稀土氨基酸配合物与核酸的相互作用
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
关键词 稀土 氨基酸 核酸 分子识别 中图分类号: O614 33; Q52; Q517 文献标识码: A 文章编号: 1005 281X( 2009) 05 0866 07
Interactions of Rare Earth Amino Acid Complexes with Nucleic Acids
complexes and duplex DNA
收稿: 2009 年 1 月( 特约) * 国家自然科学基金项目( No. 20831003, 90813001) 资助 * * 通讯联系人 e mail: xqu@ ciac. jl. cn
Βιβλιοθήκη Baidu 5期
耿 杰等 稀土氨基酸配合物与核酸的相 互作用
∀ 867 ∀
第 21 卷 第 5 期 2009 年 5 月
化 学 进展
PROGRESS IN CHEMISTRY
Vol. 21 No. 5 May, 2009
稀土氨基酸配合物与核酸的相互作用*
耿 杰1, 2 于海佳1, 2 张海元1,2 徐海霞1, 2 曲晓刚1* *
( 1. 稀土资源利用国家重点实验室 中国科学院长春应用化学研究所 长春 130022; 2. 中国科学院研究生院 北京 100049)
近年来, 在近中性条件下合成稀土氨基酸配合 物取得了重要进展[ 5 10] , 这为稀土氨基酸配合物在 生理条件下的应用奠定了基础。稀土氨基酸配合物 由于选择了天然氨基酸作为配体, 增加了药物的脂 溶性, 促进细胞对药物的吸收, 降低药物毒性。稀土 氨基酸配合物结构多样, 对不同的 DNA 序列和结构 均呈现出很强的选择性, 使其有望成为新型的抗癌 诊疗试剂。本文综述了近年来在生理条件下合成的 稀土氨基酸配合物的结构特性及其在 DNA 分子识 别领域的研究进展, 着重对不同核酸种类、序列及构 型识别与调控进行了总结。
2 稀土氨基酸配合物的结构多样性
氨基酸与稀土离子键合方式较多, 稀土氨基酸 配合物的结构往往会受到酸度、合成比例、合成温度 及对离子的影响, 加之氨基酸分子的多样性和稀土 离子半径的差异, 导致稀土氨基酸配合物的结构类 型十分丰富。
镧系氨基酸配合物单晶通常在水溶液中培养, 溶液的酸度对晶体生长有很重要的影响。早期制备 稀土氨基酸配合物的单晶, 溶液 pH 值一般调至弱 酸性( pH< 5) [ 11 13] , 这主要是由于稀土离子与氨基 酸之间的作用力较弱, 在酸性条件下稀土离子与氨 基酸配位后比较稳定, 确定它们的组成也比较容易。 在弱酸性条件下的晶体结构表明氨基酸配体通常以 碱性离子形式通过羧基与稀土离子配位。此时晶体 多为链状、网状或二聚体结构。
稀土具有独特的光学、磁学、电学特性和良好的 配位能力, 可发展成为新型的 DNA 特异性识别探针 分子和抗癌药物试剂。然而, 稀土离子在中性条件 下极其容易水解的特性和毒性又极大地阻碍了稀土 配合物在 DNA 分子 识别和药 物开发方 面的研究。 因此合成结构稳定、溶解性好、低毒的稀土金属配合 物不仅可能产生新颖的化学药物, 而且对化学家认 识和探测 DNA、发展高灵敏度的诊断试剂具有指导 意义。
目前已报道的中性条件下镧系氨基酸晶体大部 分具有立方烷中心结构或立方烷单元。我们研究小 组在中性条件下, 用稀土氯化物与氨基酸按摩尔比 1 1 在水溶液中混合, 在 50 ! 左右反应合成了一系 列新型稀土氨基酸配合物, 并成功获得这些配合物 的晶体结构[ 14 17] ( 图 1) 。中性条件下稀土 半胱氨 酸配合物的相关结构之前未见报道, 可能是由于中 性条件下, 稀土 半胱氨酸配合物很容易形成胶状 物, 这种胶状物与半胱氨 酸容易形成二硫 键有关。 半胱氨酸具有硫原子, 这使得它在蛋白 核酸和蛋白 蛋白相互作用中往往扮演极其重要的角色。通过 降低温度, 将所得母液在低温下避光生长晶体并尽 量 减 缓 挥 发, 从 而 成 功 地 获 得 了 配 合 物 [ Tb2 ( DL Cys ) 4 ( H2O ) 8 ] Cl2 ( TbCys) 的晶体[ 16, 17] , 这一 配合物属正交晶系。配合物在合成过程中虽选用半 胱氨酸为配体, 但是在所得配合物中所有半胱氨酸 都不是单独出现的, 而是通过二硫键连接两个独立 的半胱氨酸从而以胱氨酸的形式出现。铽半胱氨酸 配合物有两种结构形式, 一种为无限链状结构, 在整 个分子中占 70% , 另一种为金属二聚 体结构, 在整 个分子中 占 30% 。这 在已知的稀土氨基酸配合物
Chinese Academy of Sciences, Changchun 130022, China; 2. Graduate School of the Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China)
Abstract A number of metal based anticancer drugs are designed to target nucleic acids. Therefore, the elucidation of their interactions with nucleic acids is important for rational design of new anticancer agents with high selectivity and low toxicity, which has been received much attention in this field. Lanthanide complexes have the potential to be therapeutic agents due to their unique magnet ic, optical, electronic, and coordinate characteristics. However, lanthanide ions are easy to hydrolysis under physiological pH, which makes it difficult to study rare earth complexes nucleic acids selectivity. Recent studies have shown that natural amino acids can form stable complexes with rare earth ions under near physiological condition and the complexes have high solubility. This review summarizes the current progress in rare earth amino acid complexes binding to nucleic acids and their selectivity.
acid complexes 3. 1 Molecular recognit ion between rare earth amino acid
complexes and single stranded DNA 3. 2 Molecular recognit ion between rare earth amino acid
临床上许多抗癌药物都以相关 DNA 为作用靶 点, 通过与 DNA 发生相互作用破坏其结构, 进而对 基因表达进行调控, 表现出抗癌活性。越来越多的 工作 证 实了 很 多药 物 的抗 癌活 性 及 毒性 与 其 和 DNA 的选择性作用有关。药物对 DNA 的分子识别 作用, 药物与 DNA 所形成复合物的结构分析, 尤其 是药物与 DNA 在三维空间结构上互补性的研究, 已 成为评价抗癌药物的重要组成部分, 所以 DNA 分子 识别研究在抗癌药物设计方面有其特殊的意义。近 年来, 开发新型的抗癌 药物小分子, 使它们具 有对 DNA 的序列选择性、位点专一性及形状选择性识别 成为当今的研究热点。
图 1 ( A) [ Tb2 ( DL Cys) 4 ( H2O) 8 ] Cl2 , ( B) [ Eu4 ( 3 OH) 4 (L Asp ) 2 ( L HAsp) 3 ( H2O ) 7 ] Cl ∀ 11 5H2O, ( C ) [ Eu8 ( L HVal) 16 ( H2 O) 32 ] Cl24∀ 12 5H2O 和 ( D) [ Tb2 ( DL HVal) 4 (H2O) 8 ] Cl6∀ 2H2O 的 晶体 结构。 碳: 黑色; 氮: 蓝色; 氧 : 红色; 硫: 黄色; 铽: 绿色 Fig. 1 Crystal structures of [ Tb2 ( DL Cys) 4 ( H2 O) 8 ] Cl2( A) , [Eu4 ( 3 OH ) 4 ( L Asp) 2 ( L HAsp) 3 ( H2 O) 7 ] Cl∀ 11 5H2O ( B) , [ Eu8 ( L HVal) 16 ( H2 O) 32 ] Cl24∀ 12 5H2 O ( C) and [ Tb2 ( DL HVal ) 4 ( H2 O ) 8 ] Cl6 ∀ 2H2 O ( D ) . carbon: black; nitrogen: blue; oxygen: red; sulfur : yellow; terbium: green
Geng Jie 1, 2 Yu H aijia1, 2 Zhang H aiyuan1, 2 Xu H aixia1, 2 Qu Xiaogang 1* * ( 1. Stat e Key Laboratory of Rare Earth Resource Utilization, Changchun Institute of Applied Chemistry,
∀ 868 ∀
化学进展
第 21 卷
中( 包括中性条件和酸性条件) 还未见报道。晶体生 长对化合物纯度要求很高, 大多数情况下都必须达 到 90% 以上。配合物以两种结构存在, 理论上很难 得到它们各自的晶体, 更不要说两种同时在同一个 晶胞中存在。所得产物的两种结构很可能是一个快 速变化的平衡态。
近期文献报道也可在近生理条件下获得镧系氨 基酸配合物, 如 EuTyr 配合物[5] 。EuTyr 配合物形成 了类似车轮状的空间结构, 配合物为 15 核结构, 这 也是迄今发现的最大的同核稀土元素多核配合物。 同时, 由于该配合物分子中氨基也参与配位, 使得该 配合物成为首例氨基和羧基同时参与配位的稀土氨 基酸配合物。
3. 3 Molecular recognition between rare earth amino acid complexes and quadruplex DNA
4 Prospects
1 引言
无机金属药物在疾病诊断及治疗中起着日益重 要的作用[ 1, 2] 。金属配合物中带正电荷的金属离子 与生物大分子可通过静电相互作用, 同时蛋白和核 酸的不同组成单元又可成为良好的金属离子配体, 为发现对特殊序列及结构具有高效选择性和低毒副 作用的金属药物提供了可能。因此金属配合物在生 物医药领域有着广阔的发展前景[ 3, 4] 。
摘 要 很多抗癌金属药物是以核酸为靶标。阐明小分子与核酸之间的相互作用对筛选具有高效选择 性和低毒副作用的抗癌药物有重要意义。近年来, 开发新型的具有对核酸序列特异性识别能力的抗癌药物 己成为本领域的研究热点。稀土离子具有良好的磁学、光学、电学特性和配位能力, 使稀土配合物成为新型 药物试剂。然而, 稀土离子在中性条件下易水解的特性极大地阻碍了稀土配合物对核酸分子识别的研究。 近年来在近生理条件下合成的一系列镧系氨基酸配合物具有结构稳定、溶解性好等优点, 解决了镧系离子易 水解的问题。本文总结 了目前关于镧系氨基酸配合物与核酸 的相互作用及其序列选择性等 方面的研究 进展。
Key words rare earth; amino acid; nucleic acids; molecular recognition
Contents
1 Introduction 2 Structural diversity of rare earth amino acid complexes 3 Molecular recognit ion of DNA by rare earth amino
Interactions of Rare Earth Amino Acid Complexes with Nucleic Acids
complexes and duplex DNA
收稿: 2009 年 1 月( 特约) * 国家自然科学基金项目( No. 20831003, 90813001) 资助 * * 通讯联系人 e mail: xqu@ ciac. jl. cn
Βιβλιοθήκη Baidu 5期
耿 杰等 稀土氨基酸配合物与核酸的相 互作用
∀ 867 ∀
第 21 卷 第 5 期 2009 年 5 月
化 学 进展
PROGRESS IN CHEMISTRY
Vol. 21 No. 5 May, 2009
稀土氨基酸配合物与核酸的相互作用*
耿 杰1, 2 于海佳1, 2 张海元1,2 徐海霞1, 2 曲晓刚1* *
( 1. 稀土资源利用国家重点实验室 中国科学院长春应用化学研究所 长春 130022; 2. 中国科学院研究生院 北京 100049)
近年来, 在近中性条件下合成稀土氨基酸配合 物取得了重要进展[ 5 10] , 这为稀土氨基酸配合物在 生理条件下的应用奠定了基础。稀土氨基酸配合物 由于选择了天然氨基酸作为配体, 增加了药物的脂 溶性, 促进细胞对药物的吸收, 降低药物毒性。稀土 氨基酸配合物结构多样, 对不同的 DNA 序列和结构 均呈现出很强的选择性, 使其有望成为新型的抗癌 诊疗试剂。本文综述了近年来在生理条件下合成的 稀土氨基酸配合物的结构特性及其在 DNA 分子识 别领域的研究进展, 着重对不同核酸种类、序列及构 型识别与调控进行了总结。
2 稀土氨基酸配合物的结构多样性
氨基酸与稀土离子键合方式较多, 稀土氨基酸 配合物的结构往往会受到酸度、合成比例、合成温度 及对离子的影响, 加之氨基酸分子的多样性和稀土 离子半径的差异, 导致稀土氨基酸配合物的结构类 型十分丰富。
镧系氨基酸配合物单晶通常在水溶液中培养, 溶液的酸度对晶体生长有很重要的影响。早期制备 稀土氨基酸配合物的单晶, 溶液 pH 值一般调至弱 酸性( pH< 5) [ 11 13] , 这主要是由于稀土离子与氨基 酸之间的作用力较弱, 在酸性条件下稀土离子与氨 基酸配位后比较稳定, 确定它们的组成也比较容易。 在弱酸性条件下的晶体结构表明氨基酸配体通常以 碱性离子形式通过羧基与稀土离子配位。此时晶体 多为链状、网状或二聚体结构。
稀土具有独特的光学、磁学、电学特性和良好的 配位能力, 可发展成为新型的 DNA 特异性识别探针 分子和抗癌药物试剂。然而, 稀土离子在中性条件 下极其容易水解的特性和毒性又极大地阻碍了稀土 配合物在 DNA 分子 识别和药 物开发方 面的研究。 因此合成结构稳定、溶解性好、低毒的稀土金属配合 物不仅可能产生新颖的化学药物, 而且对化学家认 识和探测 DNA、发展高灵敏度的诊断试剂具有指导 意义。
目前已报道的中性条件下镧系氨基酸晶体大部 分具有立方烷中心结构或立方烷单元。我们研究小 组在中性条件下, 用稀土氯化物与氨基酸按摩尔比 1 1 在水溶液中混合, 在 50 ! 左右反应合成了一系 列新型稀土氨基酸配合物, 并成功获得这些配合物 的晶体结构[ 14 17] ( 图 1) 。中性条件下稀土 半胱氨 酸配合物的相关结构之前未见报道, 可能是由于中 性条件下, 稀土 半胱氨酸配合物很容易形成胶状 物, 这种胶状物与半胱氨 酸容易形成二硫 键有关。 半胱氨酸具有硫原子, 这使得它在蛋白 核酸和蛋白 蛋白相互作用中往往扮演极其重要的角色。通过 降低温度, 将所得母液在低温下避光生长晶体并尽 量 减 缓 挥 发, 从 而 成 功 地 获 得 了 配 合 物 [ Tb2 ( DL Cys ) 4 ( H2O ) 8 ] Cl2 ( TbCys) 的晶体[ 16, 17] , 这一 配合物属正交晶系。配合物在合成过程中虽选用半 胱氨酸为配体, 但是在所得配合物中所有半胱氨酸 都不是单独出现的, 而是通过二硫键连接两个独立 的半胱氨酸从而以胱氨酸的形式出现。铽半胱氨酸 配合物有两种结构形式, 一种为无限链状结构, 在整 个分子中占 70% , 另一种为金属二聚 体结构, 在整 个分子中 占 30% 。这 在已知的稀土氨基酸配合物
Chinese Academy of Sciences, Changchun 130022, China; 2. Graduate School of the Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China)
Abstract A number of metal based anticancer drugs are designed to target nucleic acids. Therefore, the elucidation of their interactions with nucleic acids is important for rational design of new anticancer agents with high selectivity and low toxicity, which has been received much attention in this field. Lanthanide complexes have the potential to be therapeutic agents due to their unique magnet ic, optical, electronic, and coordinate characteristics. However, lanthanide ions are easy to hydrolysis under physiological pH, which makes it difficult to study rare earth complexes nucleic acids selectivity. Recent studies have shown that natural amino acids can form stable complexes with rare earth ions under near physiological condition and the complexes have high solubility. This review summarizes the current progress in rare earth amino acid complexes binding to nucleic acids and their selectivity.
acid complexes 3. 1 Molecular recognit ion between rare earth amino acid
complexes and single stranded DNA 3. 2 Molecular recognit ion between rare earth amino acid
临床上许多抗癌药物都以相关 DNA 为作用靶 点, 通过与 DNA 发生相互作用破坏其结构, 进而对 基因表达进行调控, 表现出抗癌活性。越来越多的 工作 证 实了 很 多药 物 的抗 癌活 性 及 毒性 与 其 和 DNA 的选择性作用有关。药物对 DNA 的分子识别 作用, 药物与 DNA 所形成复合物的结构分析, 尤其 是药物与 DNA 在三维空间结构上互补性的研究, 已 成为评价抗癌药物的重要组成部分, 所以 DNA 分子 识别研究在抗癌药物设计方面有其特殊的意义。近 年来, 开发新型的抗癌 药物小分子, 使它们具 有对 DNA 的序列选择性、位点专一性及形状选择性识别 成为当今的研究热点。
图 1 ( A) [ Tb2 ( DL Cys) 4 ( H2O) 8 ] Cl2 , ( B) [ Eu4 ( 3 OH) 4 (L Asp ) 2 ( L HAsp) 3 ( H2O ) 7 ] Cl ∀ 11 5H2O, ( C ) [ Eu8 ( L HVal) 16 ( H2 O) 32 ] Cl24∀ 12 5H2O 和 ( D) [ Tb2 ( DL HVal) 4 (H2O) 8 ] Cl6∀ 2H2O 的 晶体 结构。 碳: 黑色; 氮: 蓝色; 氧 : 红色; 硫: 黄色; 铽: 绿色 Fig. 1 Crystal structures of [ Tb2 ( DL Cys) 4 ( H2 O) 8 ] Cl2( A) , [Eu4 ( 3 OH ) 4 ( L Asp) 2 ( L HAsp) 3 ( H2 O) 7 ] Cl∀ 11 5H2O ( B) , [ Eu8 ( L HVal) 16 ( H2 O) 32 ] Cl24∀ 12 5H2 O ( C) and [ Tb2 ( DL HVal ) 4 ( H2 O ) 8 ] Cl6 ∀ 2H2 O ( D ) . carbon: black; nitrogen: blue; oxygen: red; sulfur : yellow; terbium: green
Geng Jie 1, 2 Yu H aijia1, 2 Zhang H aiyuan1, 2 Xu H aixia1, 2 Qu Xiaogang 1* * ( 1. Stat e Key Laboratory of Rare Earth Resource Utilization, Changchun Institute of Applied Chemistry,
∀ 868 ∀
化学进展
第 21 卷
中( 包括中性条件和酸性条件) 还未见报道。晶体生 长对化合物纯度要求很高, 大多数情况下都必须达 到 90% 以上。配合物以两种结构存在, 理论上很难 得到它们各自的晶体, 更不要说两种同时在同一个 晶胞中存在。所得产物的两种结构很可能是一个快 速变化的平衡态。
近期文献报道也可在近生理条件下获得镧系氨 基酸配合物, 如 EuTyr 配合物[5] 。EuTyr 配合物形成 了类似车轮状的空间结构, 配合物为 15 核结构, 这 也是迄今发现的最大的同核稀土元素多核配合物。 同时, 由于该配合物分子中氨基也参与配位, 使得该 配合物成为首例氨基和羧基同时参与配位的稀土氨 基酸配合物。
3. 3 Molecular recognition between rare earth amino acid complexes and quadruplex DNA
4 Prospects
1 引言
无机金属药物在疾病诊断及治疗中起着日益重 要的作用[ 1, 2] 。金属配合物中带正电荷的金属离子 与生物大分子可通过静电相互作用, 同时蛋白和核 酸的不同组成单元又可成为良好的金属离子配体, 为发现对特殊序列及结构具有高效选择性和低毒副 作用的金属药物提供了可能。因此金属配合物在生 物医药领域有着广阔的发展前景[ 3, 4] 。
摘 要 很多抗癌金属药物是以核酸为靶标。阐明小分子与核酸之间的相互作用对筛选具有高效选择 性和低毒副作用的抗癌药物有重要意义。近年来, 开发新型的具有对核酸序列特异性识别能力的抗癌药物 己成为本领域的研究热点。稀土离子具有良好的磁学、光学、电学特性和配位能力, 使稀土配合物成为新型 药物试剂。然而, 稀土离子在中性条件下易水解的特性极大地阻碍了稀土配合物对核酸分子识别的研究。 近年来在近生理条件下合成的一系列镧系氨基酸配合物具有结构稳定、溶解性好等优点, 解决了镧系离子易 水解的问题。本文总结 了目前关于镧系氨基酸配合物与核酸 的相互作用及其序列选择性等 方面的研究 进展。
Key words rare earth; amino acid; nucleic acids; molecular recognition
Contents
1 Introduction 2 Structural diversity of rare earth amino acid complexes 3 Molecular recognit ion of DNA by rare earth amino