血糖变异性的意义及地特胰岛素对其的作用_李强

持在较低水平，吸 收 的 快 慢 受 局 部 血 流 速 度 的 影 响 较 小；血 液中始终只有２％的地特 胰 岛 素 以 游 离 单 体 形 式 存 在，只 有 游离单体才能透过血管壁到达靶组 织，即 使 循 环 中 胰 岛 素 的 浓度突然发生很大的变化，靶组织浓 度 受 到 的 影 响 也 相 对 较 小，这也是地特胰岛素降低血糖变 异 性 的 一 个 重 要 原 因 。 总 之，地特胰岛素的自联作用，以 及 能 与 白 蛋 白 结 合 的 特 征 决 定了其拥有作用平稳、变 异 性 小 的 优 点。 因 此，临 床 常 用 剂 量的作用时间可 持 续 ２４ｈ 且 作 用 曲 线 平 坦。 此 外，地 特 胰 岛素制剂为澄清溶 液，注 射 前 不 需 要 重 新 悬 浮，所 以 不 会 因 为注射浓度差异而造成吸收变异。
【Ｓｕｍｍａｒｙ】 Ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｅｍｐｈａｓｉｚｅ ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ＇ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒｉａｄ＇（ｐｏｓｔ－ｐｒａｎｄｉａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ，ｆａｓｔｉｎｇ ｐｌａｓｍａ ｇｌｕｃｏｓｅ，ａｎｄ ｇｌｙｃａｔｅｄ ｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｎ）．Ｈｏｗｅｖｅｒ， ｍｏｒｅ ａｎｄ ｍｏｒｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ｓｕｇｇｅｓｔ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｇｌｙｃｅｍｉｃ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｓ ａｌｓｏ ａｎ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｉｔ ｓｈｏｕｌｄ ａｌｓｏ ｂｅ ｐａｉｄ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｔｏ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｔｅｍｉｒ ｉｓ ａｎ ａｎａｌｏｇ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｗｉｔｈ ａ ｌｏｎｇ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂａｓａｌ ｉｎｓｕｌｉｎ ａｃｔｉｏｎ ｗｈｉｃｈ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｐａｒｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｅｌｆ－ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｔｅｍｉｒ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ａｎｄ ｉｎ ｐａｒｔ ｆｒｏｍ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ａｌｂｕｍｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ．Ｉｎ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ，ｉｔ ｈａｓ ｌｅｓｓ ｇｌｙｃｅｍｉｃ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｌｅｓｓ ｒｉｓｋ ｉｎ ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｔｅｍｉｒ ｂｅｃｏｍｅｓ ａ ｖａｌｕａｂｌｅ ｏｐｔｉｏｎ ｗｈｅｎ ｂａｓａｌ ｉｎｓｕｌｉｎ ｉｓ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ．
三 、关 于 地 特 胰 岛 素 血 糖 变 异 性 小 的 临 床 证 据 Ｈｅｉｓｅ等 在 ［１１］ ５４例 Ｔ１ＤＭ 患者中进行了 １项葡萄 糖 钳 夹试验，比较不同胰岛素制剂在个 体 内 的 变 异 性。 这 些 患 者 被 随机分配接受剂量均为０．４Ｕ／ｋｇ的 ＮＰＨ 胰岛素、甘精胰 岛素或地特胰岛素，测量葡 萄 糖 输 注 率 （ＧＩＲ）和 血 清 药 物 浓 度，结果显示，ＮＰＨ 胰 岛 素 组、甘 精 胰 岛 素 组 和 地 特 胰 岛 素 组患者２４ｈ内 ＧＩＲ 曲线下面积（ＧＩＲ－ＡＵＣ ０～２４ｈ）的 变 异 系数 分 别 为 ６８％、４８％ 和 ２７％ （Ｐ＜０．００１）；ＧＩＲ 最 大 值 （ＧＩＲｍａｘ）的 变 异 系 数 分 别 为 ４６％、３６％ 和 ２３％ （Ｐ ＜ ０．００１）；最大血药浓度的变异 系 数 分 别 为 ２４％、３４％ 和 １８％ （Ｐ＞０．０５）。地特胰岛素组均为最 低，提 示 地 特 胰 岛 素 的 血 糖变异性小于 ＮＰＨ 胰岛素和甘精胰岛素。 Ｒｕｓｓｅｌｌ－Ｊｏｎｅｓ等 对 ［１２］ ７４９ 例 病 程 在 １ 年 以 上 的 Ｔ１ＤＭ 患者进行随机对照临床研究，试验分 为 地 特 胰 岛 素 ＋ 餐 时 人 胰岛素（地 特 胰 岛 素 组 ）组 和 ＮＰＨ＋ 餐 时 人 胰 岛 素 （ＮＰＨ 组 ）组 ，每 组 各 治 疗 ６ 个 月 。 结 果 发 现 ，６ 个 月 后 ，地 特 胰 岛 素 组天与天间的自测空 腹 血 糖 变 异 性 明 显 低 于 ＮＰＨ 组 （ＳＤ， ２．８２ ｖｓ ３．６０ｍｍｏｌ／Ｌ；Ｐ＜０．００１），２４ｈ 内 ９ 点 自 测 血 糖 的 曲线与２４ｈ连续 血 糖 监 测 曲 线 基 本 相 似，但 是 地 特 胰 岛 素 的曲线与 ＮＰＨ 完 全 不 同 （Ｐ＝０．００６），其 早 餐 前 血 糖 更 低 ， 夜间低血糖事 件 发 生 的 风 险 相 对 于 ＮＰＨ 降 低 了 ２６％。 研 究证实，地特胰岛 素 天 与 天 间 的 自 测 空 腹 血 糖 变 异 性 更 小。 Ｄａｎｎｅ等 于 ［１３］ ２００８ 年 报 道 了 １ 项 在 ３２ 例 儿 童 及 青 少 年 Ｔ１ＤＭ 患者中进行的研究，比较地特胰 岛 素 和 甘 精 胰 岛 素 的 个体内变异性，结果发现，与甘精胰 岛 素 相 比，地 特 胰 岛 素 能 显 著 降 低 个 体 内 变 异 性 ：最 大 浓 度 的 ＣＶ 地 特 胰 岛 素 为 １２％，甘精胰岛素 为 ３５％ （Ｐ＜０．０００１）；胰 岛 素 曲 线 下 面 积 Ｉｎｓ－ＡＵＣ（０～１６ ｈ）为 １０％ 和 ３１％ （Ｐ ＜０．０００１）。 Ｈｅｉｓｅ 等 在 ［１４］ 另 一 项 涉 及 ２７ 例 男 性 Ｔ２ＤＭ 患 者 的 研 究 中 对 受 试 者随机进行了 ６ 次 正 葡 萄 糖 钳 夹 试 验 （目 标 血 糖 浓 度 ５．５ ｍｍｏｌ／Ｌ），其中，３次 进 行 ０．４、０．８ 或 １．４ Ｕ／ｋｇ的 地 特 或 甘 精胰岛素，结果发 现，地 特 胰 岛 素 在 个 体 变 异 性 方 面 有 显 著 的优势：在０．４Ｕ／ｋｇ的剂量下 ＧＩＲ－ＡＵＣ（０～２４ｈ）的 ＣＶ 地 特胰岛 素 为 ４７％，甘 精 胰 岛 素 为 ２１５％ （Ｐ＜０．００１）；ＧｌＲ ｍａｘ的 ＣＶ 分 别 为 ４０％ 和 １４７％ （Ｐ＜０．００１）。 最 近，Ｔｏｎｅ 等 观 ［１５］ 察 至 少 接 受 了３个 月 的 甘 精 胰 岛 素 强 化 治 疗 的１５例
二 、地 特 胰 岛 素 的 药 代 动 力 学 胰岛素作用的变异性在很大程度上来自其吸收的变异 性。早在１９７９年就 有 研 究 发 现，患 者 个 体 内 和 个 体 间 的 胰 岛素吸收变 异 性 很 大，而 胰 岛 素 吸 收 与 其 降 糖 作 用 显 著 相 关。注射部位及深度、注射物的局部 扩 散、局 部 脂 肪 厚 度、注 射引起的组织损伤反应和注射时的血流速度等注射部位的 情况均可影响胰岛素的吸收。此之外，胰 岛 素 制 剂 剂 型 本 身 对 变 异 性 也 有 很 大 的 影 响 。 ［１０］ 地特胰岛素是一种长效胰岛素类 似 物，其 延 长 作 用 时 间 的 原 理 与 中 性 精 蛋 白 胰 岛 素 （ＮＰＨ）和 甘 精 胰 岛 素 不 同 ，其 并 不依靠形成微沉淀减慢吸收，而是通过 增 强 胰 岛 素 的 自 我 聚 合能力，以及与白蛋 白 可 逆 性 结 合 能 力，延 迟 吸 收 的 过 程 来 延 长 作 用 时 间 。 ［１０］ 地 特 胰 岛 素 是 去 除 人 胰 岛 素 Ｂ 链 ３０ 位 的苏氨酸残基，以共 价 键 将 １４ 碳 的 脂 肪 酸 （肉 豆 蔻 酸 ）连 接 到 Ｂ 链２９位的赖氨 酸 残 基 的 ε位 上，脂 肪 酸 的 引 入 使 其 易 于自我形成聚合体并能够与白蛋白 可 逆 性 结 合。 注 射 前，地 特胰岛素为无色澄 清 的 中 性 溶 液；皮 下 注 射 后，自 联 作 用 可 使其形成双六聚体，且 与 白 蛋 白 进 行 可 逆 性 结 合，只 有 缓 慢 释放出的游离单体才可透过血管内皮 吸 收 进 入 血 液，这 是 其 主要的延迟机制。进入血液循环后，９８％ 的 地 特 胰 岛 素 保 持 与血浆白蛋白可逆性结合，使循环中游 离 单 体 的 浓 度 始 终 保
一 、血 糖 变 异 性 概 述 血糖变异性可以表现为受试者间（或 个 体 间）变 异 性，即 不同的患者 注 射 相 同 剂 量 的 胰 岛 素 ，但 产 生 不 同 的 血 糖 反 应；还可以表现为受 试 者 体 内 （或 个 体 内 ）变 异 性，即 同 一 患 者在不同日期的相同时间点注射相同 剂 量 的 胰 岛 素，但 产 生
糖变异性是糖尿病患者死亡率升高的独立危险因素。一项 涉及１４０９例 Ｔ２ＤＭ 患 者 的 研 究 中，受 试 者 至 少 每 年 监 测 ２ 次空腹血糖并持续 监 测 ３ 年，之 后 进 行 为 期 １０ 年 的 随 访 以 评估死亡率［４］，结果 发 现，空 腹 血 糖 的 变 异 系 数 是 死 亡 的 独 立预测因素。而 且 有 研 究［５］显 示，血 糖 的 变 异 性 （以 平 均 血 糖波动幅度 测 定）与 尿 中 ８－异 前 列 腺 素 Ｆ２α（其 是 氧 化 应 激 的指标）有 直 接 的 关 系。 提 示 血 糖 变 异 性 可 增 加 Ｔ２ＤＭ 患 者的氧化应激水平，从而可能影响心血管疾 病 的 预 后。Ｃｅｒｉ－ ｅｌｌｏ等［６］采 用 高 血 糖 ———正 常 胰 岛 素 钳 夹 方 法 对 ２７ 例 Ｔ２ＤＭ 患 者 及 ２２ 名 健 康 受 试 者 进 行 研 究 也 发 现，无 论 是 何 种人群，变异的血糖相对于稳定的高血 糖 均 增 加 氧 化 应 激 的 水平（以硝基酪氨酸及８－异前列腺素 Ｆ２α评估），且更 容 易 损 害内皮功能（以血流介导性动脉舒 张 方 法 评 估）。 这 也 提 示， 变异的血糖比稳定的高血糖对心血管的功能及疾病预后可 能存在更坏的影 响。Ｋｌｐａｔｒｉｃｋ 等［７］对 糖 尿 病 控 制 与 并 发 症 研究（ＤＣＣＴ）数据 的 回 顾 性 分 析 发 现，血 糖 变 异 性 （ＨｂＡ１ｃ 的变异性）与微血管 并 发 症 独 立 相 关，这 也 提 示 血 糖 变 异 性 在糖尿病的血管并发症的发生过程中起着重要的作用。此 外，１ 项 在 ９８ 例 采 用 多 次 胰 岛 素 注 射 或 胰 岛 素 泵 治 疗 的 Ｔ１ＤＭ 患者中进行的研究则表明，受试者 个 体 内 的 血 糖 变 异 性、平均血糖水平（ｒ＝０．４８，Ｐ＝０．０００１）及 低 血 糖 事 件 （ｒ＝ ０．３１，Ｐ＝０．００２）正相关。这提示 变 异 的 血 糖 使 低 血 糖 发 生 风险更高［８］。而低血糖参与血糖波动 的 形 成 ，其 本 身 也 具 有 严重的危害性。低血糖不仅会造成神 经 系 统 损 害，而 且 与 糖 尿 病 患 者 心 血 管 事 件 关 系 密 切［９］。
作 者 单 位：１５００８６ 哈 尔 滨 医 科 大 学 附 属 第 二 医 院 内 分 泌 代 谢 病科
不同的降糖作用。受试者个体内的变异性会在治疗过程中 影响血糖控制。变异性可通过很多 方 法 进 行 评 价，包 括 日 内 血糖波动、日间血糖波动、进餐相关 性 血 糖 波 动、严 重 低 血 糖 危险４个方面。日内血糖波动的评估指标包括血糖水平的 标准差（ＳＤＢＧ）、血糖波动于某一范围 的 时 间 百 分 比、曲 线 下 面积或频数 分 布、最 大 血 糖 波 动 幅 度 （ＬＡＧＥ）、Ｍ－值、平 均 血糖波动幅度（ＭＡＧＥ）；日间血糖波 动 的 评 估 指 标 包 括 空 腹 血糖变异系数（ＦＰＧ－ＣＶ）和 日 间 血 糖 平 均 绝 对 差 （ＭＯＤＤ）； 餐后血糖波动 的 评 估 指 标 包 括 平 均 进 餐 波 动 指 数 （ＭＩＭＥ） 和餐后血糖的时 间 与 曲 线 下 面 积 增 值 （ＩＡＵＣ）；严 重 低 血 糖 危险的评估 指 标 为 低 血 糖 指 数 （ＬＢＧＩ）［３］。 其 中，ＭＡＧＥ 是 评价血糖变异性的 “金 指 标 ”［１］，而 标 准 差 （ＳＤ）和 变 异 系 数 （ＣＶ）则由于其简便性而成 为 最 常 用 的 评 价 指 标［２］。 这 些 指 标均提供平均值附近各个血糖值或曲线聚集紧密程度的信 息 ，数 值 越 大 则 变 异 性 越 大 。
血糖变异性在 临 床 中 常 常 被 忽 略，事 实 上，其 在 糖 尿 病 并发症发生、发 展 过 程 中 起 着 重 要 的 作 用。 有 研 究 证 明，血
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中 国 糖 尿 病 杂 志 ２０１２ 年 ６ 月 第 ２０ 卷 第 ６ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｊｕｎｅ ２０１２，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．６
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ；Ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｔｅｍｉｒ；Ｇｌｙｃｅｍｉｃ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ
大量的研 究 证 实［１］，ＨｂＡ１ｃ、空 腹 及 餐 后 血 糖 均 为 糖 尿 病慢性并发症的独立危险因素，被称 为 “糖 三 角”。 这 三 者 在 糖尿病并发症的发生、发展过程中 起 着 重 要 的 作 用，同 时，在 减少糖尿病相关并发症方面具有重 要 意 义。 然 而，尽 管 现 有 的治疗选择非常广 泛，但 在 临 床 实 践 中，糖 尿 病 患 者 经 常 难 以将血糖控制在良好范围内。对于采用胰岛素治疗的患者 而言，低血糖是阻碍 血 糖 达 标 的 重 要 障 碍，而 血 糖 的 变 异 性 则是影响低血糖风险 的 一 个 重 要 因 素［２］。 本 文 就 血 糖 变 异 性的意义及地特胰岛素对血糖变异性的影响进行综述。
【关 键 词 】 低 血 糖 症 ；地 特 胰 岛 素 ；血 糖 变 异 性 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－６１８７．２０１２．０６．０２１
Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｇｌｙｃｅｍｉｃ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｔｅｍｉｒ ｏｎ ｉｔ ＬＩ Ｑｉａｎｇ，ＧＵＯ Ｌｉｎ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ，Ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｈａｒｂｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｒｂｉｎ １５００８６，Ｃｈｉｎａ
中 国 糖 尿 病 杂 志 ２０１２ 年 ６ 月 第 ２０ 卷 第 ６ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｊｕｎｅ ２０１２，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．６
ห้องสมุดไป่ตู้
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·药物研究动态·
血糖变异性的意义及地特胰岛素对其的作用
李强 郭琳
【摘要】 当前的糖尿病治疗指南强调控制“糖三角”（ＨｂＡ１ｃ、空腹 及 餐 后 血 糖）的 重 要 性。 而 越 来 越 多的研究提示，血糖变异性也是糖尿病并发症 的 独 立 危 险 因 素，在 临 床 实 践 中 需 引 起 重 视。 地 特 胰 岛 素 是一种长效胰岛素类似物，其长效作用来源于地特胰岛素的自联作用，以及能 与 白 蛋 白 结 合，这 也 带 来 了 地特胰岛素血糖变异性更小，低血糖的发生率更低的临床 优 势。 因 而，地 特 胰 岛 素 已 成 为 基 础 胰 岛 素 治 疗时的一种理想选择。