二甲双胍

二甲双胍和苯乙双胍的分子和生化差异
二甲双胍
亲脂性
亲水
膜结合
低亲和力
清除
表面结合 快速, 可预测
对氧化磷酸化的影响 无 对血浆乳酸的影响 极小改变
苯乙双胍 亲脂 高亲和力
内部结合 较慢，不可预测 降低 显著增加
Bailey CJ, Turner RC. New Engl J Med 1996;334:574-9.; Cusi K et al. J Clin Endocrinol Metab
二甲双胍 500 mg 片/日 ( )
胰岛素治疗的2型糖尿病人
30 二甲双胍剂量
25
20
血糖水平
15
10
胰岛素剂量
5
0
0
Hale Waihona Puke Baidu
3
6
9
12
15
治疗天数
6 5 4 3 2 1 0
18
Sterne J. Therapie 1959;14:625-30
二甲双胍抗高血糖作用的早期证据
血糖控制不佳糖尿病组(n=15)
1996;81:4059-67; Leverve XM et al. Diabetes Metab 2003;29(4 Pt 2):6S88-94; Bosisio E et al.
二甲双胍 历史和传承
山羊豆：双胍早期研究的灵感
山羊豆
山羊芸香，西班牙三叶草， 紫蕙槐，意大利艾鼬，法国 紫丁香和教授杂草
Slide 2
Bailey CJ et al. Pract Diabetes Int 2004;21:115-7 Hadden DR. J R Coll Physicians Edinb 2005;35:258-60
血糖 (mmol/L)
Slide 7
Sterne J. Therapie 1959;14:625-30
二甲双胍治疗糖尿病的早期临床经验(2)
N=88
60
干预成功
部分成功
干预失败
50
% Patients
40
30
20
10
0
<1
1–5
5–10
>10
糖尿病病程(y)
干预成功：定义为未接受胰岛素治疗的患者尿糖完全转为阴性，或胰岛素治疗的患者完全改用
1957
证实 ‘抗高血糖’ 非 ‘致低血糖’作用
1980s
心血管保护作用 (UKPDS 34)
1998
多个治疗指南支持 二甲双胍作为2型糖尿病
和前糖尿病 的基础治疗药物 (IDF, ADA/EASD)
2005–07
1960
证实改善胰岛素作用
1995
进入美国
2002
首次证实具有预防 2型糖尿病发病的潜在作用
Slide 4
血糖 (mmol/L)
15 糖尿病 (非高脂肪餐)
10
糖尿病(高脂肪餐)
5 非糖尿病
0
0
5
10
15
20
25
30
服药后时间（小时）
Muller H, Reinwein H. Arch Exp Path Pharmacol 1927;125:212-28
二甲双胍近期的历史
首次应用于 T2DM
Alberti KG et al. Diabet Med 2007;24:451-63 Nathan DM et al. Diabetes Care 2007;30:753-9
最早发表的二甲双胍治疗糖尿病临床观察
Les premiers essais sur l'homme sont en cours. Le produit est remarquablement bien toléré et son activité sur le sucre sanguin a été retrouvée chez les diabétiques de tous types. Il est encore trop tôt pour savoir si la NNDG aura sa place dans le traitement du diabète.
Padfield CJ. Guys Hosp Rep 1964;113:45-54
山羊豆碱和二甲双胍的化学结构
山羊豆碱
NH
CH3
NH2 – C – NH – CH2 –– CH – C
CH3
二甲双胍
NH
NH
CH3
NH2 – C – NH – C – N CH3
Slide 3
人类应用山羊豆碱的早期数据
最早的人体试验正在进行。这个药物的耐受性非常好，同时对各型 糖尿病的血糖控制有效。但在糖尿病治疗中，二甲双胍是否能占有 一席之地，现在说来为时尚早。
Slide 6
Sterne J. Maroc Med 1957;36:1295-6
二甲双胍治疗糖尿病的早期临床经验(1)
Jean Sterne 医生 治疗的四名糖尿病人
14
血糖良好控制糖尿病组(n=7) 非糖尿病组 (n=10)
12
最大平均变化
10
–2.3 mmol/L (21%)
8
6 4 正常血糖范围 (4–6.1 mmol/L)
2 二甲双胍 3000 mg
0
0
1 服药后时间2（小时） 3
4
Slide 10
Rambert P et al. La Medecin en France 1961; September:29–37 Rambert P et al. Semaine des Hôpitaux 1961;37:247-54
二甲双胍 化学与药代动力学
二甲双胍的立体物理特性
Metformin 二甲双胍
NH
NH2+
CH3
NH2 – C – NH – C – N CH3
Phenformin 苯乙双胍
NH2+ NH
H
NH2 – C – NH – C – N
Slide 12
Prugnard E et al. Handbook of Experimental Pharmacology (1996).
二甲双胍后不再出现尿糖。干预部分成功被定义为尿糖减少到<10g/天，或胰岛素的用量减少
Slide 8
Azerad E, Lubetzki J. Presse Med 1959;67:765-7
二甲双胍节省胰岛素的最早证据
血糖 (mmol/L ) 胰岛素剂量 U/日 ( )
15 12
9 6 3 0
Slide 9
(DPP)
IDF: International Diabetes Federation; ADA: American Diabetes Association; EASD: European Association for the Study of Diabetes
Slide 5
Glucophage® monograph; IDF (www.idf.org) Nathan DM et al. Diabetologia 2006;49:1711-21