瘦素在糖脂代谢中的调控作用
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2 瘦素信号转导通路
目前 认 为, 瘦 素主 要 通 过 JAK ( Janus kinase) STAT( signal transducers and activators of transcript ion ) 途径进行信号转导. 瘦素与 LRb 结合, LRb 形成同源 二聚体, 引起 JAK2 自磷酸化, 活化的 JAK2 使 LRb 上的 Y 985 及 Y 1138 磷酸化, 磷酸化的 Y 1138 招募 STAT3, STAT3 活化后可调节阿片 促黑 素细胞皮质 素原( proopiomelanocort in precursor, POMC) 等靶基因, 这条通路在瘦素调节饱腹感及能量代谢的作用中至 关重要. 活化的 STAT 3 同时可引起细胞因子信号转 导抑制因子( suppressor of cytokine signaling 3, SOCS3) 的转录, SOCS3 与 Y 985 和 Y 1138 结合可抑制瘦素 信号转导通路. 磷酸化的 Y 985 可招募并活化 SHP 2 ( Src homology 2 domain containing tyrosine phosphatase) , 从 而 导 致 ERK ( extracellular regulated
Abstract The adipocyte derived hormone leptin is encoded by the obesity ( OB) gene. In the past decade, studies have shown that leptin plays important roles in the regulation of carbohydrate, lipid and energy metabolism, homeostasis, sexual maturation and the funct ions of immune system by acting through both the central and periphery system. In obesity or diabetes, the dysregulation of leptin functions contributes to the development and progression of obesity related diabetes as indicated by the crosstalk between leptin resistance and insulin resistance. In this review, recent studies regarding the regulatory effects of leptin on carbohydrate and lipid metabolism will be discussed. Key words lept in; diabetes; leptin resistance; insulin resistance
肥胖( obesity, OB) 正严重危害着人类身体健康, 它能引发糖尿病、高血压、高血脂以及心脏病等, 在 世界范围内已成为最主要的致死因素之一. ob ob 小 鼠和 db db 小鼠为两种遗传上有缺陷的肥胖小鼠, 均多吃、少动、肥胖, 并最终发展为糖尿病. 上世纪 60 和 70 年代, Jackson 实验室 Coleman 等对 ob ob 小 鼠与正常小鼠, ob ob 小鼠与 db db 小鼠, db db 小鼠 和正常小鼠进行联体共生实验, 观察到了以下现象: 1) ob ob 小鼠与正常小鼠相联, ob ob 小鼠进食减少, 体重 减轻, 正 常小鼠无变化; 2) db db 小鼠 与 ob ob 小鼠相联, ob ob 小鼠进食减少, 体重下降, db db 小 鼠无变化; 3) db db 小鼠与正常小鼠相联, db db 小鼠 无变化, 正常小鼠饥饿死亡. Coleman 等据此提出假 设: ob ob 小鼠体内缺乏一种可以调节食欲和代谢的 血源性因子, 而 db db 小鼠体内很可能缺乏 这种因
( 北京大学医学部基础医学院生理与病理生理学系, 北京大学糖尿病中心, 北京 100191)
摘要 瘦素( leptin) 是 OB 基因的编码产物, 由脂肪细胞分泌, 具有广泛的生理学功能. 瘦素可通过 作用于中枢神经系统与外周组织等途径在糖脂代谢调控、能量代谢、生殖发育及免疫调节过程中起 重要作用. 不同剂量、不同作用时间, 也可导致瘦素产生不同的生理学作用. 近年来, 随着肥胖及糖 尿病在全球范围内成为流行病, 瘦素在糖脂代谢中的调控作用引起了人们的广泛关注. 现有的研究 已发现, 瘦素抵抗与胰岛素抵抗之间具有重要的关联性, 揭示瘦素功能异常在肥胖诱发的糖脂代谢 紊乱过程中起着重要的作用. 本文将对瘦素在机体糖脂代谢中的调控作用进行综述和讨论. 关键词 瘦素; 糖尿病; 瘦素抵抗; 胰岛素抵抗 中图分类号 Q518 1
第 来自百度文库0 期
王春炅等: 瘦素在糖脂代谢中的调控作用
897
细胞因子的陆续发现, 人们开始认识到脂肪组织也 是一个巨大的内分泌腺体, 其分泌大量的细胞因子 广泛地参与了机体的各种生理过程.
1 瘦素及其受体基本结构
1. 1 OB 基因的结构 小鼠 OB 基因定位于第 6 号染色体, 包括 3 个
外显子和 2 个内含子. 人类 OB 基因定位于第 7 号 染色体, 包括 3 个外显子和 2 个内含子. OB 基因有 高度的保守性, 小鼠、大鼠和人的同源性达 84% . ob ob 小鼠则是因为 OB 基因编码区 105 位密码子发生 点突变, 使精氨酸密码子转变为终止密码子, 致使小 鼠缺乏有活性的瘦素, 最终导致严重的肥胖发生. 1. 2 瘦素的结构功能关系
收稿日期: 2009 05 15; 接受日期: 2009 06 29 国家自然科学基金( No. 30771030, 30870995) 资助 * 联系人 Tel: 010 82805027; E mail: yangj@ bjmu. edu. cn Received: May 15, 2009; A ccept ed: June 29, 2009 Supported by National Nat ural Science Foundat ion of China ( No. 30771030 and 30870995) * Corresponding author Tel: 010 82805027; E mail: yangj@ bjmu. edu. cn
ISSN 1007 7626 CN 11 3870 Q
综述
中国生物化学与分子生物学报 Chinese Journal of Biochemistry and Molecular Biology
2009 年 10 月 25( 10) : 896~ 902
瘦素在糖脂代谢中的调控作用
王春炅, 张 园, 管又飞, 杨吉春*
Leptin and the Regulation of Carbohydrate and Lipid Metabolism
WANG Chun Jiong, ZHANG Yuan, GUAN You Fei, YANG Ji Chun*
( Department of Physiology and Pathophysiology , Peki ng University Diabetes Center , Peking University School of Basic Medical Sciences , Beijing 100191, China )
子的受体[ 1- 3] . 在 Coleman 的研究基础上, 美国洛克 菲勒大学 Friedfman 博士领导的科研小组于 1994 年 利用定位克隆的方法在小鼠的第 6 号染色体发现了 OB 基因, 并克隆成功. 随后, 人和大鼠的 OB 基因也 被相继克隆, OB 基因的表达产物也被正式命名为瘦 素, 意为 消瘦 , 中文译为 瘦素 ( leptin) [ 4] . 在肥胖 发生过程中, 血清瘦素水平逐渐升高, 高水平的瘦素 能干扰正常的糖脂代谢功能. 随着瘦素及其它脂肪
~ C146 分子间二硫键在瘦素二聚化过程中起决定 性作用[ 7] .
Fig. 1 Structure function relationship of human leptin The numbers were referred to the amino acid positions in primary sequences of human leptin
瘦素在序列上与任何其他已知蛋白无同源性, 核磁共 振及晶 体结构 分析 表明, 其属 于细 胞因 子 ( cytokine) 超家 族, 具有典型的四螺 旋索结构特征. 晶体结构分析表明: 瘦素包含 4 个反平 行的左手 螺旋 ( A、B、C、D) 和 2 个长 的( AB、CD) 、1 个短 的 ( BC) 连接环, 分两层盘曲成 20A25A45A 的圆盘状, A、D 螺旋在上, 而 B、C 在下, 二者所成角度约为 20 度. D 段螺旋末端第 146 位 Cys 与 CD 转弯连接段起 始处第 96 位 Cys 形成 1 对二硫键. Imagawa 等构建 了 2 个 半 胱氨 酸 ( Cys) 突 变 的瘦 素 突 变 体 C96S C146S、C 端缺失的 N 端片段( 1( 94) 以及 N 端缺失的 C 端片段( 95~ 146) , 分别将这几个突变体蛋白或片 段与野生型瘦素作体内活性和体外受体结合活性比 较. 他们依据实验结果得出结论: 1) 瘦素的 N 端区 域( 1~ 95) 对其生物活性和受体结合活性是必需的; 2) C 端区域( 96~ 146) , 包括位于其上的 CD 环对加 强 N 端区域的生物活性具有重要作用; 3) 二硫键对 瘦素的生物活性不是必需的[ 5] . Samson 等人分别合 成了 3 个瘦素片段: 1~ 35、36~ 71 以及 95~ 146, 分 别将这 3 个片段注射入小鼠和大鼠体内, 发现 1~ 35 片段具有明显的抑制饮食的作用, 而 95~ 146 片段 也具有较弱的抑制作用, 而 36~ 71 片段没有抑制饮 食摄入的作用. 他们依据实验结果认为, 至少有 1 个 瘦素的活性中心位于 1~ 35 区域内. 同理, 利用合成 片段并注射入动物体内检测活性及体外受体结合实 验等手段证实, 至少有另外 2 个瘦素的生物活性中 心, 分别位于 95~ 119 和 120~ 136 区域内( Fig. 1) . 作者利用定点突变技术阐明 B 段螺旋中的 Tyr61 的 芳香族侧链对稳定瘦素的空间结构及其发挥生物学 功能起重要作用( Fig. 1) [ 6] . 同时, 作者还发现, C146
1. 3 瘦素受体( leptin receptor, LR 或 OBR) 瘦素受体属于 型细胞因子受体超家族成员,
包括膜结合受体和可溶性受体, 因剪切方式不同至 少存在 6 种不同的亚型, 分别为 LRa、LRb、LRc、LRd、 LRe 和 LRf 亚型. 膜结合受体为单跨膜蛋白, 各亚型 有相同的配体结合域, 但跨膜和胞内区域结构不同. 膜结合受 体有包括 长、短两 种亚型, LRb 为 长型受 体, LRa、LRc、LRd、LRf 为短型受体. 长型受体在胞内 的蛋白停泊位点对于信号转导至关重要, 而短受体 缺乏这些位点, 所以 LRb 在瘦素信号转导中起主要 作用. LRa 和 LRc 在脉络丛和脑微血管中表达, 可能 与瘦素在血脑屏障中的转运有重要关系. LRe 为可 溶性受体, 其是被切割瘦素受体的胞外部分, 在血浆 中与瘦素 1 1 结合成复合体. 血浆中的结合型瘦素 没有生物学活性. db db 小鼠是由于 LR 的基因突变 导致体内缺乏功能性瘦素受体, 瘦素信号转导受阻, 产生瘦素抵抗并最终导致严重的肥胖.
目前 认 为, 瘦 素主 要 通 过 JAK ( Janus kinase) STAT( signal transducers and activators of transcript ion ) 途径进行信号转导. 瘦素与 LRb 结合, LRb 形成同源 二聚体, 引起 JAK2 自磷酸化, 活化的 JAK2 使 LRb 上的 Y 985 及 Y 1138 磷酸化, 磷酸化的 Y 1138 招募 STAT3, STAT3 活化后可调节阿片 促黑 素细胞皮质 素原( proopiomelanocort in precursor, POMC) 等靶基因, 这条通路在瘦素调节饱腹感及能量代谢的作用中至 关重要. 活化的 STAT 3 同时可引起细胞因子信号转 导抑制因子( suppressor of cytokine signaling 3, SOCS3) 的转录, SOCS3 与 Y 985 和 Y 1138 结合可抑制瘦素 信号转导通路. 磷酸化的 Y 985 可招募并活化 SHP 2 ( Src homology 2 domain containing tyrosine phosphatase) , 从 而 导 致 ERK ( extracellular regulated
Abstract The adipocyte derived hormone leptin is encoded by the obesity ( OB) gene. In the past decade, studies have shown that leptin plays important roles in the regulation of carbohydrate, lipid and energy metabolism, homeostasis, sexual maturation and the funct ions of immune system by acting through both the central and periphery system. In obesity or diabetes, the dysregulation of leptin functions contributes to the development and progression of obesity related diabetes as indicated by the crosstalk between leptin resistance and insulin resistance. In this review, recent studies regarding the regulatory effects of leptin on carbohydrate and lipid metabolism will be discussed. Key words lept in; diabetes; leptin resistance; insulin resistance
肥胖( obesity, OB) 正严重危害着人类身体健康, 它能引发糖尿病、高血压、高血脂以及心脏病等, 在 世界范围内已成为最主要的致死因素之一. ob ob 小 鼠和 db db 小鼠为两种遗传上有缺陷的肥胖小鼠, 均多吃、少动、肥胖, 并最终发展为糖尿病. 上世纪 60 和 70 年代, Jackson 实验室 Coleman 等对 ob ob 小 鼠与正常小鼠, ob ob 小鼠与 db db 小鼠, db db 小鼠 和正常小鼠进行联体共生实验, 观察到了以下现象: 1) ob ob 小鼠与正常小鼠相联, ob ob 小鼠进食减少, 体重 减轻, 正 常小鼠无变化; 2) db db 小鼠 与 ob ob 小鼠相联, ob ob 小鼠进食减少, 体重下降, db db 小 鼠无变化; 3) db db 小鼠与正常小鼠相联, db db 小鼠 无变化, 正常小鼠饥饿死亡. Coleman 等据此提出假 设: ob ob 小鼠体内缺乏一种可以调节食欲和代谢的 血源性因子, 而 db db 小鼠体内很可能缺乏 这种因
( 北京大学医学部基础医学院生理与病理生理学系, 北京大学糖尿病中心, 北京 100191)
摘要 瘦素( leptin) 是 OB 基因的编码产物, 由脂肪细胞分泌, 具有广泛的生理学功能. 瘦素可通过 作用于中枢神经系统与外周组织等途径在糖脂代谢调控、能量代谢、生殖发育及免疫调节过程中起 重要作用. 不同剂量、不同作用时间, 也可导致瘦素产生不同的生理学作用. 近年来, 随着肥胖及糖 尿病在全球范围内成为流行病, 瘦素在糖脂代谢中的调控作用引起了人们的广泛关注. 现有的研究 已发现, 瘦素抵抗与胰岛素抵抗之间具有重要的关联性, 揭示瘦素功能异常在肥胖诱发的糖脂代谢 紊乱过程中起着重要的作用. 本文将对瘦素在机体糖脂代谢中的调控作用进行综述和讨论. 关键词 瘦素; 糖尿病; 瘦素抵抗; 胰岛素抵抗 中图分类号 Q518 1
第 来自百度文库0 期
王春炅等: 瘦素在糖脂代谢中的调控作用
897
细胞因子的陆续发现, 人们开始认识到脂肪组织也 是一个巨大的内分泌腺体, 其分泌大量的细胞因子 广泛地参与了机体的各种生理过程.
1 瘦素及其受体基本结构
1. 1 OB 基因的结构 小鼠 OB 基因定位于第 6 号染色体, 包括 3 个
外显子和 2 个内含子. 人类 OB 基因定位于第 7 号 染色体, 包括 3 个外显子和 2 个内含子. OB 基因有 高度的保守性, 小鼠、大鼠和人的同源性达 84% . ob ob 小鼠则是因为 OB 基因编码区 105 位密码子发生 点突变, 使精氨酸密码子转变为终止密码子, 致使小 鼠缺乏有活性的瘦素, 最终导致严重的肥胖发生. 1. 2 瘦素的结构功能关系
收稿日期: 2009 05 15; 接受日期: 2009 06 29 国家自然科学基金( No. 30771030, 30870995) 资助 * 联系人 Tel: 010 82805027; E mail: yangj@ bjmu. edu. cn Received: May 15, 2009; A ccept ed: June 29, 2009 Supported by National Nat ural Science Foundat ion of China ( No. 30771030 and 30870995) * Corresponding author Tel: 010 82805027; E mail: yangj@ bjmu. edu. cn
ISSN 1007 7626 CN 11 3870 Q
综述
中国生物化学与分子生物学报 Chinese Journal of Biochemistry and Molecular Biology
2009 年 10 月 25( 10) : 896~ 902
瘦素在糖脂代谢中的调控作用
王春炅, 张 园, 管又飞, 杨吉春*
Leptin and the Regulation of Carbohydrate and Lipid Metabolism
WANG Chun Jiong, ZHANG Yuan, GUAN You Fei, YANG Ji Chun*
( Department of Physiology and Pathophysiology , Peki ng University Diabetes Center , Peking University School of Basic Medical Sciences , Beijing 100191, China )
子的受体[ 1- 3] . 在 Coleman 的研究基础上, 美国洛克 菲勒大学 Friedfman 博士领导的科研小组于 1994 年 利用定位克隆的方法在小鼠的第 6 号染色体发现了 OB 基因, 并克隆成功. 随后, 人和大鼠的 OB 基因也 被相继克隆, OB 基因的表达产物也被正式命名为瘦 素, 意为 消瘦 , 中文译为 瘦素 ( leptin) [ 4] . 在肥胖 发生过程中, 血清瘦素水平逐渐升高, 高水平的瘦素 能干扰正常的糖脂代谢功能. 随着瘦素及其它脂肪
~ C146 分子间二硫键在瘦素二聚化过程中起决定 性作用[ 7] .
Fig. 1 Structure function relationship of human leptin The numbers were referred to the amino acid positions in primary sequences of human leptin
瘦素在序列上与任何其他已知蛋白无同源性, 核磁共 振及晶 体结构 分析 表明, 其属 于细 胞因 子 ( cytokine) 超家 族, 具有典型的四螺 旋索结构特征. 晶体结构分析表明: 瘦素包含 4 个反平 行的左手 螺旋 ( A、B、C、D) 和 2 个长 的( AB、CD) 、1 个短 的 ( BC) 连接环, 分两层盘曲成 20A25A45A 的圆盘状, A、D 螺旋在上, 而 B、C 在下, 二者所成角度约为 20 度. D 段螺旋末端第 146 位 Cys 与 CD 转弯连接段起 始处第 96 位 Cys 形成 1 对二硫键. Imagawa 等构建 了 2 个 半 胱氨 酸 ( Cys) 突 变 的瘦 素 突 变 体 C96S C146S、C 端缺失的 N 端片段( 1( 94) 以及 N 端缺失的 C 端片段( 95~ 146) , 分别将这几个突变体蛋白或片 段与野生型瘦素作体内活性和体外受体结合活性比 较. 他们依据实验结果得出结论: 1) 瘦素的 N 端区 域( 1~ 95) 对其生物活性和受体结合活性是必需的; 2) C 端区域( 96~ 146) , 包括位于其上的 CD 环对加 强 N 端区域的生物活性具有重要作用; 3) 二硫键对 瘦素的生物活性不是必需的[ 5] . Samson 等人分别合 成了 3 个瘦素片段: 1~ 35、36~ 71 以及 95~ 146, 分 别将这 3 个片段注射入小鼠和大鼠体内, 发现 1~ 35 片段具有明显的抑制饮食的作用, 而 95~ 146 片段 也具有较弱的抑制作用, 而 36~ 71 片段没有抑制饮 食摄入的作用. 他们依据实验结果认为, 至少有 1 个 瘦素的活性中心位于 1~ 35 区域内. 同理, 利用合成 片段并注射入动物体内检测活性及体外受体结合实 验等手段证实, 至少有另外 2 个瘦素的生物活性中 心, 分别位于 95~ 119 和 120~ 136 区域内( Fig. 1) . 作者利用定点突变技术阐明 B 段螺旋中的 Tyr61 的 芳香族侧链对稳定瘦素的空间结构及其发挥生物学 功能起重要作用( Fig. 1) [ 6] . 同时, 作者还发现, C146
1. 3 瘦素受体( leptin receptor, LR 或 OBR) 瘦素受体属于 型细胞因子受体超家族成员,
包括膜结合受体和可溶性受体, 因剪切方式不同至 少存在 6 种不同的亚型, 分别为 LRa、LRb、LRc、LRd、 LRe 和 LRf 亚型. 膜结合受体为单跨膜蛋白, 各亚型 有相同的配体结合域, 但跨膜和胞内区域结构不同. 膜结合受 体有包括 长、短两 种亚型, LRb 为 长型受 体, LRa、LRc、LRd、LRf 为短型受体. 长型受体在胞内 的蛋白停泊位点对于信号转导至关重要, 而短受体 缺乏这些位点, 所以 LRb 在瘦素信号转导中起主要 作用. LRa 和 LRc 在脉络丛和脑微血管中表达, 可能 与瘦素在血脑屏障中的转运有重要关系. LRe 为可 溶性受体, 其是被切割瘦素受体的胞外部分, 在血浆 中与瘦素 1 1 结合成复合体. 血浆中的结合型瘦素 没有生物学活性. db db 小鼠是由于 LR 的基因突变 导致体内缺乏功能性瘦素受体, 瘦素信号转导受阻, 产生瘦素抵抗并最终导致严重的肥胖.