亚低温脑保护作用机制的研究进展(精)

亚低温脑保护作用机制的研究进展

薄立军曹瑞旗董振明

作者单位：050000 石家庄市，河北医科大学第二医院麻醉科

目前国际上将低温分为轻度(33～35)℃、中度(28～32)℃、深度(17～27)℃、超低温(16℃以下)4种。低温的脑保护作用在古代已经被人们所认知。20世纪50年代，人们已将深低温(体温降至28℃以下)应用于心血管手术当中以保护脑和其他重要器官。由于32℃以下低温可能引起低血压和心律失常等并发症。Ames等研究发现:亚低温(直肠温度33～35℃)状态人体所有器官都可以保持正常状态,且无并发症,因而亚低温脑保护已被广泛地应用于临床。

20世纪90年代以来,临床应用结果表明亚低温治疗重型颅脑创伤,具有良好效果,不产生严重并发症。目前国内外有些医院已将亚低温治疗列为重型颅脑创伤患者的治疗常规,同时也开展了亚低温治疗脑缺血和脑出血等的实验和临床应用研究。本文就亚低温脑保护的机制研究现状做以综述。

1.抑制氧代谢率，维持脑血流量,平衡能量供求

亚低温能够降低脑的氧代谢率。温度与脑的氧代谢率下降接近线性关系，即温度每下降1℃，脑的氧代谢率约降低5%～7%，而低温的脑保护作用结果不能完全用这线性关系来解释。如降低脑的氧代谢率，其脑保护作用较降低脑氧代谢率增加19～30倍。Marion等的临床研究表明,32～33℃亚低温治疗能使重型颅脑创伤患者的脑氧代谢率较常规组明显下降,可明显促进GCS5～7分的重型颅脑创伤患者神经功能恢复和改善预后,生存率明显提高。只达石等报道了对大宗病例的重型颅脑创伤患者进行亚低温治疗研究结果,充分说明了亚低温治疗可以改善重型颅脑创伤患者急性期的脑氧代谢,并且可有效改善预后,提高生存质量。有报道[4]认为在大鼠脑缺血早期低温较正常温度使局部脑葡萄糖利用率减少了45%，低温也能减轻大鼠脑缺血所导致的脑的异常代谢和pH的改变，从而达到维持能量供求，保护脑的作用。

脑的能量代谢具有特殊性,如对氧的需求量大、仅靠血液转运葡萄糖供能、无糖原及ATP的储备等。亚低温有降低脑氧代谢，减少能量消耗，

维持脑能量供需平衡的作用。

2．抑制乙酰胆碱、儿茶酚胺以及兴奋性氨基酸等内源性有害因子的释放

近些年来大量实验研究表明,亚低温能有效地抑制脑缺血后内源性毒性产物的产生和释放,从而有效的减轻继发性损伤。许多神经系统疾病如卒中、脑创伤、AIDS、痴呆等存在兴奋性氨基酸的过度释放及(或)清除减少的情况。谷氨酸（EAA）是大脑中的一种兴奋性氨基酸。目前认为,谷氨酸的过度释放是缺血性神经元损伤的主要原因之一。脑缺血时EAA 可能通过与神经细胞胞体和树突上的N甲基-D-天门冬氨基酸(NMDA)受体或非NMDA受体结合引起两种病理过程:一是引起大量的Na+、Cl-、H2O 进入细胞内,出现神经元性水肿;二是出现迟发性损害,大量Ca2+内流,使细胞内Ca2+超载,激活一系列依赖于Ca2+的酶系统如磷脂酶和蛋白酶,消耗ATP和破坏氧化磷酸化,使能量代谢发生障碍,影响蛋白质合成;产生自由基,攻击细胞膜,破坏细胞骨架蛋白、DNA等,使神经元发生溃变和坏死。亚低温可明显降低脑缺血细胞外液中EAA和抑性氨基酸(IAA)含量升高,有助于恢复EAA和IAA之间的平衡,减轻由EAA和IAA介导的神经损伤。20世纪80年代以来,国内外学者已经应用微透析技术对脑组织的病理生理变化做了大量的动物实验和临床研究,近年又有很多学者开始将此技术应用于亚低温治疗的实验研究中,并取得了初步进展。Winfree 等利用微透析技术测定了动物发生脑梗死前20min、梗死后80min及120min后缺血半暗带(ischemic penumbra,IP)谷氨酸水平,常温组分别为(1.14±0.40)μmol/ml、(10.l±1.45)μmol/ml和(5.722±1.67)μmol/ml；33℃低温组梗死前为(1.73±0.83)μmol/ml,脑缺血后30min即稳定于(3.47±1.37)μmol/ml,证实亚低温能明显地抑制谷氨酸的释放。亚低温可能通过以下两种途径减少EAA的释放:一是延迟EAA开始释放的时间；二是降低EAA释放的速度,从而减少缺血及再灌流早期EAA含量的增加。临床上对脑梗死患者在接受亚低温治疗前后脑组织内兴奋性氨基酸的测定也有类似发现,即低温能明显降低缺血早期的谷氨酸、甘氨酸和丙酮酸水平,并且对健侧脑的上述氨基酸水平也有降低趋势。

3．亚低温抑制脑神经元凋亡

神经元凋亡是由各种凋亡刺激信号始动,受细胞内源性基因,酶类和

信号传导途径等调控的瀑布式激活过程。有研究显示Bcl-2、Bax及Caspase-3基因参与了创伤性脑损伤(TBI)后神经细胞凋亡的调控,Bcl-2是抗凋亡基因,Bax和Caspase-3是促凋亡基因,Bcl-2/Bax表达比例下调可诱发细胞凋亡,Caspase-3表达上调可促使细胞凋亡的形态学特征形成。Zhang等利用短暂性全脑缺血模型,也发现亚低温(33℃)可以减轻神经元凋亡,促进Bcl-2的表达。Caspase-3是凋亡过程中最重要的蛋白酶，是多种死亡受体介导凋亡途径的共同下游效应部分，是细胞凋亡蛋白酶级联反应的必经之路。张艳等[12]认为亚低温可以抑制caspase-3的活性,促进Bcl-2的表达,抑制Bax的表达和CytC的释放,通过减少脑缺血后神经元的凋亡,从而达到脑保护作用。Phanithi等应用大鼠MCAO模型发现全身亚低温(33℃)可以使caspase-3表达下降,而且caspase-3水平与凋亡阳性细胞数呈正相关。Takasu等认为亚低温能显著降低狗脑梗塞模型血浆内皮素-1的浓度,有助于改善脑部微循环,从而保护缺血神经元。郭曲练等研究发现,再灌注后实施亚低温能有效地降低脑组织丙二醛的含量而超氧化物歧化酶活性增加,减轻脑神经元结构的破坏,从而保护脑缺血再灌注后脑细胞的功能有利于脑复苏。亚低温通过影响凋亡生化途径中的相关因子,对实验性脑缺血具有神经保护作用。亚低温抑制神经元的凋亡，可能还与亚低温状态下降低了神经元代谢，抑制核转录因子NF-κβ易位。

4．抑制氧自由基的产生,促进自由基的清除

体内危害性较大的自由基有活性氧自由基和脂类过氧化物。脑缺血时由于ATP减少,膜泵功能障碍,Ca2+依赖性蛋白水解酶使黄嘌呤脱氢酶(XD)大量转变为黄嘌呤氧化酶(Xanthine Oxide,XO),同时ATP不能用来释放能量,而且还依次降解为ADP、AMP和次黄嘌呤,结果黄嘌呤大量堆积。再灌注时,大量分子氧随血进入缺血组织,此时大量增加的XO在催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤,进而催化黄嘌呤转变为尿酸的两步反应中,都同时以分子氧为电子接收体,从而产生大量的O-2和H2O2,后者再在金属离子参与下形成HO。因此,脑缺血再灌注时脑组织内O-2等氧自由基大量增加。氧自由基广泛攻击富含不饱和脂肪酸的神经元膜和血管,引起脂质过氧化瀑布反应,蛋白质则发生变性失活,NA多核苷酸主链断裂,碱基发生修饰,使细胞的完整性和结构破坏,膜的通透性、离子转运、膜屏障功能及生物功能均受影响,从而导致细胞死亡。脑缺血缺氧时,自由基的清除系统