血液透析抗凝剂的更优选择

心血管事件是血液透析患者死亡首要原因
心血管疾病引起的死亡比例最高，心血管疾病是血液透析患者死亡的首要原因
透析患者死亡原因
35.00% 30.00% 患者比例（%） 25.00% 20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0.00% 心血管疾病 脑血管疾病 感染 消化道出血 高血钾 原因不明
Al-Arrayed S.et al.Saudi J Kidney Dis Transpl. 2002 Apr-Jun;13(2):146-50.
依诺肝素用于长期血透：不影响血小板水平
血透患者使用UFH 1年时， 血小板水平为参考
血小板（109/I）
依诺肝素长期治疗， 不影响血小板水平
5年依诺肝素组血小板水平（109/I）
依诺肝素用于血透抗凝出血风险更低
与UFH相比，透析患者应用依诺肝素抗凝发生出血和血凝块风险更低
25%
20%
20% 18.20%
患者比例（%）
15% 10% 5% 0%
13%
13% LWMH UFH
出血
血凝块
• 一项随机研究，纳入38例维持血透患者，研究前全部接受UFH(1000IU快速推注，透析时1000IU/h) ，研究时患者每周 透析3次每次3小时，随机分为2组，一组接受依诺肝素1 mg/kg，另一组接受40 mg依诺肝素，每3次血透后两组交换给 药剂量，对比同一患者使用UFH、依诺肝素时的出血事件，旨在评估依诺肝素的有效性、安全性
1.黄琪等.中华实用内科杂志.2014;34(6)579-583 2.Bernieh B.et al.Blood Purif. 2009;27(3)242-5. 3. 《血液净化标准操作规程》.2010:46. 4.Bhandari M.et al.Thromb Haemost. 1998 Sep;80(3):413-7. 5. Hottelart C.et al.Artif Organs. 1998 Jul;22(7):614-7.
100% 90% 80% 患者比例（%） 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% <10min 10-20min >=20min
22% UFH LMWH 76% 93%
7%
2%
0
• 一项前瞻性单中心研究，纳入108例血透患者，1,489人次使用UFH，1,823人次使用LMWH，观察期UFH 2个月 +LMWH 2个月，观察患者枕头拔出后凝血状况
国血液透析患者为44.7万
50
40 30 20 10 0
44.7
34
+31%
2014年
血液透析患者人数
2016年
随着国家医疗保障制度的不断完善，维持性血液透析患者数量将出现持续高速增长的局面
1.中国医师协会肾脏病医师分会血液透析充分性协作组.中华医学杂志.2015.95(34):2748-2753. 2. CNRDS: http://news.pharmnet.com.cn/news/2018/05/11/496882.html
LMWH较UFH改善脂代谢
与UFH组相比，LMWH组的TG、Tch在第12个月显著降低 (P<0.05)；与0月值对比，LMWH 组TG、Tch显著降低(P<0.05)，而UFH组Tch显著升高(P<0.05)，LMWH不但不加重脂代谢 紊乱，反而可以矫正脂代谢紊乱
5 4.9 4.8 4.7 4.6 4.5 4.4 4.3 4.2 4.1
02
选择依诺肝素—充分抗凝同时保障远期获益
相比UFH，LMWH是血透患者的更优选择 依诺肝素在制备工艺、抗凝活性、血小板水平及 并发症风险上较UFH及其它LMWH表现更优
血液透析患者数量呈快速上升趋势
全国血液净化病例信息登记系统 中国血液透析充分性临床实
（万）
（CNRDS）统计显示：2016年我
践指南：2014年我国血液 透析患者为34万
我国透析患者生存率参差不齐，5年生存率从 10%到将近80%，与发达国家存在很大差距
年生存率仅为21.3%，10年和15年生 存率更低
1.陈江华.中华肾脏病杂志.2006;22(3)133-34. 2. http://epaper.cnpharm.com/zgyyb/html/2016-09/28/content_549260.htm?div=-1
7.60% 3% 10.60% 24.20% 22.70% 31.80%
• 一项回顾性分析，纳入血透患者268例，将存活的202例作为对照组，死亡的66例作为观察组，进行相关临床指标对比 分析，研究血透患者死亡原因
周康康.等.临床肾脏病杂志.2018;18(4):224-228.
血透抗凝方法流行病学调查显示
212.2±65.62
*因为以血透患者使用UFH1年
219±65.89
*血透7年整体血小板（109/I）平均值：
时的血小板、血脂水平为参 考，原文未给出纳入患者的基 线值
254±79.5，未列出UFH和依诺肝素7年 各自的血小板值
随访时间最长、血透次数（60987）最多的此项研究结果提示，依诺肝素治疗， 在血小板方面表现出更好的趋势
血液透析抗凝剂的更优选择
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目 录
CONTENTS
01
血透患者抗凝治疗的现状
我国血透患者数量持续增加，长期生存率却面临诸多挑战
血透患者抗凝治疗药物的选择和使用须规范化
Klingel R.et al.Kidney Blood Press Res. 2004;27(4)211-7.pdf
Bramham K.et al.Nephron Clin Pract. 2008;110(2):c107-13.
依诺肝素用于长期血透：
一次给药，无需监测，减少医护负担，优于UFH
药物 给药情况 半衰期
原研依诺肝素1
血管内途径给药，推荐剂量为100 Axa IU/kg， 一次给药，无需监测
4~7h
UFH2
郭彦聪.等.中国血液净化.2003.06.19;2(6):311-314.
LMWH较UFH高钾血症风险更低
与UFH组相比，LMWH醛固酮水平显著更高，血浆钾离子含量更低（P＜0.05）
160
血浆醛固酮/肾素活性比（pn/ng/h）
P＜0.05
149.54
5.8
P＜0.05
5.66
140
血浆钾离子（mM）
我国血液透析患者生存率低
《中华肾脏病杂志病杂志》
提高血液透析患者长期生存率所面临的挑战
血液透析患者5年生存率1 中国 日本 美国
0% 20% 39% 40% 60% 80% 100% 64%
10~80%
《中国医药报》报道2：
我国慢性肾脏疾病的总体状况是尿毒
症人群增加、救治率低、死亡率高， 透析患者生存时间较短 2015年的数据显示，我国血液透析5
静脉注射：首次5000-10000单位， 之后，或按体重每4个小时100单位/kg，用氯化 钠注射液稀释后应用 静脉滴注：每日20000-40000单位，加至氯化钠 注射液1000ml中持续滴注 滴注前可先静脉注射5000单位作为初始剂量 随时测APTT以调整用量
1~2h
1.克赛产品说明书 2.肝素铺注射液说明书
抗凝药的剂量
剂量也缺乏个体化
凝血指标检测率1 检测率为45.7% 与原发疾病、出血或血栓无明显关 联
凝血指标检测不到一半
抗凝剂的选择和使用须规范化、个体化
1.孙雪峰.等.中华医学杂志.2009;89(9):577-581. 2.黄琪等.中华实用内科杂志.2014;34(6)579-583.pdf
目 录
我国血液透析患者抗凝治疗存在的问题
调查内容 抗凝药的选择1 结果 不同原发病以及是否合并出血、血 栓、血小板减少或血红蛋白低下的 患者抗凝剂选择无明显差异 合并出血患者肝素剂量减少1 合并血栓患者抗凝剂剂量无明显增 加1 长期留置中心静脉导管的患者血栓 风险高，但LMWH 的剂量未增加2
选择缺乏个体化
依诺肝素骨质疏松风险比UFH更低
依诺肝素和UFH剂量同等时，与UFH组相比，依诺肝素组的骨结节数量明显更多（P＜0.05）
1400 依诺肝素
*P＜0.05
依诺肝素 骨 结 节 数 量 越 多
1200 1000
UFH
骨结节数量
*骨结节数量， 是评估肝素对 骨代谢影响的 指标
800 600 400 200 0
• 一项7年的3期前瞻性研究，纳入236例血透患者，依诺肝素平均剂量0.36±0.14 mg/kg/每次透析，将接受依诺肝素第5年时的血小 板水平与研究前接受UFH1年时的血小板水平对比，评估长期使用LMWH的理想剂量和安全性
Bernieh B.et al.Blood Purif. 2009;27(3)242-5.
*
*
*
*
*
*
*
肝素剂量 （ug/ml）
骨质疏松风险更低
• 一项动物实验，使用UFH(173 U/mg)，依诺肝素(100 U/mg),体外骨结节测定，检查肝 素和LMWH对成骨细胞功能的相对影响
骨结节数量越多
药物对骨代谢的 影响更小
骨质疏松风险更低
Bhandari M.et al.Thromb Haemost. 1998 Sep;80(3):413-7.
长期使用UFH的血透患者，获益受影响
血透患者使用UFH1
55%的血透患者使用UFH
五成以上
1
出血风险更高1
2 血小板减少风险更高2 3 医护负担更重3 骨质疏松风险更高4 高血钾风险更高5
血透使用UFH 获益受影响
4
5
• 一项研究对中国北方城市7个血液净化中心的1175 例患者进行血液透析血管通路选择及抗凝治疗的流行病学调查，了 解血液透析患者血管通路的使用和维护情况，并评估患者的抗凝治疗以及出血、血栓并发症的情况
CONTENTS
01
血透患者抗凝治疗的现状
我国血透患者数量持续增加，长期生存率却面临诸多挑战
血透患者抗凝治疗药物的选择和使用须规范化
02
选择依诺肝素—充分抗凝同时保障远期获益
相比UFH，LMWH是血透患者的更优选择 依诺肝素在制备工艺、抗凝活性、血小板水平及 并发症风险上较UFH及其它LMWH表现更优
透析患者心血管疾病发生率高
＞50%的透析患者存在心血管疾病
血液透析患者因心血管疾病事件导致的相对死亡风险比普通人群高20倍1 终末期肾病患者发生心血管疾病的高危因素2
冠脉疾病
动脉硬化
心肌疾病 (包括左心肥大或扩张)
心律失常性心脏猝死
1.Cozzolino M.et al.Nephrol Dial Transplant. 2018 Oct 1;33(suppl_3):iii28-iii34. 2.张冬等.中国循证心血管医学杂志.2012;4(1)65-67.
依诺肝素4小时内抗Xa活性≥0.4 U/l，
确保整个透析过程中达到有效抗凝活性
透析4小时内，依诺肝素能保持≥0.4U/l的有效抗凝活性，且最大抗Ⅹa活性中位数0.81U/l
50 IU/kg动脉端注射时抗Ⅹa活性在透析期间的变化曲线
U/I
监测32周
透析时间 透析前 • 德国一项大规模、多中心临床观察，评估依诺肝素对慢性透析患者疗效，于透析治疗前、15min、2h和透析结束分别测 定抗Ⅹa活性
5.6
111.91
120 100 80 60 40 20 0
UFH LMWH
5.4 5.2 5 4.8
5.15
*血浆醛固酮/肾素活性比是评估肝素对醛固酮影响的指标
• 一项前瞻性、横断面研究，纳入12例维持性血透患者，随机接受UFH 6160IU ± 1,350 IU 或LMWH 15 aXa U/kg+ 5 aXa U/kg/h 2周，旨在评估透析前使用肝素预防血栓形成所诱导的醛固酮减少症和透析前高血钾症
血浆醛固酮/肾素活性比越高
醛固酮水平更高
高血钾风险更低
Hottelart C.et al.Artif Organs. 1998 Jul;22(7):614-7.
LMWH较UFH对凝血功能影响更小
与UFH组相比，LMWH组透析患者拔除针头后出血时间更短（平均出血时间，p=0.004）
针头拔除后出血时间例数分布
4.67 4.58 4.9
2 总胆固醇（Tch） （mmol/L）
4.75
1.77 1.54
# 1.69 1.58 1.72 # * 1.45
甘油三酯（TG）（mmol/L）
4.72
1.5
4.41
*
UFH组
LMWH组
1
0.5
百度文库
0
0月
6月
12月
0月
6月
12月
#与0月值比，P<0.05，*与UFH组比，P<0.05 • 一项回顾性分析，调查34例维持血液透析患者分别应用普通肝素和LMWH抗凝对血脂的影响