药理学第13章 抗帕金森药和治疗阿尔茨海默病
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PD病患者黑质病变，DA合成释放减少， 使 ACh 能 神 经 功 能 相 对 增 强 ， 因 此 出 现 肌张力增高的症状。
治疗PD的药物分类
中枢胆碱受体阻断药：苯海索
中枢多巴胺能神经增强药 左旋多巴、卡比多巴、司来吉兰、恩 他卡朋、溴隐亭、金刚烷胺
左旋多巴
【体内过程】
吸收：口服后主要在小肠经主动转运系统 而迅速吸收，食物可影响吸收。进入中枢 的量不到1%。
颤症状疗效差，对痴呆症状无效。
左旋多巴
2、肝性脑病
肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、 酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作用生 成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺（鱆胺)属于伪递质， 加重患者意识障碍。
L-DA 在 脑 内 可 转 化 为 去 甲 肾 上 腺 素 ， 取 代 伪递质，恢复正常神经功能，病人逐渐转为 清醒。
抗精神病药：（吩噻嗪类和丁酰苯类）能引起 药源性PD，又能阻断中枢多巴胺受体，能降 低左旋多巴的疗效，并引起锥体外系综合征。
利血平：耗竭中枢多巴胺，使左旋多巴减效。
左旋多巴增效药
1、脱羧酶ห้องสมุดไป่ตู้制药 卡比多巴 和 苄丝肼 不易通过血脑屏障，抑制外周脱羧酶。单独应
用对PD无治疗作用，主要与左旋多巴制成复方制 剂使用。例如：复方卡比多巴，多巴丝肼。
第十三章
抗帕金森病药和治疗阿 尔茨海默病药
第一节 抗帕金森病药
帕金森病(Parkinson’s disease, PD）又 称震颤麻痹（paralysis agitans）
主要发生病变锥体外系黒质-纹状体通 路功能障碍。
机制
黑质中的多巴胺能神经元发出上行纤维到 达纹状体，并释放DA；同时纹状体内存 在ACh能神经元释放ACh。正常时二者 处于平衡，共同调节运动神经功能。
提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功 能，产生抗震颤麻痹的作用。
左旋多巴
【药理作用及作用机制】 1、治疗PD
广泛用于各型PD，吩噻嗪类抗精神病药所 致帕金森综合症无效。特点：
显效慢，2-3周开始起效，1-6个月后疗效 最强，最初疗效与疗程有关
年轻、轻症者疗效好 对肌肉僵直及运动困难疗效较好，对肌肉震
代谢：99%在外周经脱羧酶脱羧后换化为 DA，不能进入中枢，也是引起不良反应的 主要原因。
若与外周多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴） 合用，可增效并减少不良反应，还可减少 左旋多巴的用量。
左旋多巴
【药理作用及作用机制】
左旋多巴为DA的前体药，本无药理活性 在脑内转化为DA后补充了纹状体中DA的不
足
左旋多巴
【早期不良反应】 多是由于L-DOPA在外周生成DA所致。 胃肠道反应——厌食、恶心、呕吐、腹部不适。
心血管反应——30%可出现体位性低血压少 数病人可致心律失常（DA兴奋心脏β1受体所 致）。
左旋多巴
【长期不良反应】
不自主异常运动，如咬牙、吐舌、点头、做怪 相及舞蹈样动作，发生率约40~80%，多在长期 用药后出现。
第二节 治疗阿尔茨海默病药
老年痴呆症
原发性痴呆
（Alzheimer’s disease, AD)
血管性痴呆
表现为：记忆力、判断力、抽象思维能力渐进性丧失。 发病机制：脑组织萎缩、海马和前脑基底部神经元缺失。 病理变化：细胞外-淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结。
发病的进程
早期：学习记忆 思维能力
期短，肝脏灭活
〖药理作用〗可逆性抑制剂，增加ACh含量发挥激动胆
碱受体作用，对真性（中枢）和假性（血浆）胆碱酯 酶均有抑制。也可直接激动胆碱受体，对M比对N亲和 力高，促进Ach释放。还能增加脑内NMDA、5-HT等 神经递质的浓度。目前最有效的治疗AD药物，能提高 认知和自理能力。
〖不良反应〗肝毒性。胃肠道反应。
合用的优点：提高左旋多巴疗效（增效）, 减少左旋多巴用量（70~80%） ；减少 外周副作用；
促多巴胺能神经递质释放药
金刚烷胺
最初为抗病毒药。后发现有抗PD作用。
机 制 ： ① 促 进 黑 质 — 纹 状 体 DA 神 经 末 稍 释 放 DA。②抑制DA再摄取 ③直接激动DA受体④较弱 的中枢抗胆碱作用。总体表现为多巴胺受体激动药 的作用。
特点：对PD的肌肉强直、震颤、运动障碍缓解 作用强，但不及左旋多巴。
中枢抗胆碱药
苯海索（安坦）
机制：中枢抗胆碱作用强，主要用于抗精神 病药引起的锥体外系症状（帕金森综合症）。
特点：①不能使用左旋多巴的病人可用。 ②抗震颤效果好③抗精神病药引起的锥体外系 综合征有效。④也有部分外周抗胆碱作用，为 阿托品的1/3~1/10，故副作用与阿托品相同。
中期： 躯体感觉
晚期： 广泛退化
语言和理解力
发病的机理
解剖基础：海马组织结构的萎缩 功能基础：胆碱能神经的兴奋传递障
碍、乙酰胆碱递质缺乏
常用的治疗阿尔茨海默病药
增加中枢胆碱能神经功能
胆碱酯酶抑制药 M受体激动药 促进脑代谢的药物
胆碱酯酶抑制药
他克林（tacrine)
〖体内过程〗口服注射均可，脂溶性高，分布广，半衰
开-关现象：用药超过3年，开时活动可正常， 关时转为全身性或肌强直性运动不能（PD症状 加重），二者交替出现，与DA储存能力下降有 关。可合用卡比多巴、司来吉兰。
精神障碍 ：出现失眠焦虑乃至幻觉妄想抑郁。
左旋多巴
【药物相互作用】 以下药物不能同左旋多巴合用。
维生素B6：是多巴脱羧酶的辅酶，可增强左 旋多巴在外周转化为DA，增加副作用。
M胆碱受体激动药
占诺美林
目前已知选择性最高的M1受体 激动剂，对皮质和纹状体选择性 高。明显改善认知功能和行为能 力。口服容易引起胃肠道反应和 心血管问题。
促进脑代谢的药物
阿尔茨海默病患者局部存在葡萄糖利用下降 和异常氧代谢
常用药物：尼麦角林、吡拉西坦、尼莫地 平
胆碱酯酶抑制药
多奈哌齐（donepezil ) 第二代可逆性酶抑制剂，半衰期长70h，对 假性胆碱酯酶无效，对中枢选择性高，用于 轻中度病人，改善认知功能，用量小，毒性 低，相对价廉。不良反应较轻。（利斯的明， 加兰他敏）
石杉碱甲（huperzine A ,哈伯因） 生物利用度高，强效可逆性抑制剂，还有拟 胆碱活性，改善记忆功能和认知能力。老年 记忆减退也可使用。
治疗PD的药物分类
中枢胆碱受体阻断药：苯海索
中枢多巴胺能神经增强药 左旋多巴、卡比多巴、司来吉兰、恩 他卡朋、溴隐亭、金刚烷胺
左旋多巴
【体内过程】
吸收：口服后主要在小肠经主动转运系统 而迅速吸收，食物可影响吸收。进入中枢 的量不到1%。
颤症状疗效差，对痴呆症状无效。
左旋多巴
2、肝性脑病
肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、 酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作用生 成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺（鱆胺)属于伪递质， 加重患者意识障碍。
L-DA 在 脑 内 可 转 化 为 去 甲 肾 上 腺 素 ， 取 代 伪递质，恢复正常神经功能，病人逐渐转为 清醒。
抗精神病药：（吩噻嗪类和丁酰苯类）能引起 药源性PD，又能阻断中枢多巴胺受体，能降 低左旋多巴的疗效，并引起锥体外系综合征。
利血平：耗竭中枢多巴胺，使左旋多巴减效。
左旋多巴增效药
1、脱羧酶ห้องสมุดไป่ตู้制药 卡比多巴 和 苄丝肼 不易通过血脑屏障，抑制外周脱羧酶。单独应
用对PD无治疗作用，主要与左旋多巴制成复方制 剂使用。例如：复方卡比多巴，多巴丝肼。
第十三章
抗帕金森病药和治疗阿 尔茨海默病药
第一节 抗帕金森病药
帕金森病(Parkinson’s disease, PD）又 称震颤麻痹（paralysis agitans）
主要发生病变锥体外系黒质-纹状体通 路功能障碍。
机制
黑质中的多巴胺能神经元发出上行纤维到 达纹状体，并释放DA；同时纹状体内存 在ACh能神经元释放ACh。正常时二者 处于平衡，共同调节运动神经功能。
提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功 能，产生抗震颤麻痹的作用。
左旋多巴
【药理作用及作用机制】 1、治疗PD
广泛用于各型PD，吩噻嗪类抗精神病药所 致帕金森综合症无效。特点：
显效慢，2-3周开始起效，1-6个月后疗效 最强，最初疗效与疗程有关
年轻、轻症者疗效好 对肌肉僵直及运动困难疗效较好，对肌肉震
代谢：99%在外周经脱羧酶脱羧后换化为 DA，不能进入中枢，也是引起不良反应的 主要原因。
若与外周多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴） 合用，可增效并减少不良反应，还可减少 左旋多巴的用量。
左旋多巴
【药理作用及作用机制】
左旋多巴为DA的前体药，本无药理活性 在脑内转化为DA后补充了纹状体中DA的不
足
左旋多巴
【早期不良反应】 多是由于L-DOPA在外周生成DA所致。 胃肠道反应——厌食、恶心、呕吐、腹部不适。
心血管反应——30%可出现体位性低血压少 数病人可致心律失常（DA兴奋心脏β1受体所 致）。
左旋多巴
【长期不良反应】
不自主异常运动，如咬牙、吐舌、点头、做怪 相及舞蹈样动作，发生率约40~80%，多在长期 用药后出现。
第二节 治疗阿尔茨海默病药
老年痴呆症
原发性痴呆
（Alzheimer’s disease, AD)
血管性痴呆
表现为：记忆力、判断力、抽象思维能力渐进性丧失。 发病机制：脑组织萎缩、海马和前脑基底部神经元缺失。 病理变化：细胞外-淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结。
发病的进程
早期：学习记忆 思维能力
期短，肝脏灭活
〖药理作用〗可逆性抑制剂，增加ACh含量发挥激动胆
碱受体作用，对真性（中枢）和假性（血浆）胆碱酯 酶均有抑制。也可直接激动胆碱受体，对M比对N亲和 力高，促进Ach释放。还能增加脑内NMDA、5-HT等 神经递质的浓度。目前最有效的治疗AD药物，能提高 认知和自理能力。
〖不良反应〗肝毒性。胃肠道反应。
合用的优点：提高左旋多巴疗效（增效）, 减少左旋多巴用量（70~80%） ；减少 外周副作用；
促多巴胺能神经递质释放药
金刚烷胺
最初为抗病毒药。后发现有抗PD作用。
机 制 ： ① 促 进 黑 质 — 纹 状 体 DA 神 经 末 稍 释 放 DA。②抑制DA再摄取 ③直接激动DA受体④较弱 的中枢抗胆碱作用。总体表现为多巴胺受体激动药 的作用。
特点：对PD的肌肉强直、震颤、运动障碍缓解 作用强，但不及左旋多巴。
中枢抗胆碱药
苯海索（安坦）
机制：中枢抗胆碱作用强，主要用于抗精神 病药引起的锥体外系症状（帕金森综合症）。
特点：①不能使用左旋多巴的病人可用。 ②抗震颤效果好③抗精神病药引起的锥体外系 综合征有效。④也有部分外周抗胆碱作用，为 阿托品的1/3~1/10，故副作用与阿托品相同。
中期： 躯体感觉
晚期： 广泛退化
语言和理解力
发病的机理
解剖基础：海马组织结构的萎缩 功能基础：胆碱能神经的兴奋传递障
碍、乙酰胆碱递质缺乏
常用的治疗阿尔茨海默病药
增加中枢胆碱能神经功能
胆碱酯酶抑制药 M受体激动药 促进脑代谢的药物
胆碱酯酶抑制药
他克林（tacrine)
〖体内过程〗口服注射均可，脂溶性高，分布广，半衰
开-关现象：用药超过3年，开时活动可正常， 关时转为全身性或肌强直性运动不能（PD症状 加重），二者交替出现，与DA储存能力下降有 关。可合用卡比多巴、司来吉兰。
精神障碍 ：出现失眠焦虑乃至幻觉妄想抑郁。
左旋多巴
【药物相互作用】 以下药物不能同左旋多巴合用。
维生素B6：是多巴脱羧酶的辅酶，可增强左 旋多巴在外周转化为DA，增加副作用。
M胆碱受体激动药
占诺美林
目前已知选择性最高的M1受体 激动剂，对皮质和纹状体选择性 高。明显改善认知功能和行为能 力。口服容易引起胃肠道反应和 心血管问题。
促进脑代谢的药物
阿尔茨海默病患者局部存在葡萄糖利用下降 和异常氧代谢
常用药物：尼麦角林、吡拉西坦、尼莫地 平
胆碱酯酶抑制药
多奈哌齐（donepezil ) 第二代可逆性酶抑制剂，半衰期长70h，对 假性胆碱酯酶无效，对中枢选择性高，用于 轻中度病人，改善认知功能，用量小，毒性 低，相对价廉。不良反应较轻。（利斯的明， 加兰他敏）
石杉碱甲（huperzine A ,哈伯因） 生物利用度高，强效可逆性抑制剂，还有拟 胆碱活性，改善记忆功能和认知能力。老年 记忆减退也可使用。