医学遗传学1

医学遗传学1

第一章绪论医学遗传学的任务和范畴任务1、研究遗传病的病因、传递规律、流行特点、病理机制及诊治。2、预防遗传病的发生、优生优育、促进人口素质的提高。范畴生化遗传学细胞遗传学免疫遗传学遗传流行病学体细胞遗传

学药物遗传学辐射遗传学肿瘤遗传学行为遗传学优生学疾病基因组学生物信息

学分子诊断学基因治疗学遗传伦理学医学遗传学(medical genetics)是用人类

遗传学的理论和方法来研究"遗传病"从亲代传至子代的特点和规律、起源和发生、病理机制、病变过程及其与临床关系(包括诊断、治疗和预防)的一门综合

性学科。什么是遗传病?经典：指发生需要一定的遗传基础，并通过这种遗传基础按一定的方式传于后代发育形成的疾病。现代：遗传病的概念有所扩大，遗

传因素不仅仅是一些疾病的病因，也与环境因素一起在疾病的发生、发展及转

归中起关键性作用。遗传病的特点遗传病的传播方是垂直传递遗传病的数量分

布有一定比例遗传病具有先天性的特点遗传病具有家族性的特点遗传病的传染

性人类遗传病分类1、单基因病2、多基因病3、染色体病4、体细胞遗传病5、线粒体遗传病第二章人类基因基因的概念基因是细胞内遗传物质的结构和功能

单位。携带着一定的遗传信息，世代传递现在的认识是：基因是决定一定功能

产物的DNA序列。基因的化学本质DNA是生命体的遗传物质，但在某些仅含有RNA和蛋白质的病毒，其RNA是遗传物质。在整个生物界，绝大部分生物基因

的化学本质是DNA。DNA分子组成组成DNA分子的基本单位是脱氧核苷酸。每个脱氧核苷酸由磷酸、脱氧核糖和含氮碱基(A GC T)组成DNA分子结构DNA的两

条多核苷酸链以相反方向缠绕，依赖成对碱基的氢键连接，A-T、G-C，其互补

原则是DNA复制，转录，逆转录的分子基础。大多数DNA分子为右手螺旋结构

4种碱基的排列顺序决定不同的生物性状双螺旋表面有大沟、小沟碱基的无限

组合可以形成不同的DNA分子人类基因和基因组的结构特点人类基因组是人体

所有遗传信息的总和。包括核基因组与线粒体基因组基因的结构基因的分类1、单一基因在单倍体基因组中只有一份的基因2、基因家族结构功能相似的基因，具有重复的多拷贝，这一类基因称为基因家族3、拟基因结构与功能基因相似，但没有相应的功能产物产生4、串联重复基因基因是多拷贝序列，呈串联重复

排列割裂基因真核生物的结构基因是割裂基因，由编码序列(外显子)和非编码

序列(内含子)相间排列而成。割裂基因中内含子和外显子的关系不完全是固定

不变的：在同一条DNA分子上的某一段DNA序列，在作为编码某一条多肽链的

基因时是外显子，但它作为编码另一条多肽链的基因时是内含子，这是由于mRNA剪接加工的方式不同造成的割裂基因结构中外显子-内含子的接头区是高

度保守一致的，为5′GT-AG 3′遗传密码在DNA的脱氧核苷酸长链上每三个相

邻碱基序列构成一个三联体，每个三联体密码能编码某种氨基酸，所以三联体

是遗传信息的具体表现形式。因而三联体又称三联体密码、遗传密码或密码子。4种碱基以三联体形式组合成43，即64种遗传密码。其中61个密码子分别为

20种氨基酸编码，其余3个不编码氨基酸，为蛋白质合成的终止信号，即终止

密码子遗传密码的特性1.遗传密码的通用性在绝大多数情况下，遗传密码在病毒、原核生物、真核生物乃至人类的整个生物界中都是通用的。2.遗传密码的

简并性几个遗传密码编码一种氨基酸的现象称为遗传密码的简并性。3.起始密

码和终止密码在64个密码子中，AUG显得很特殊，若它位于mRNA的5′端的起始处，则是蛋白质合成的起始信号，称为起始密码子，同时它还编码甲酰甲硫

氨酸和甲硫氨第三章基因突变基因突变，它主要指基因组DNA分子在结构上发

生碱基对组成或序列的改变，它通常只涉及到某一基因的部分变化基因突变可

发生在生殖细胞，也可发生在体细胞，后者称为体细胞突变。生殖细胞中的突

变基因可通过有性生殖遗传给后代，并存在于子代的每个细胞里，从而使后代

的遗传性状发生相应改变。体细胞突变则不会传递给子代，但可传递给由突变

细胞分裂所形成的各代子细胞，在局部形成突变细胞群而成为病变甚至癌变的

基础根据基因突变发生的原因，将突变分为自发突变和诱发突变诱发突变(induced mutaion)是经人工处理而发生的突变。能诱发基因突变的各种内外环境因素统称为诱变剂(mutagen)基因突变的一般特性一、多向性多向性是同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而形成复等位基因复等位基因是指在

某一群体中，同一基因座上存在的3个或3个以上的等位基因。二、可逆性基

因发生突变的方向是可逆的，即基因A可以突变为其等位基因a，反过来，基

因a也可以突变成等位基因A。前者称为正突变，后者称回复突变，一般正突

变率远远超过回复突变率。三、有害性基因突变会导致人类许多疾病的发生，

人类绝大多数遗传病是由基因突变引起的。四、稀有性基因突变在自然界是稀

有的，各种基因在一定群体中都有一定的自发突变率(或称突变率)。自发突变

率是指在自然状态下，某一基因在一定群体中发生突变的频率。五、随机性突

变的发生，对于不同个体、细胞或不同基因来说，都是随机的。六、可重复性

对于任何一个基因位点来说，突变并不是只发生一次或有限几次，而总以一定

的频率反复发生。静态突变在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生

的基因突变称为静态突变。静态突变可分为点突变和片段突变点突变(point mutation)是DNA链中一个或一对碱基发生的改变。它包括碱基替换和移码突变两种形式。碱基替换碱基替换(base substitution)是DNA链中碱基之间互相替换，从而使被替换部位的三联体密码意义发生改变。碱基替换又可分为转换和

颠换。转换(transition)是一种嘌呤-嘧啶对被另一种嘌呤-嘧啶对所替换；颠

换(transvertion)是一种嘌呤-嘧啶对被另一种嘧啶-嘌呤对所替换(图3-6)。

碱基替换的遗传学效应碱基替换所产生的效应取决于其所影响的对象，如果受

影响的是密码子，则会产生同义突变、无义突变、错义突变和终止密码突变等

遗传学效应；如果是非密码子区域，则产生几种不同的遗传学效果，包括：无

明确的遗传学效应、调控序列的改变影响到基因表达的调控、外显子-内含子接头处的改变影响到外显子的加工拼接。同义突变(same sense mutation)是碱基被替换之后，产生了新的密码子，但新旧密码子是同义密码子，所编码的氨基

酸种类保持不变，因此同义突变并不产生突变效应。无义突变(non-sense mutation)是编码某一种氨基酸的三联体密码经碱基替换后，变成不编码任何氨基酸的终止密码UAA、UAG或UGA。虽然无义突变并不引起氨基酸编码的错误，

但由于终止密码出现在一条mRNA的中间部位，就使翻译时多肽链的延伸到此终止，形成一条不完整的多肽链。这条多肽链或由其参与组装成的蛋白质分子就

会失去正常功能，使突变细胞或个体缺乏某种蛋白质或产生异常蛋白质，从而

引起致病效应。错义突变(missense mutation)是编码某种氨基酸的密码子经碱基替换以后，变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和

序列发生改变。错义突变的结果通常能使多肽链丧失原有功能，许多蛋白质的

异常就是错义突变所引起的终止密码突变(terminator codon mutation)是DNA

分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码，从而使多肽链的合成至此

仍继续下去，直至下一个终止密码为止，形成超长的异常多肽链。移码突变移

码突变(frame-shift mutation)是由于基因组DNA链中插入或缺失1个或几个

碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进

而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。碱基对插入和(或)缺失的数目和方

式不同，对其后的密码组合的改变的影响程度不同。第五章单基因疾病的遗传

系谱与系谱分析法系谱是从先证者入手，追溯调查其所有家族成员的数目、亲

属关系及某种遗传病的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。先证者(proband)是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传

病的患者或具有某种性状的成员。根据调查资料绘制成系谱图，可以对这个家

系进行回顾性分析，以便确定所发现的某一特定性状或疾病在这个家族中是否

有遗传因素的作用及其可能的遗传方式，从而为其他具有相同遗传病的家系或

患者的诊治提供依据。常染色体完全显性遗传的典型遗传方式有如下特点：①

由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病

的机会均等；②患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的

同胞中约有1/2的可能性也为患者；③系谱中可见本病的连续传递，即通常连

续几代都可以看到患者；④双亲无病时，子女一般不会患病(除非发生新的基因突变)。常染色体隐性遗传的典型系谱有如下特点：①由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机会相等；②系谱中患者的分布往往是散

发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；

③患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能

性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者；④近亲婚配时，子

女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。携带者表型正常而带有致

病基因的杂合子，称为携带者X连锁显性遗传的典型系谱遗传方式有如下特点：①人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；②患者的双亲中必

有一名是该病患者；③男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；④女性

患者(杂合子)的子女中各有50%的可能性是该病的患者；⑤系谱中常可看到连

续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。X连锁隐性遗传的典型遗传方式

如下特点：①人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；②

双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一

个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者；③男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；④如果女性是一患者，其父亲

一定也是患者，母亲一定是携带者影响单基因遗传病分析的因素表现度(expressivity)是基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个

体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著

的并异。外显率(penetrance)是某一显性基因(在杂合状态下)或纯合隐性基因

在一个群体中得以表现的百分比。拟表型由于环境因素的作用使个体的表型恰

好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为

拟表型(phenocopy)，或表现型模拟。基因的多效性(pleiotropy)是一个基因可以决定或影响多个性状。遗传异质性(genetic heterogeneity)是一种性状可以由多个不同的基因控制。遗传早现是指一些遗传病(通常为显性遗传病)在连续

几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。从性遗传(sex-conditioned inheritance)是位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示

出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。限性遗传(sex-limited inheritance)是常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别

表现，而在另一种性别则完全不能表现。遗传印记一个个体的同源染色体(或相应的一对等位基因)因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此当当它们其一发生改变时，所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记(genetic imprinting)或基因组印记(genomic imprinting)、亲代印记(parental imprinting)。延迟显性杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性(delayed dominance)。不完全显性(incomplete dominance)也称为半显性(semi-dominance)遗传。它是杂合子Dd

的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现型之间，即在杂合子Dd中显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度的表现。不规则显性(irregular dominance)遗传是杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因

此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。共显性(codominance)是一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。第

五章基因突变的分子细胞生物学效应基因突变对蛋白质所产生的影响主要包括：①突变影响着活性蛋白质的生物合成；②突变改变了蛋白质的功能效应；③突

变蛋白的细胞定位发生了改变；④蛋白质的分子异常与临床表现的关系等突变

蛋白基因突变后，大多从两个途径改变了这些正常蛋白的合成，形成突变蛋白：①突变改变了多肽链的氨基酸顺序，使蛋白质失去正常功能，这称为原发性损害；②突变并不直接影响某一多肽链，而是通过干扰多肽链的合成过程、翻译

后修饰或蛋白质与辅助因子的结合而间接地使某一蛋白质失去正常的生物活性

而引起疾病，称为继发性损害突变对蛋白质功能产生了多种不同的效应主要包括：①功能丢失的突变；②功能加强的突变；③新特性的突变等三种形式。蛋

白质可分为两类：一是持家蛋白；另一是奢侈蛋白，持家蛋白存在于几乎所有

的细胞中，在维持细胞的结构或功能中起基本的作用。奢侈蛋白仅存在于有限

的细胞类型中，并表现出特定的功能基因突变引起性状改变的机制基因突变无

论其起因如何，它们所引起的核苷酸序列的改变，都有可能导致多肽链氨基酸

顺序的变化，最终引起生物个体的表型发生改变，甚至疾病的发生。生物体内

的蛋白质包括酶蛋白分子和非酶蛋白分子，基因突变就是通过改变这些蛋白质

的结构来影响机体的代谢或构成的酶与代谢反应的关系一般来说，人体内的代

谢反应都是分步骤逐级完成的，从而构成一系列连锁的反应过程。(见44页图)，底物A通过细胞膜上的转运系统TA的作用而进入细胞内，然后经酶EAB的催化转变成中间代谢产物B，B再经酶EBC、ECD的作用依次转化为中间代谢产物C

和最终代谢产物D。A物质的代谢除了A→B→C→D这一主要代谢途径(正常代谢途径)之外，在其他相应酶类的作用下，还可沿着A→F→G的次要代谢途径(正

常情况下很少发生的代谢途径)进行。由这一例子可知，中间代谢产物具有双重性，例如中间代谢产物C既是酶EBC作用下的产物，也是酶ECD的底物。无论

是代谢的终产物还是中间产物都有可能是机体正常生理活动所必需的，但对于

终产物来说，它也可能是某种代谢废物，需经排泄器官排出体外。同时随着终

产物浓度的提高，它还可成为一种抑制剂，反馈性地抑制该代谢反应系列的初

始步骤，从而调节这一代谢过程的速度。在此代谢反应中，任何一种酶(TA、EAB、EBC或ECD)的缺陷，都可能导致底物的堆积，或者产物的缺乏，或者促使代谢反应沿着次要途径进行，则有可能形成对机体不利的中间产物或终产物。

第六章疾病的多基因遗传在多基因性状中，每一对控制基因的作用是微小的，

故称为微效基因。但若干对基因作用累积之后，可以形成一个明显的表型效应，称为累加效应，所以这些基因也称累加基因，这些基因相互之间没有显隐性之分，也就是说是共显性的。多基因性状往往受环境因子影响较大，因此，这类

疾病或性状也称为复杂疾病或复杂性状。质量性状(qualitative character)：单基因遗传中所涉及的遗传性状都是由一对基因所控制，相对性状之间的差别

明显，一个群体中的变异分布是不连续的，可将变异的个体明显地区分为2-3组，没有中间类型，这类性状称为质量性状。数量性状(quantitative character)：多基因遗传性状在一个群体中变异的分布是连续的，呈正态分布，即大部分个体属于中间类型，极端变异的个体极少，而且个体之间只有量的差

别而没有质的差别。即性状变异在群体中的分布是连续的，不同个体间的差异

只是量的差异，变异很小,称为数量性状(quantitative character)。易患性变异与发病阈值易患性(liability)：在多基因遗传病中，遗传基础和环境因素共同作用决定了一个个体是否易于患病，称为易患性阈值(threshold)：在一定条件下，阈值标志着患病所需的、最低的易患性基因的数量易患性变异与群体发

病率虽然就一个个体来说，易患性难以测定，只能依其婚后所生子女病情况作

出粗略估计，但一个群体的易患性则可由该群体的发病率(即超过阈值部分)作

出估计阈值与平均值距离越近，其群体易患性的平均值越高，阈值越低，则群

体发病率也越高。阈值与平均值距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低多基因遗传病的特点1)发病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病率，但同胞发病率远低于1/4；2)同一级亲属的发病风险相同；如患者的父母、同胞和子女均为一级亲属，其发病风险相同；3)随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低；4)近亲结婚时，子女的发病风险也增高，但不及常染色体隐性遗传显著；第七章群体遗传群体或种群(population)是指生活在某一地区的、能相互婚配的个体群。群体遗传学(population genetics)主要研究群体中基因的分布及逐代传递中影响基因频率和基因型频率的因素，通过数学手段研究基因频率和相对应的表型在群体中的分布特征和变化规律基因频率(gene frequency)是指某一基因在群体中的相对数量，即某一等位基因占该基因座上可能出现的全部等位基因的频率。基因型频率(genotype frequency)是指一个群体中不同基因型个体所占的比率。遗传平衡定律，也称为Hardy-Weinberg定律在一定条件下，群体中基因频率和基因型频率在一代一代的传递中保持不变。AA：Aa：aa=p2：2pq：q2保持群体遗传平衡的条件：①群体很大②随机婚配③没有自然选择④没有突变发生⑤没有个体的大规模迁移亲缘系数是指两个人从共同祖先获得某基因座的同一等位基因的概率。近婚系数(inbreeding coefficient)：是指近亲婚配的一对夫妻可能从共同祖先得到同一基因，有可能把同一基因传给他们的子女，子女得到这样一对来源相同且纯合的基因的概率为近婚系数。近亲婚配的危害近亲婚配的危害主要表现在增高隐性纯合子患者的频率。5)发病率有种族差异。第八章线粒体疾病的遗传线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传线粒体基因组线粒体基因组是人类基因组的重要组成部分，全长16 569bp，不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链重链(H链)富含鸟嘌呤轻链(L链)富含胞嘧啶线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制线粒体疾病的遗传特点母系遗传异质性一些个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNA，这是由于mtDNA发生突变，导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA，称为异质性(heteroplasmy)。阈值效应mtDNA突变可以影响线粒体OXPHOS的功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生，但实际上基因型和表现型的关系并非如此简单。突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质性水平以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，可产生不同的外显率和表现度

不均等的有丝分离在连续的细胞分裂过程中，异质性细胞中突变型mtDNA和野生型mtDNA的比例会发生漂变，向同质性的方向发展。

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