨醇
2020/4/16
10
生物制药工艺学——维生素及辅酶类药物
整个合成过程中必须保持第4位碳原子的构型不变； 维生素C的总收率约60%。 C-4内酯化、C-2烯醇化： 酸转化：配料比2-酮基-L-古龙酸：38%盐酸：丙 酮=1：0.4：0.3 （质量/体积）
碱转化：先形成2-酮基-L-古龙酸甲酯，加NaHCO3 转化生成维生素C钠盐，经氢型离子交换树脂酸化， 在50-55℃下减压烘干，得粗品维生素C。
2020/4/16
7
维生素C生产工艺 生物制药工艺学——维生素及辅酶类药物
2、莱氏法 化学合成工艺
CH2OH HO C H
H2 HO C H
H C OH
HO C H
CHO D-葡萄糖
CH2OH
CH2OH
HO C H
CO
HO C H O2 HO C H
H C OH
H C OH
HO C H
HO C H
H2O
HO C H 烯醇化
O
OH C
H C OH
HC
HO C H
HO C H
CH2OH
H2C OH
8
2-酮基-L-古龙酸
维生素-C
维生素C生产工艺 生物制药工艺学——维生素及辅酶类药物
（1）工艺路线
[加氢]
[酶菌氧化]
[酮化]
D-葡萄糖 H2 D-山梨醇 O2
L-山梨糖 H2SO4丙酮
双 丙 酮 -L- 山 梨[氧化] NaOH, O2, KMnO4 双丙酮-L-古龙酸 糖
（2）发酵法 B12、B2，维生素C和生物素，维生素原等。
（3）生物提取法 从猪心中提取辅酶Q10，从槐花米中提取芦丁，从提取链 霉素后的废液中提取B12等。
2020/4/16
4
生物制药工艺学——维生素及辅酶类药物
维生素C生产工艺
维生素C
又名抗坏血酸（Ascorbic acid）是细胞氧化-还原 反应中的催化剂，它释放两个氢原子后变成氧化型维生 素C，有供氢体存在时，脱氢抗坏血酸可以接受两个氢 原子变成抗坏血酸，参与机体新陈代谢，增加机体对感 染的抵抗力。用于防止坏血酸和抵抗传染性疾病，促进 创伤和骨折愈合，以及用作辅助药物治疗。