喹诺酮类抗菌药大全

-1.25
3.88
2.27
安慰剂
左氧氟沙星 环丙沙星 (1000mg) (1500mg)
16.34
莫西沙星 (800mg)
.
2008年2月拜耳致欧洲医生一封 信1、使用莫西沙星存在爆发型肝炎的风险，可能导致致命性
肝脏衰竭；并可能引起可能致命的大疱皮肤反应，如 Stevens-Johnson综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症 （TEN）。
质粒介导
此机制单独存在时只会使细菌产生低水平耐药。 同时存在其他耐药机制时，可增强细菌耐药水平。
防耐药突变浓度理论
防耐药突变浓度(mutant prevention concentration，MPC)是指 抑制第一步或下一步耐药突变株生长所需的最低抗菌药物浓度。
当药物浓度高于MPC时，病原菌必须同时发生2次或更多次耐药突 变才能生长，MPC是严格限制耐药突变株选择的抗菌药浓度阈值。
团菌、分枝杆菌
＋＋ ＋
第四代
吸收快 G－、G＋、铜绿、衣原
组织分布广 体、支原体、军团菌、
半衰期长
分枝杆菌、厌氧菌
＋＋ ＋＋
广泛 广泛
广泛 应用
广泛 应用
喹诺酮类抗菌药 共性
构效关系
基本结构：4-喹诺酮（或称吡酮酸）母核
R5 F
65
R7
X8
O
COOH
43
1
N
R2
R1
各取代基与毒性的关系
光毒性和遗传毒性：CH3>H>NH2
发生率1.5-9%，诺氟、加替、莫西>环丙>氧氟>左氧 常见于用药剂量过大、有精神病或癫痫病史、与茶碱、非甾体
抗炎药或CYP450抑制剂合用时 机制：①含氟，具脂溶性，能透过血脑屏障
②阻断抑制性神经递质GABA与受体的结合，中枢兴奋 ③N-甲基-D-门冬酰腺苷受体和兴奋性氨基酸受体激活
皮肤反应及光敏反应
1992 溶血性贫血、肝肾损害、低血糖
司帕沙星 格帕沙星 曲伐沙星 克林沙星 加替沙星
1993 1997 1997 1999 1999
1995 1999 1999 1999 2006
严重光毒性在法国被严格限制适 应证 心脏不良事件
严重肝毒性被美国严格限制使用， 被欧洲终止上市 严重光毒性和低血糖而撤回上市 申请 血糖代谢紊乱、心脏不良事件
禁忌证
不宜用于儿童（<18岁）、孕妇、哺乳妇女 不宜用于有精神病或癫痫病史者 喹诺酮类过敏者禁用
注意事项
与抗酸药、含金属离子的药物同服时，间隔2-4h。 慎与茶碱类或非甾体抗炎药合用。 大量使用或尿pH值在7以上时易出现结晶尿，故应多饮水，
保持24h尿量在1200ml以上。 保存时避免日照。 应用洛美、氟罗、司氟、环丙时，患者尽量避免或减少日照。 本类药物对血管有刺激性，高浓度或输注速度过快可引起静脉
软骨损害
损伤幼龄动物负重关节的软骨，儿童关节痛和关节水肿。 发生率与年龄、剂量相关，成人和儿童约为0.1%和2%-3%。 培氟14%，其它1.5% 机制：FQs与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进
而影响软骨细胞表面整合素及其后续反应。
心脏毒性
表现：血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或 尖端扭转型室性心动过速(TDP)。
肾功减 退
广
3-4
肾脏 胆汁 轻度 不减
广,胆汁 脑脊液
4
肾脏 胆汁
轻度 不减
广 6-8 肾脏 减量
F-生物利用度
t1/2-半衰期
广 7-8 肾脏 减量
广 1.65 肾脏 减量
广
12
粪便 肾脏 不需 减量
广 8 肾脏 减量
诺氟沙星：胶囊（氟哌酸）
宜空腹服用。 口服生物利用度低，用于敏感菌所致肠道、泌尿生殖道感染，
左氧氟沙星：注射液（可乐必妥/左克）、片（可乐必妥/来立信）
全球129个国家18年临床应用，超过6亿张处方高效、安全。 对MRSA、表葡、链球、肠球、厌氧的活性强于环丙沙星。 支原体、衣原体、军团菌－较强作用。 敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染。 不良反应发生率低（第4代以外的喹诺酮中最低）。 主要不良反应是胃肠道反应。
定义
本院
喹诺酮类（quinolones）抗菌药是指人工
合成的含4-喹诺酮（或称吡酮酸）母核的一类
外院
药物。
发病
“沙星2h”后
特点
繁殖期杀菌剂
抗菌谱广 抗菌力强
口服吸收好 组织浓度高
与其它抗菌药 无交叉耐药性
不良反应少
稳定性好 剂型多样
发展史
萘啶酸
Norfloxacin 诺氟沙星
第一个氟喹 诺酮类药物
第四代
退市
四代喹诺酮药物比较
第一代
药动学 特点
血药浓度低 组织浓度低
第二代
血药浓度低 尿药浓度高
抗菌谱
大多数G－菌
大多数G－菌、 部分G＋菌、铜绿
抗菌 强度 ＋
＋＋
临床应用 现状
泌尿道 感染
已淘汰
肠道感染 尿路感染
较少 应用
第三代
血药浓度高 组织分布广 半衰期长
G－、G＋、铜绿、 衣原体、支原体、军
半衰期12h，肝肾双通道排泄。 抗菌活性强，对G＋菌作用强于同类药，且较少引起耐药。 用于敏感菌所致呼吸道感染、皮肤软组织感染。 经肾排泄少，不用于泌尿道感染的治疗。
莫西沙星致QT间期延长
1999年，因明显延长QT间期而被FDA要求在说明书中阐明。
18
16
发
14 12
生 10
率8
6
4
2
0
-2
抑制细菌拓扑异构酶IV
拓扑异构酶IV负责将子代的DNA解环，G＋菌
其它
抑制细菌RNA及蛋白质合成， 诱导菌体 DNA 错误复制，抗菌后效应（PAE）
作用机制
左氧氟沙星
拓扑异构酶 IV (parC, parE)
拓扑异构酶 II (gyrA, gyrB)
体内过程
吸收
口服吸收良好， Fe2＋ 、Ca2＋ 、Mg2＋影响吸收
2002-2003年
-
59.6%
51.5%
39.6%
2004-2005年 20家
64.9%
56.7%
55.7%
2006-2007年 84家
71.3% *
67.2% *
-
* 个别省市对环丙沙星的耐药率高于80%，对左氧氟沙星的耐药率接近80%
2013年第一季度 我院分离率前三位G+菌和G-菌对FQs耐药率
血糖异常
表现：糖尿病者高血糖或低血糖，正常人高血糖，一般发生 在用药3天之内。
代表药物：克林沙星、加替沙星、左氧氟沙星 加替沙星于1999年上市，2006年5月施贵宝将该产品全球
撤市，2007年1月我国在说明书增添此项禁忌症。 危险因素：合用口服降糖药，老人，糖代谢紊乱者，尤其肾
功能不全的糖尿病患者 机制：刺激胰岛素释放，影响葡萄糖转运，抑制糖异生。
分布
血浆蛋白结合率低（14-30%），分布广、组织浓度高
代谢
经肝脏细胞色素P450系统氧化
排泄
大多数药物主要经肾脏排出，肾功能减退时需调整剂量
半衰期 多数半衰期较长（5-7h，甚至10+h） ，可qd给药
临床应用
泌尿生殖道感染
多重耐药的铜绿假单 胞菌感染－环丙沙星
消化系统感染
包括成人患者 伤寒沙门菌的治疗
效佳，治疗呼吸道、皮肤、软组织和眼部感染，疗效一般。 对支原体、衣原体、军团菌感染无临床价值。
环丙沙星：胶囊/注射液
本类药物中，体外抗菌活性最强者。 对铜绿假单胞菌活性强，常与其他药物联用治疗铜绿感染。 用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨关节、腹
腔及皮肤软组织感染。 常见胃肠反应，餐后服可减轻。静滴时，局部血管刺激反应。 可诱发跟腱炎和跟腱撕裂，老年人和运动员慎用。
莫西沙星：片/注射液（拜复乐）
减少主动外排引起耐药 (肺炎链球菌, 金黄色葡萄球菌)
增强抗G+菌活性
O OH
F O
H 阿扎环 NH
N
N
O
H H3C
减少G+菌耐药性的发生 增强抗厌氧菌活性
莫西沙星：片/注射液（拜复乐）
2004年居美国抗感染药物口服剂组第10位，销售额达2.3亿美 元，市场增幅为3.5%；在注射剂组位于第28位，销售额是0.2 亿美元，市场增幅为30.1%。
不良反应
肝功能异常
胃肠道反应 CNS毒性
跟腱炎 心脏毒性
皮肤及光敏反应
血糖异常
软骨损害
胃肠道反应
最常见，氟罗、司帕、格帕>10%，其它2-8% 一般可耐受，停药可恢复 常见胃部不适、消化不良、恶心、腹泻等
中枢神经系统毒性
轻者失眠、头昏、头痛、眩晕、视觉异常（长期大量用药可致 白内障、视力丧失、色觉障碍），重者精神异常、抽搐、惊厥
抗菌药浓度在病原菌的MSW (MPC与MIC间的浓度差，即耐药突变 选择窗)之内时，耐药突变株会被选择性富集扩增。 治疗肺链时，耐药突变株选择性增殖的风险：左氧＞加替＞莫西
用法
浓度依赖性抗菌药 多数半衰期较长 抗菌后效应明显 高剂量不易耐药
多数 qd给药
不良反应
药物 上市时间 退市时间
退市原因
替马沙星 1992
R5 O
金属离子鳌和作用
F 5 6
COOH
4 3
与GABA的结合 与茶碱相互作用
R7
1
X8 N
R2
R1
光毒性：F>Cl>N>H>OMe （司帕、洛美光敏反应）
与茶碱相互作用、遗传毒性
抗菌作用
浓度依赖性
加 抗菌作用取分决于峰浓 度，随药物浓度增加 ，抗菌作用增强
CAmUaCx//MMIICC＞≥ 1102减分5
皮疹、血管神经性水肿、皮肤瘙痒等。光照处皮肤瘙痒性红 斑，重者糜烂、脱落，停药可恢复。
发生率：洛美、氟罗>司帕>依诺>克林>曲伐>加替>莫西> 氧氟、环丙、诺氟
与剂量密切相关，还与8位取代基、紫外光照射强度和时间及 机体自身敏感性有关。
机制：FQs进入皮肤受紫外光照射，药物吸收的光能激发活性 氧产生，启动炎症反应而损伤皮肤。
发生率与剂量相关 QT延长发生率：司帕>格帕>莫西>加替>吉米>左氧>环丙 格帕沙星因发生严重尖端扭转型室速致死而被撤市。 危险因素：合用可延长QT药(三环类抗抑郁药、胺碘酮、特
非那定、红霉素、西沙比利等)，或引起心动过缓的药物(如 普萘洛尔)，或CYP450抑制剂，电解质紊乱。 机制：药物进入心肌细胞后，阻滞K+ 通道，使复极减慢， QT间期延长，引发心律不齐。
广
呼吸系统感染
左氧、氧氟、环丙－TB 左氧、莫西－非典型病原体
其它感染
骨骼系统感染、皮肤 软组织感染、败血症等
耐药性
天然耐药率极低，但后天耐药发展迅速 本类药物间有交叉耐药 与其他类抗菌药无交叉耐药 常见耐药菌：大肠、金葡、铜绿、肠球
卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测
时间
医院数 环丙沙星 左氧氟沙星 莫西沙星
喹诺酮类抗菌药
崔敏
2013-4-25
内容介绍
1 喹诺酮类抗菌药概述 2 喹诺酮类抗菌药共性 3 我院常用氟喹诺酮类药物 4 我国对喹诺酮类抗菌药的管理 5 不合理处方举例
概述
喹诺酮市场
2009年国内抗感染药市场
2009国内22个城市样本医 院抗感染类药品以24.3%的份 额居各类药品销售的第一位。
药物
金黄色 粪肠 葡萄球菌 球菌
屎肠
铜绿
大肠 鲍曼不
球菌 假单胞菌 埃希菌 动杆菌
环丙沙星
31.7% 63.7% 86.3%
左氧氟沙星 65.4% 40% 70.8%
耐药机制
靶位改变
主要靶位的点突变可使ＭＩＣ上升，但达不到耐药。 主要靶位多个突变或主次靶位同时突变，耐药上升。
外膜通透性 降低
主动泵出系统的激活或外膜孔蛋白的表达改变。
其中，喹诺酮类销售金额 为16.08亿元，是居头孢菌素 和青霉素之后的第三大类抗感 染药物，占9.15%的份额。
2009年美国抗感染药市场
17% 5%
6% 12%
15%
头孢菌素类
45%
青霉素类
喹诺酮类
大环内酯类
四环素类
其它
源自文库
2010年喹诺酮类药超过目前销路最好的头孢菌素类，成为 抗菌药物市场中增长最快的一类药物，占世界抗感染药物 市场的18.5%，平均年增长率7%。
广谱杀菌药
对多数G－菌有强效。 某些品种对G＋菌、厌 氧菌、结核杆菌、军团 菌、衣原体、支原体也 有较强作用。
G＋菌：莫西＞加替＞左氧＞环丙 厌氧菌：莫西＝加替＞左氧＞环丙
AUC/MIC与疗效的关系
作用机制—抑制细菌DNA合成
抑制细菌拓扑异构酶II(DNA回旋酶)
DNA回旋酶使DNA保持高度卷紧状态，G－菌
炎、局部疼痛等，故溶媒应不少于100ml，以250ml为宜，输 注速度不宜过快，每100ml输注时间不少于1小时。
常用喹诺酮类药物
氟喹诺酮类药物药动学比较
F(%)
诺氟 沙星
35-45
环丙 沙星
49-70
左氧氟 沙星
近100
洛美 沙星
近98
帕珠 沙星
/
莫西 沙星
90
加替 沙星
96
分布
t1/2(h) 排泄
环丙沙星 依诺沙星
Levofloxacin 左氧氟沙星
帕珠沙星 吉米沙星 加雷沙星 西他沙星
Moxifloxacin 莫西沙星
1964
1970s
1984 1985 1986
1992 1993 1994
1997 1999
2000s
吡哌酸
第第
氧氟沙星
一二
代
代
第三代
司帕沙星 替马沙星
曲伐沙星 格帕沙星
加替沙星 克林沙星