普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤研究

普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤研究

【摘要】本文通过对普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的发现、作用机制、适应症、使用方法及禁忌症和不良反应，作出了普萘洛尔对治疗婴幼儿血管瘤研究的小结与展望，得出普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤疗效迅速、确切、安全, 很有可能成为治疗婴儿血管瘤的一线药物。

关键词：普萘洛尔婴幼儿血管瘤

前言

婴幼儿血管瘤( infantile hemangioma) 是胚胎期血管形成过程中出现的一种先天性发育不良, 多见于出生时或出生后不久, 是婴幼儿时期最常见的良性肿瘤。85% ~ 90%的血管瘤可自发消退, 无需特殊治疗。但部分血管瘤生长部位可能危及生命、影响机体功能或破坏容貌, 则需要积极治疗。血管瘤种类繁多, 发病机制复杂, 治疗方法也各有不同, 包括手术切除、冷冻治疗、放射与放射性核素治疗、激光治疗、血管瘤铜针疗法、药物治疗等, 其中药物治疗是最常用的治疗方式。

传统治疗药物主要包括皮质类固醇激素(如泼尼松、地塞米松、倍他米松等)、干扰素-α(IFN-α)、抗癌药物(平阳霉素、博来霉素、环磷酰胺、长春新碱)等。自首次报道应用激素治疗血管瘤以来, 激素一直是治疗重症血管瘤的一线药物。但激素仅对增生期血管瘤有效, 对消退期血管瘤无效, 且不良反应多( 如Cushing 综合症、生长缓慢、胃肠道反应、行为异常等) , 长期大量应用激素治疗血管瘤还可能产生感染、肥厚梗阻性心肌病等较严重并发症。IFN-α也有较多且严重的不良反应, 包括发热、白细胞减少、轻度转氨酶升高等。抗癌药物对血管瘤有一定疗效, 但毒性大、疗程长。这些药物治疗方法各有优缺点, 但均存在不同程度的不良反应。因此, 寻找对婴幼儿血管瘤安全有效的治疗药物, 一直是临床医师多年来的愿望。

2008 年,Leaute-Labreze等首次介绍普萘洛尔用于婴幼儿血管瘤的治疗,

为血管瘤的治疗提供了新途径, 此方法引起各国学者的关注。随后, 针对普萘洛尔治疗血管瘤的可能机制、临床应用、安全性评价等在国内外迅速展开。

1 普萘洛尔(propranolol)治疗血管瘤的发现

普萘洛尔是非选择性肾上腺β受体阻滞药, 能竞争性拮抗神经递质和儿茶

酚胺对β-受体的激动作用。临床上通常用于治疗高血压、室上性心动过速、缺血性心脏病、心律失常等。在婴幼儿和儿童一般用来治疗心脏疾病或新生儿甲状腺功能亢进症,尚未发现由肾上腺素受体阻滞药直接引起的死亡或严重心脏问题。40 多年临床实践证实普萘洛尔安全,耐受性好。

2008 年,法国Bordeaux儿童医院的Leaute-Labreze等发现,在使用普萘洛尔治疗1例伴肥厚梗阻性心肌病和1例心输出量增加患儿(皆患颜面部血管瘤)时,

意外发现血管瘤体表面颜色变浅( 深红变为暗红),质地变软, 范围缩小。在征得患儿父母同意后, 另外9例颌面部血管瘤患儿使用了普萘洛尔, 用药后24 h 患

者血管瘤颜色均变浅, 质地变软, 体积不同程度缩小。除个别病例出现血压偏低外,患者均未出现严重不良反应。自此以后, 国内外有大量关于普萘洛尔治疗血管瘤的报告, 2 年间普萘洛尔治疗血管瘤从偶然发现到有望迅速成为部分血管

瘤治疗的一线药物。

2 普萘洛尔治疗血管瘤的作用机制

大量临床实践证实普萘洛尔治疗血管瘤起效快,疗效确切,个体差异小, 不

良反应少。但其治疗机制尚不十分明确, 推测可能为多因素作用的结果, 对血管瘤早期、中期和长期的作用可能有3 个不同机制: 在应用早期, 通过降低NO释放, 使血管收缩; 中期疗效机制可能与阻断血管形成的相关信号通路有关; 长期疗

效机制是通过诱导血管内皮细胞凋亡, 促进肿瘤消退。

2.1 对局部血管的收缩作用

在治疗前期, 如用药24h后瘤体颜色变浅, 触诊质地变软,可能系血管收缩

的原因。通过降低NO释放收缩周围血管,减小瘤体体积, 该过程较为迅速。

2.2 抑制血管生成因子(VEGF和bFGF) 表达

血管瘤的形成是血管生成无节制或血管生成因子和抑制因子不平衡造成。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子( basic fibroblast growth factor,bFGF)在血管瘤形成中具有重要作用。VEGF是一种糖基化分泌性多肽因子,亦称血管渗透因子, 可使内皮细胞增殖、迁移, 提高血管通透性, 促进新生血管和基质细胞生长。bFGF 是一种强烈的内皮细胞和管壁结缔组织促生长因子, 能促进内皮细胞迁移进入细胞外基质形成毛细血管样组织, 诱导VEGF分泌。

VEGF、bFGF与血管瘤的增殖密切相关, 血管瘤标本中VEGFmRNA和bFGFmRNA 在增殖期的表达水平高于消退期。通过比较增殖期血管瘤患者、血管畸形和正常婴幼儿尿中bFGF时发现增殖期血管瘤患者尿中bFGF 增高, 而血管畸形和正常婴幼儿尿中bFGF正常。

在小鼠胎盘激活β肾上腺受体可刺激VEGF形成, 普萘洛尔可通过下调VEGF 降低新生小鼠低氧诱导视网膜病变。研究发现,在血管瘤治疗后期, 普萘洛尔通过下调Raf/丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路,减少bFGF和VEGF 表达, 促使血管瘤进一步消退。

2.3 加速血管内皮细胞凋亡

细胞凋亡是引起血管瘤自行消退的重要原因之一, 血管瘤内皮细胞凋亡在增殖期很低, 而消退期细胞凋亡数目可达增殖期的5倍多, 并且至少1/3的凋亡细胞是内皮细胞。普萘洛尔可能是通过对抗Glut-Ⅰ受体或作用其他未知通路,加速血管内皮细胞凋亡, 促进瘤体消退。

2.4 抑制内皮细胞血管生成及MMP-9的分泌

细胞外基质(extracellular matrix,ECM)是抑制血管瘤生长的天然屏障, 其降解是血管生成中必不可少的环节。ECM 降解受基质金属蛋白酶( matrix metallo proteinase,MMP)及其活性抑制剂金属蛋白酶组织抑制剂的共同调节。MMP 家族能降解细胞外基质, 引起血管瘤的增殖和转移,其中MMP-9在增殖期血管瘤内皮细胞表达明显高于消退期及正常组织, 在血管瘤生成尤其在降解基底膜过程中发挥巨大作用,抑制MMP-9 分泌对于抑制内皮细胞迁移和管道形成是必