药物的安全性评价ppt课件
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药物安全性评价-一般毒性
生殖和发育毒性
研究药物对生殖系统和胚胎、 胎儿发育的影响。
遗传毒性
检测药物是否具有致突变和致 癌作用，了解其对遗传物质的
影响。
06 药物安全性评价的未来展 望
药物安全性评价技术的发展趋势
人工智能与机器学习
利用人工智能和机器学习技术对大量数据进行处理和分析， 预测药物的潜在毒性，提高评价的准确性和效率。
符合法规要求
各国药品监管机构要求在 药物上市前进行严格的药 物安全性评价，以确保药 物的安全性和合规性。
02 一般毒性评价
一般毒性评价的定义
总结词
一般毒性评价是对药物在正常使用或误用时可能对机体产生的损害或中毒作用进 行评估的过程。
详细描述
一般毒性评价旨在了解药物在不同暴露水平下对机体产生的毒性作用，包括急性 和慢性毒性、致畸、致突变和致癌等。通过这一评价，可以预测药物在不同条件 下的安全性和有效性，为药物研发和上市提供科学依据。
风险评估
基于毒性分级和其他相关信息，对 药物在临床应用中的潜在风险进行 评估，为药物的进一步研发和使用 提供决策依据。
05 毒代动力学与毒效动力学 评价
毒代动力学评价
吸收
评估药物在体内的吸收 速率和程度，了解药物
在体内的暴露水平。
分布
研究药物在体内的分布 特征，了解药物在不同 组织中的浓度和滞留时
实验动物选择
选择适合的实验动物，如小鼠 、大鼠、兔子等，以保证实验
结果的可靠性和可比性。
给药途径
根据药物性质和实验目的选择 合适的给药途径，如口服、注 射等。
剂量分组
根据实验目的和药物性质，将 实验动物分成不同的剂量组， 以观察不同剂量下的毒性反应 。
观察指标
药品上市后安全性评价的真实世界研究ppt课件
册登记终止后结果。
结局评估
研究目的 患者群体 数据质量 数据完整性 数据分析
6
提纲
注册登记研究的定义、目的、分类和实施步骤 药品安全性研究与药品注册登记研究 药师主导的药品上市后安全性评价的真实世界研究
以及相关行业标准的制定
7
沙利度胺
1953 • 瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，即反应停 • 联邦德国药厂Chemie Grünenthal将其开发成抑制妊娠反应的药物，投
数据录入员辅助数 据录入
监查员复核，如有 疑问发出质疑表
临床药师复核，答 疑，修改数据
23
患者自述
患者出现不良反应 医师反馈
药师观察
临床药师下临床观察患者 给出相应治疗建议
填写观察表B
各研究单位不良反应报表汇总并上报
严重不良事件 即时上报
统计分析中实验室检查 方面的不良事件
严重不良事件（包括死亡 和病情加重）
报告积极性较高
数据质量一致，数据标准化程度 较好 花费较高
Heart, Lung and Circulation (201150)xx,1–4
药品注册登记研究特点
研究对象：已经接受或暴露于某一种药品的患者。
短期暴露，如接受单次剂量；长期暴露，如长期使用某种药品
企业或政府牵头开展，有时政府部门会强制要求开展此类注册登记研究 以确保药物或产品的安全使用，如针对沙利度胺、氯氮平和异维甲酸等 进行的注册登记
20
真实世界研究与行业标准的制定
注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再评价的真实世界研究（ 30902例，36家医院）（ NCT01872520 ）——数据统计
马来酸桂哌齐特注射液上市后安全性再评价的真实世界研究 （18074例，60家医院）（ NCT01946919 ）——数据核查
生药的安全性评价ppt医学课件
生药的安全性评价
1
第一节 生药内源性有害物质的检测 ▪ 一、生药主要内源性有害物质
1. 肝毒性成分 2、肾毒性成分 3、其它毒性成分
2
1. 肝毒性成分
肝毒吡咯里西啶生物碱(heptotoxic pyrro1izidine alkaloids ，HPAs) 是目前已知的植物性肝毒成 分，其共同结构特征是 1 , 2 位具双键的不饱和 necine 酯，如：
13
3、其它毒性成分
（2）阿托品类生物碱：白花曼 陀罗、茛菪、小天仙子等含 茛菪碱、东茛菪碱和阿托品 生物碱，其中毒机理主要为 抗M－胆碱能反应，对周围神 经则为抑制交感神经机能， 对中枢神经系统则为兴奋作 用，严重者转入中枢抑制致 嗜睡、昏迷。致死原因主要 是因脑中枢缺氧，脑水肿而 压迫脑干，使呼吸中枢抑制 或麻痹，呼吸和循环衰竭。14
24
3、其它毒性成分
▪ （4）强心苷类：
▪ 在医药上多用为强心药，夹
竹桃、罗布麻、万年青、杠柳 等中草药均含强心苷，中毒剂 量：①刺激延脑呕吐中枢，引 起胃肠道反应；②抑制窦房结， 并直接抑制心脏房室传导组织； ③增加心肌兴奋性，引起心率 失常，甚至室颤；④抑制脑细 胞对氧的利用；⑤减少肾脏血 流量。
▪ 1、黄曲霉素 ▪ 是黄曲霉和寄生曲霉产生的一类代谢
产物。可用薄层色谱法和高效液相色谱法 测定。 ▪ 2、二氧化硫 ▪ 药材加工时硫磺熏蒸处理，漂白、杀菌。 可用酸蒸馏碘滴定法和离子色谱法测定。
23
小结
▪ 本章主要学习生药中内源性及外源 性有害物质及其检测方法。内源性物 质主要肝毒性（如野百合碱）、和肾 毒性物质（如马兜铃酸），等；外源 性主要有重金属和有害元素。
16
（5）毒性成分为毒蛋白的中药
1
第一节 生药内源性有害物质的检测 ▪ 一、生药主要内源性有害物质
1. 肝毒性成分 2、肾毒性成分 3、其它毒性成分
2
1. 肝毒性成分
肝毒吡咯里西啶生物碱(heptotoxic pyrro1izidine alkaloids ，HPAs) 是目前已知的植物性肝毒成 分，其共同结构特征是 1 , 2 位具双键的不饱和 necine 酯，如：
13
3、其它毒性成分
（2）阿托品类生物碱：白花曼 陀罗、茛菪、小天仙子等含 茛菪碱、东茛菪碱和阿托品 生物碱，其中毒机理主要为 抗M－胆碱能反应，对周围神 经则为抑制交感神经机能， 对中枢神经系统则为兴奋作 用，严重者转入中枢抑制致 嗜睡、昏迷。致死原因主要 是因脑中枢缺氧，脑水肿而 压迫脑干，使呼吸中枢抑制 或麻痹，呼吸和循环衰竭。14
24
3、其它毒性成分
▪ （4）强心苷类：
▪ 在医药上多用为强心药，夹
竹桃、罗布麻、万年青、杠柳 等中草药均含强心苷，中毒剂 量：①刺激延脑呕吐中枢，引 起胃肠道反应；②抑制窦房结， 并直接抑制心脏房室传导组织； ③增加心肌兴奋性，引起心率 失常，甚至室颤；④抑制脑细 胞对氧的利用；⑤减少肾脏血 流量。
▪ 1、黄曲霉素 ▪ 是黄曲霉和寄生曲霉产生的一类代谢
产物。可用薄层色谱法和高效液相色谱法 测定。 ▪ 2、二氧化硫 ▪ 药材加工时硫磺熏蒸处理，漂白、杀菌。 可用酸蒸馏碘滴定法和离子色谱法测定。
23
小结
▪ 本章主要学习生药中内源性及外源 性有害物质及其检测方法。内源性物 质主要肝毒性（如野百合碱）、和肾 毒性物质（如马兜铃酸），等；外源 性主要有重金属和有害元素。
16
（5）毒性成分为毒蛋白的中药
药的非临床安全性评价ppt课件
淋巴器官称重 血液学，血细胞分类计数 免疫器官组织病理学检查
2019/3/6 27
药代动力学研究
动物 剂量 多次给药
药代动力学研究 组织分布研究
生物样本的药物测定方法
色谱法 放射性核素标记法 免疫学方法 微生物学方法
2019/3/6
14
药代动力学研究
方法学确证
选择性 灵敏度 准确度 精密度 重现性 稳定性 标准曲线——质控样品
2019/3/6 15
毒理学研究
急性毒性研究
一次或24小时内多次给予
2019/3/6
CASE（评价）
研究内容（重点） 研究阶段性
试验设计
结果评价
6
药理学研究
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物
空白对照及已知阳性药物对照
作用机制研究
2019/3/6
8
一般药理学（General Pharmacology） 研究
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究
药物与血浆蛋白的结合
代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
2019/3/6
12
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC）
半衰期（t1/2）
吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax）
表观分布容积（Vd）
清除率（CL） 生物利用度（F）
2019/3/6 13
溶血及红细胞凝聚
免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
2019/3/6 23
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性射给药
2019/3/6 27
药代动力学研究
动物 剂量 多次给药
药代动力学研究 组织分布研究
生物样本的药物测定方法
色谱法 放射性核素标记法 免疫学方法 微生物学方法
2019/3/6
14
药代动力学研究
方法学确证
选择性 灵敏度 准确度 精密度 重现性 稳定性 标准曲线——质控样品
2019/3/6 15
毒理学研究
急性毒性研究
一次或24小时内多次给予
2019/3/6
CASE（评价）
研究内容（重点） 研究阶段性
试验设计
结果评价
6
药理学研究
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物
空白对照及已知阳性药物对照
作用机制研究
2019/3/6
8
一般药理学（General Pharmacology） 研究
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究
药物与血浆蛋白的结合
代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
2019/3/6
12
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC）
半衰期（t1/2）
吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax）
表观分布容积（Vd）
清除率（CL） 生物利用度（F）
2019/3/6 13
溶血及红细胞凝聚
免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
2019/3/6 23
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性射给药
临床试验安全性评价-ppt课件
临床试验病历记录
患者服药第三天偶有 恶心、呕吐，考虑与研 究药物相关，无特殊处 理1天后好转。3天后出 现水样腹泻，4-5次/天， 无发热、腹痛等，自诉 曾进食不洁食物，经口 服黄连素1片，2次/日后 缓解，考虑与研究药物 无关。
30
与试验药物的相关性
无关 可能无关 可能有关 很可能有关 肯定有关
研究者第一时间 到达现场、做出 判断并通知PI
通报机构办公室
通报监察员
尽快填写SAE报告表， 上交机构办公室秘 书
申办方、组长单位
机构办秘书
我院临床试验伦理委员会
省SFDA（II、III期药品注册处、药品安全监管 处，IV期同时上报药品不良反应监测中心）
24小时内
国家SFDA
做好记录并将SAE报告表归档
25
AE/SAE 的处理、记录、报告
26
记录不良事件的重要性
保护受试者的安全 评价药物的安全性 修改试验方案、调整剂量/剂型及停止临
床试验的依据 满足药物注册要求
27
研究者的责任
及时发现，正确处理 记录所有AE/SAE 在病历和病例报告表（CRF）记载
AE/SAE 尽可能记录诊断而不是症状或体征 评估与研究药物的关系
不熟悉研究方案中特定的SAE:漏报
40
我院药物临床试验机构报告 SAE要求
上网查看“药物临床试验AE/SAE的处理、 报告SOP”
上网下载“SAE报告表” 按要求填写好“SAE报告表”交到机构
办公室登记、备案。
41
受试者发生SAE
决定受试者的处理
双盲试验，揭盲？ 停药或减量？ 继续服用？ 其他医疗处理
从签署知情同意书开始
贯穿整个研究过程
依托考昔的治疗骨关节炎的临床疗效与安全性评价PPT课件
23
31
30
2
14
双氯芬酸 50 毫克d (n=199)
无
很差
一般
好
很好
15
24
42
18
1
依托考昔较双氯芬酸治疗好评的比例更高
c
骨关节炎 依托考昔对比双氯芬酸 (Ⅳ期)
4小时的PGART (第1天)
现实生活中 依托考昔治疗骨关节炎研究结果
研究结果
*
主要目的
论证依托考昔对骨关节炎患者在标准治疗（非甾体类抗炎药、环氧化酶-2抑制剂、对乙酰氨基酚等）后疼痛控制不良者的疗效
随机选择后周数
–40
–30
–20
–10
0
–5
–15
–25
–35
依托考昔60mg,qd (n=253) 双氯芬酸50mg,tid (n=258)
WOMAC僵硬分标度*
骨关节炎 依托考昔对比双氯芬酸 (Ⅳ期)
生理功能相对基线的 平均变化， mm
较少改善
较多改善
–40
–30
–20
–10
0
–5
–15
–25
P<0.001 活性药物 vs 安慰剂
P=NS 活性药物组间
骨关节炎 依托考昔30 mg vs 塞来昔布(3期临床研究): WOMAC 躯体功能评分
LS Mean Change ±SE, mm
S
–30
–20
–10
0
–5
–15
–25
–35
R
2
4
8
12
16
26
依托考昔增强躯体功能
S
–30
–20
–10
48
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双氯芬酸 50 毫克d (n=199)
无
很差
一般
好
很好
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1
依托考昔较双氯芬酸治疗好评的比例更高
c
骨关节炎 依托考昔对比双氯芬酸 (Ⅳ期)
4小时的PGART (第1天)
现实生活中 依托考昔治疗骨关节炎研究结果
研究结果
*
主要目的
论证依托考昔对骨关节炎患者在标准治疗（非甾体类抗炎药、环氧化酶-2抑制剂、对乙酰氨基酚等）后疼痛控制不良者的疗效
随机选择后周数
–40
–30
–20
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0
–5
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依托考昔60mg,qd (n=253) 双氯芬酸50mg,tid (n=258)
WOMAC僵硬分标度*
骨关节炎 依托考昔对比双氯芬酸 (Ⅳ期)
生理功能相对基线的 平均变化， mm
较少改善
较多改善
–40
–30
–20
–10
0
–5
–15
–25
P<0.001 活性药物 vs 安慰剂
P=NS 活性药物组间
骨关节炎 依托考昔30 mg vs 塞来昔布(3期临床研究): WOMAC 躯体功能评分
LS Mean Change ±SE, mm
S
–30
–20
–10
0
–5
–15
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R
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4
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依托考昔增强躯体功能
S
–30
–20
–10
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药物安全性评价
❖ 结合药效学等资料，预测新药临床试验的安全性。
2、药物非临床安全性评价的内容
药物
毒代动力学 Toxicokinetics
Safety pharmacology
体内的靶部位
general
toxicity
Drug
一般药理 （安全性药理）
Systemic 一般毒性
toxicity
Immunotoxicity
Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human，人用药品注册国际 协调机构,,)是美、欧、日三方药品注 册国际协调会议的简称 ❖ 目的是在三方通过协调达成药品注册程序、文 件、标准和法规的同一化。
药物毒理学在药物评价中的应用
靶标 确认
LO
发现阶段
非临床阶段
CE
临床阶段 I期 II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
LO= 先导化合物优化 CS=候选药物选择 PD=产品决策
CE=候选药物评价 FHD=首次用于人 Submission=申报
1、药物的安全性评价一般分三个阶段
❖非临床前安全性评价（GLP） ❖临床试验安全性评价（GCP） ❖临床应用安全性评价（ADR）
药物非临床安全性评价
❖ 非临床（Non-clinical)安全性评价又称药物临床 前(Pre-clinical)安全性研究
❖ 用实验毒理模型（包括整体动物、离体器官或组 织、细胞或受体等）研究药物毒性的性质、强度 以及其可逆性程度
药物安全性评价
药物的基本要求
2、药物非临床安全性评价的内容
药物
毒代动力学 Toxicokinetics
Safety pharmacology
体内的靶部位
general
toxicity
Drug
一般药理 （安全性药理）
Systemic 一般毒性
toxicity
Immunotoxicity
Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human，人用药品注册国际 协调机构,,)是美、欧、日三方药品注 册国际协调会议的简称 ❖ 目的是在三方通过协调达成药品注册程序、文 件、标准和法规的同一化。
药物毒理学在药物评价中的应用
靶标 确认
LO
发现阶段
非临床阶段
CE
临床阶段 I期 II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
LO= 先导化合物优化 CS=候选药物选择 PD=产品决策
CE=候选药物评价 FHD=首次用于人 Submission=申报
1、药物的安全性评价一般分三个阶段
❖非临床前安全性评价（GLP） ❖临床试验安全性评价（GCP） ❖临床应用安全性评价（ADR）
药物非临床安全性评价
❖ 非临床（Non-clinical)安全性评价又称药物临床 前(Pre-clinical)安全性研究
❖ 用实验毒理模型（包括整体动物、离体器官或组 织、细胞或受体等）研究药物毒性的性质、强度 以及其可逆性程度
药物安全性评价
药物的基本要求
药物毒理学生物药物安全性评价ppt课件
2
药物毒理学生物药物安全性评价
生物技术药物的分类
基因工程药物：应用基因工程或蛋白质工程制造的重 组活性蛋白、多肽及其修饰物、抗体、疫苗、连接蛋 白、嵌合蛋白、可溶性受体等
基因药物：治疗基因、反义核酸和核酶等 天然生化药物：动物、植物、微生物来源的天然活性
物质 合成或半合成生化药物
3
药物毒理学生物药物安全性评价
生物技术药物的特殊性
1.结构确证不完全性：分子量较大，空间结构复杂。
2.种属特异性：不同种属的动物的同类受体在结构 或功能上可能存在差异，导致活性的差异，甚至不 同的反应。需要采用相关动物进行安全性评价。
3.多功能性：受体的广泛分布导致广泛的药理活性 和毒性作用。
8
药物毒理学生物药物安全性评价
生物技术药物的特殊性
9
药物毒理学生物药物安全性评价
生物技术药物的临床前安全性评价
目的：
1.确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、 程度以及可逆性；
2.推测人体使用的安全起始剂量以及随后的 剂量递增方案；
3.确定临床监测的安全性参数。
10
药物毒理学生物药物安全性评价
生物技术药物的临床前安全性评价
一般性要求
1.毒性研究应以下列为基础：理化性质，生物学特性，作 用方式及药理作用，药代动力学等。
• 最好模拟临床免疫程序，给药次数等于或大 于临床给药次数。给药间隔可以缩短，也可 以根据动物上观察到的抗体反应动力学确定。
药物毒理学生物药物安全性评价
28
疫苗类非临床安全研究注意问题
应设阴性对照组和佐剂对照组，必要时设立卫 星组
血液和生化指标的评价：在第1次和最后1次给 药，以及恢复期结束后的1-3天
药品上市后安全性评价的真实世界研究ppt课件
Clin Ther, 1993, 15(5):810-81817
多种注册登记结合
Gliklich R, Dreyer N, Leavy M, eds. Outcomes: A User’s Guide. Third
Registries for Evaluating edition. Two volumes.
Patie5nt
注册登记研究的策划与实施
研究策划
研究实施 ①明确注册登记的目的；②
2006 • FDA再次批准沙利度胺用于多发性骨髓瘤的治疗药物
8
药品安全性研究
临床试验
观察性研究
被动监测
主动监测 产品注册登记研究
9
被动监测 vs 主动监测
举例
发生率 数据特点 报告偏倚
数据质量 花费&收集 难易程度
被动监测
WHO 不良反应监测体系 FDA FEARS 我国不良反应监测体系
缺乏分母（即暴露或受治疗的人 群），无法确定发生率
报告积极性较高
数据质量一致，数据标准化程度 较好 花费较高
Heart, Lung and Circulation (201150)xx,1–4
药品注册登记研究特点
研究对象：已经接受或暴露于某一种药品的患者。
短期暴露，如接受单次剂量；长期暴露，如长期使用某种药品
企业或政府牵头开展，有时政府部门会强制要求开展此类注册登记研究 以确保药物或产品的安全使用，如针对沙利度胺、氯氮平和异维甲酸等 进行的注册登记
内部效度与外部效度 ①潜在偏倚评估（选择偏倚、通道偏倚、混杂偏倚） ②结果外推需考虑问题（患者的来源、失访等）
13
14
2010
2009
• 随访结束
多种注册登记结合
Gliklich R, Dreyer N, Leavy M, eds. Outcomes: A User’s Guide. Third
Registries for Evaluating edition. Two volumes.
Patie5nt
注册登记研究的策划与实施
研究策划
研究实施 ①明确注册登记的目的；②
2006 • FDA再次批准沙利度胺用于多发性骨髓瘤的治疗药物
8
药品安全性研究
临床试验
观察性研究
被动监测
主动监测 产品注册登记研究
9
被动监测 vs 主动监测
举例
发生率 数据特点 报告偏倚
数据质量 花费&收集 难易程度
被动监测
WHO 不良反应监测体系 FDA FEARS 我国不良反应监测体系
缺乏分母（即暴露或受治疗的人 群），无法确定发生率
报告积极性较高
数据质量一致，数据标准化程度 较好 花费较高
Heart, Lung and Circulation (201150)xx,1–4
药品注册登记研究特点
研究对象：已经接受或暴露于某一种药品的患者。
短期暴露，如接受单次剂量；长期暴露，如长期使用某种药品
企业或政府牵头开展，有时政府部门会强制要求开展此类注册登记研究 以确保药物或产品的安全使用，如针对沙利度胺、氯氮平和异维甲酸等 进行的注册登记
内部效度与外部效度 ①潜在偏倚评估（选择偏倚、通道偏倚、混杂偏倚） ②结果外推需考虑问题（患者的来源、失访等）
13
14
2010
2009
• 随访结束
药研发临床前安全性评价课件
• 要求采用啮齿和非啮齿类动 物进行试验
• 通常没有免疫原性 • 要求进行遗传毒性研究 • 要求进行代谢研究 • 要求进行两年的致癌性试验 • 有仿制品
•2024/2/22
•药研发临床前安全性评价
•32
新药的安全性及有效性
❖药理学研究
主要药效学 一般药理学 药代动力学
❖毒理学研究
•2024/2/22
•药研发临床前安全性评价
•1
毒理学研究
• 急性毒性 • 长期毒性 • 局部特殊毒性 • 免疫毒性 • 遗传毒性 • 生殖毒性
致癌性 依赖性 复方制剂
•2024/2/22
•药研发临床前安全性评价
•2
评价目的
•2024/2/22
•药研发临床前安全性评价
•4
何谓具体问题具体分析？
CASE（要素）
➢ 产品的设计思路 ➢ 分子结构 ➢ 作用机制、活性特点 ➢ 安全性担忧 ➢ 相关动物 ➢ 免疫原性 ➢ 临床适应症、用药人群 ➢ 临床用药周期 ➢ 已有相关安全性信息 ➢ 技术、经济可行性等等
CASE（评价） 研究内容（重点） 研究阶段性 试验设计 结果评价
• 最大耐受量法 • 最大给药量法 • 半数致死量（ＬＤ５０）法 • 固定剂量法 • 上下法（阶梯法，序贯法） • 近似致死剂量法 • 累积剂量设计法（金字塔法）
•2024/2/22
•药研发临床前安全性评价
•18
长期毒性研究
相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 （生产）
•2024/2/22
•药研发临床前安全性评价
•25
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药物的安全性评价
主要内容
第一节 概述 第二节 临床前药物毒理学评价的内容 第三节 新药临床前药物毒理学评价面临
的问题
第一节 概述
一、背景 二、管理法规 三、我国新药研制情况 四、临床前药物毒理学评价的意义
一、背景
Malformation
Teratogenicity (Thalidomide)
第二节 临床前药物毒理学评价的内容
新药注册中药理毒理研究资料
16、药理毒理研究资料综述； 17、主要药效学试验资料及文献资料； 18、一般药理研究的试验资料及文献资料； 19、急性毒性试验资料及文献资料； 20、长期毒性试验资料及文献资料； 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘 膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研 究和文献资料； 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试资料及文 献资料； 23、致突变试验资料及文献资料； 24、生殖毒性试验资料及文献资料； 25、致癌试验资料及文献资料； 26、依赖性试验资料及文献资料； 27、动物药代动力学试验资料及文献资料；
血管刺激试验； 体外溶血试验； 过敏试验。
一般药理学研究
次要药效学(secondary
pharmacodynamic) 非期望的、与治疗目的不相关的效应和作 用机制。 安全药理学（safety pharmacology）治 疗范围内或以上剂量时，潜在不希望出现 的不良影响。 执行GLP规范、 中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统
新药安全性评价GLP试验室
非临床安全性研究质量管理规范（Good
Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies, GLP）FDA于1978年 12月22日发布；经济合作与发展组织 （OECD）的16个成员国和6个国际组织 代表于1981年通过了GLP规范。 我国于1993年12月由国家科委发布了 《药品非临床研究质量管理规范（试 行）》，2003年8月6号国家食品药品管 理局再次修订发布。
日本
心得宁 Vit-A 替尼酸、佐美酸
20世纪70年 眼-皮肤-粘 代 膜综合症 20世纪70年 婴儿心脏畸 代 形 20世纪80年 代
100万/年
世界范围 世界范围 美国
“药害事件”（二）
事件 时间 主要毒副 反应 后果 影响范围
英国
苯恶洛芬、吲哚 20世纪80 美辛 年代 替马沙星 20世纪90 年代 2000年以 来 溶血性贫血、 肾功能衰竭 血压升高、 心律失常、 过敏
英美等7个国家
盐酸苯丙胺醇
美国、中国等
西立伐他汀钠
2000年以 来
横纹肌溶解
德国
二、管理法规
1978年 《药政管理条例（试行）》 1979年 《新药管理办法（试行）》 1985年 全国第一届毒理学术会议及成立药物毒理学专业委
员会，每两年召开全国会议 1984年10月 《中华人民共和国药品管理法》 1985-7-1 《新药审批办法》 2001-2-28 《中华人民共和国药品管理法》2001-12-1施行 2002-8-4 《中华人民共和国药品管理法实施条例》2002-915实施 2007-7-10 《新药注册管理办法》2007-10-1施行
GLP的主要内容
软件建设：解决试验过程的运行管理
人员素质的培养是核心； 制度管理与文件管理； 标准操作程序（SOP）；验证规程。 硬件建设：运行软件所需的环境和设施 饲料的营养标准、安全标准； 水质的卫生标准； 实验设施环境条件。
全身用药的毒性研究
急性毒性试验 长期毒性试验 制剂的全身毒性试验
中华人民共和国药品管理法
中华人民共和国药品管理法实施条 例
药品注册管理办法
附件1：中药、天然药物
注册分类及申报资料要求 附件2：化学药品注册分 类及申报资料要求 附件3：生物制品注册分 类及申报资料要求 附件4：药品补充申请注 册事项及申报资料要求 附件5：药品再注册申报 资料项目
特殊毒性研究
生殖毒性和发育毒性试验
一般生殖毒性试验；致畸敏感期毒性试验 （致畸试验）；围生期毒性试验 药物依赖性评价 身体依赖性试验；精神依赖性试验
第三节 新药临床前药物毒理学评价面临的问题
一、采用新技术和新方法评价药物
二、免疫毒理学评价问题 三、替代法的研究 四、中药的安全性 五、生物/基因类药物的安全性
局部用药的毒性研究
皮肤刺激性试验 皮肤吸收试验 皮肤光敏试验 眼刺激试验 肌肉刺激试验
血管刺激试验
特殊毒性研究
致突变作用
Ames试验；大肠杆菌回复突变试验；哺乳动物 体外细胞遗传试验；微核试验；哺乳动物体内骨 髓细胞遗传试验；哺乳动物体外细胞基因突变试 验；果蝇伴性隐性致死试验；啮齿动物显性致死 试验 致癌试验 培养细胞恶性转化试验；彗星试验；哺乳动物短 期致癌试验；哺乳动物长期致癌试验
六、药用纳米材料的安全性
一、采用新技术和新方法评价药物
由整体试验向体外试验发展 分子水平测定与人体自愿者试验相结合 传统材料被基因工程的动物和细胞代替
二、我国的新药研制情况
时间 数量（种） 速度（种/年）
50年代
3
0.3
60年代
15
ห้องสมุดไป่ตู้
1.5
70年代
86
8.6
三、临床前药物毒理学评价的意义
目的：保证药物的安全性 内容：1、确定药物的安全剂量范围
2、毒性表现和毒性作用部位 安全性评价的风险： 1、新药本身：认识不够、经验缺乏、超出现有 评价手段的预测能力。 2、毒理学评价手段：动物试验存在实验动物和 人之间的差异、动物数量有限、品种多为人工培 育、健康动物与疾病人群
Teratogenicity (Thalidomide)
“药害事件”（一）
事件 时间 主要毒副 反应 后果 影响范围
“反应停” 20世纪60年 婴儿海豹肢 （ Thalidomide， 代 畸形 沙立度胺） 氯碘喹 20世纪60年 亚急性脊髓 代 视神经炎
8000多名畸 德国、英国等欧洲国 形婴儿 家
主要内容
第一节 概述 第二节 临床前药物毒理学评价的内容 第三节 新药临床前药物毒理学评价面临
的问题
第一节 概述
一、背景 二、管理法规 三、我国新药研制情况 四、临床前药物毒理学评价的意义
一、背景
Malformation
Teratogenicity (Thalidomide)
第二节 临床前药物毒理学评价的内容
新药注册中药理毒理研究资料
16、药理毒理研究资料综述； 17、主要药效学试验资料及文献资料； 18、一般药理研究的试验资料及文献资料； 19、急性毒性试验资料及文献资料； 20、长期毒性试验资料及文献资料； 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘 膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研 究和文献资料； 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试资料及文 献资料； 23、致突变试验资料及文献资料； 24、生殖毒性试验资料及文献资料； 25、致癌试验资料及文献资料； 26、依赖性试验资料及文献资料； 27、动物药代动力学试验资料及文献资料；
血管刺激试验； 体外溶血试验； 过敏试验。
一般药理学研究
次要药效学(secondary
pharmacodynamic) 非期望的、与治疗目的不相关的效应和作 用机制。 安全药理学（safety pharmacology）治 疗范围内或以上剂量时，潜在不希望出现 的不良影响。 执行GLP规范、 中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统
新药安全性评价GLP试验室
非临床安全性研究质量管理规范（Good
Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies, GLP）FDA于1978年 12月22日发布；经济合作与发展组织 （OECD）的16个成员国和6个国际组织 代表于1981年通过了GLP规范。 我国于1993年12月由国家科委发布了 《药品非临床研究质量管理规范（试 行）》，2003年8月6号国家食品药品管 理局再次修订发布。
日本
心得宁 Vit-A 替尼酸、佐美酸
20世纪70年 眼-皮肤-粘 代 膜综合症 20世纪70年 婴儿心脏畸 代 形 20世纪80年 代
100万/年
世界范围 世界范围 美国
“药害事件”（二）
事件 时间 主要毒副 反应 后果 影响范围
英国
苯恶洛芬、吲哚 20世纪80 美辛 年代 替马沙星 20世纪90 年代 2000年以 来 溶血性贫血、 肾功能衰竭 血压升高、 心律失常、 过敏
英美等7个国家
盐酸苯丙胺醇
美国、中国等
西立伐他汀钠
2000年以 来
横纹肌溶解
德国
二、管理法规
1978年 《药政管理条例（试行）》 1979年 《新药管理办法（试行）》 1985年 全国第一届毒理学术会议及成立药物毒理学专业委
员会，每两年召开全国会议 1984年10月 《中华人民共和国药品管理法》 1985-7-1 《新药审批办法》 2001-2-28 《中华人民共和国药品管理法》2001-12-1施行 2002-8-4 《中华人民共和国药品管理法实施条例》2002-915实施 2007-7-10 《新药注册管理办法》2007-10-1施行
GLP的主要内容
软件建设：解决试验过程的运行管理
人员素质的培养是核心； 制度管理与文件管理； 标准操作程序（SOP）；验证规程。 硬件建设：运行软件所需的环境和设施 饲料的营养标准、安全标准； 水质的卫生标准； 实验设施环境条件。
全身用药的毒性研究
急性毒性试验 长期毒性试验 制剂的全身毒性试验
中华人民共和国药品管理法
中华人民共和国药品管理法实施条 例
药品注册管理办法
附件1：中药、天然药物
注册分类及申报资料要求 附件2：化学药品注册分 类及申报资料要求 附件3：生物制品注册分 类及申报资料要求 附件4：药品补充申请注 册事项及申报资料要求 附件5：药品再注册申报 资料项目
特殊毒性研究
生殖毒性和发育毒性试验
一般生殖毒性试验；致畸敏感期毒性试验 （致畸试验）；围生期毒性试验 药物依赖性评价 身体依赖性试验；精神依赖性试验
第三节 新药临床前药物毒理学评价面临的问题
一、采用新技术和新方法评价药物
二、免疫毒理学评价问题 三、替代法的研究 四、中药的安全性 五、生物/基因类药物的安全性
局部用药的毒性研究
皮肤刺激性试验 皮肤吸收试验 皮肤光敏试验 眼刺激试验 肌肉刺激试验
血管刺激试验
特殊毒性研究
致突变作用
Ames试验；大肠杆菌回复突变试验；哺乳动物 体外细胞遗传试验；微核试验；哺乳动物体内骨 髓细胞遗传试验；哺乳动物体外细胞基因突变试 验；果蝇伴性隐性致死试验；啮齿动物显性致死 试验 致癌试验 培养细胞恶性转化试验；彗星试验；哺乳动物短 期致癌试验；哺乳动物长期致癌试验
六、药用纳米材料的安全性
一、采用新技术和新方法评价药物
由整体试验向体外试验发展 分子水平测定与人体自愿者试验相结合 传统材料被基因工程的动物和细胞代替
二、我国的新药研制情况
时间 数量（种） 速度（种/年）
50年代
3
0.3
60年代
15
ห้องสมุดไป่ตู้
1.5
70年代
86
8.6
三、临床前药物毒理学评价的意义
目的：保证药物的安全性 内容：1、确定药物的安全剂量范围
2、毒性表现和毒性作用部位 安全性评价的风险： 1、新药本身：认识不够、经验缺乏、超出现有 评价手段的预测能力。 2、毒理学评价手段：动物试验存在实验动物和 人之间的差异、动物数量有限、品种多为人工培 育、健康动物与疾病人群
Teratogenicity (Thalidomide)
“药害事件”（一）
事件 时间 主要毒副 反应 后果 影响范围
“反应停” 20世纪60年 婴儿海豹肢 （ Thalidomide， 代 畸形 沙立度胺） 氯碘喹 20世纪60年 亚急性脊髓 代 视神经炎
8000多名畸 德国、英国等欧洲国 形婴儿 家