抗高血压药物最新研究进展综述

抗高血压药物临床应用新进展
摘要: 高血压是威胁我国人民健康的重要疾病，目前该病的治疗药物及治疗方法种类繁多，为了解各类药物的临床效果，笔者对此进行了分析综述，并对新型的高血压药物进行客观的评价。

虽然在临床中使用高血压药物有规范的指南但仍不可避免在实际治疗中的差异性。

本文旨在通过查阅文献资料报告的方法，首先对国内外抗高血压药物进行客观的说明与评价，其次简要介绍一下新型的抗高血压药物及其作用靶点，最后做出归纳总结。

希望本综述能为高血压的药物治疗提供帮助。

关键词: 抗高血压药物；临床应用；新进展
正文：
引言
当今社会，高血压是人类健康的重要杀手之一，目前全球约有26%的患者，接近10亿人患有高血压，而且至少25%成年人的死亡与高血压有关。

脑卒中、心脏猝死和心衰是全世界致死致残的主要原因之一，而血压升高是引起62%脑卒中和49%冠心病的根本原因[1]。

我国是高血压的高发国家，而高血压也是我国人群脑卒中和冠心病发病及死亡的主要危险因素。

在我国进行了4次大规模高血压患病率的人群抽样，调查显示，我国人群高血压患病率仍呈现增长趋势。

这可能与我国人口急剧老龄化密切相关。

早先研究估计我国每10个人中就有2名高血压患者，而近些年的调查研究显示这一数字已增长至每4个人中就有1位高血压患者，这无疑给我国人民健康和政府卫生事业带来了巨大的压力。

据高血压不同的发病机制，将高血压分为两种类型，一种为继发性高血压，是指先出现某种疾病之后继发产生的高血压，例如肾脏疾病引起的高血压；另一种类型为原发性高血压，此种类型的高血压发病机制尚不明确，但与体内多种调节机制与调节因子有关，最常见的调节机制有交感与副交感神经的调节机制、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调节等，因为参与高血压的发病机制的系统相对较多，所以临床上根据不同的调节机制研制出了不同种类的抗高血压药物。

治疗高血压，不仅仅是为了降血压，还要保护重要脏器不受损害，减少致残率和猝死率，提高患者的生活质量，延长患者的寿命。

临床上针对高血压的治疗主要有四大类药物：利尿药、肾上腺素受体拮抗剂、钙离子通道拮抗剂以及肾素-血管紧张素系统抑制剂。

1、目前常用的四种抗高血压药物
1.1利尿药
自1957年氯噻酮发现并被用于高血压治疗起，利尿剂始终作为高血压治疗的一线甚至首选药物而沿用至今。

利尿药根据其原理不同大致分为三种，而临床上用来治疗高血压的为噻嗪类利尿剂，它起效缓慢，作用时间长，可以减少水钠潴留，与其他降压药合用，可以提高降压效果。

噻嗪类利尿剂一般为首次发现高血压患者的首选药物。

有调查发现，小剂量的噻嗪类利尿药比大剂量的利尿药效果更好，有利于保护心脑血管，不仅如此，噻嗪类利尿药可以逆转心肌肥大造成的心室肥厚[2, 3]。

目前，无论是美国系列指南，还是欧洲和英国指南乃至中国高血压指南均仍
将噻嗪类利尿剂作为首选药物而写进指南。

就机制而言，利尿剂降低血压的初期机制无疑是通过利尿使血浆和细胞外液容量减少而实现降压作用，但其长期降压机制则是通过降低血管平滑肌内Na离子浓度，进而通过Na-Ca交换机制降低细胞内Ca离子浓度而达到扩张血管降压目的。

这也解释了利尿剂维持控制血压作用的时间较CCB、ACEI较长的原因。

正因如此，该类药物对短期漏服降压药物的容忍度也相对较强。

但是临床发现噻嗪类的利尿药对肾脏的影响是不容忽视的，有研究表明，噻嗪类利尿药可使患糖尿病的风险增加，所以在使用该类降压药时，应注意随时监测肾脏功能。

尽管近年来对于噻嘆类药物的负面评价较多，但作为噻嚷样利尿剂的吲达帕胺，尤其是缓释剂型不但可以有效的降低老老年患者心血管疾病发生与死亡率[4]，而且可以有效的降低患者痴呆及认知障碍的发生率[5]，同时在减少糖尿病患者的微量蛋白尿也有一定作用[6]。

由于利尿剂的作用机制与降低血容量有关，因此在容量依赖性高血压患者中有独特疗效。

就中国而言，盐敏感型高血压以及高盐饮食是具有我国特色的高血压原因之一，因此利尿剂的应用在我国会收到更好的效果[7]。

相对于年轻人而言，老年高血压多以低肾素性为主，所以针对系统抗高血压药物作用差，而且多伴有盐敏感性，因此利尿剂的应用实属上选。

同时，容量负荷过重是难治性高血压常见原因之一，这与利尿剂治疗不充分、高盐摄入以及进行性肾功不全有关，因此对利尿剂的合理使用是解决难治性高血压的关键点之一。

中国专家共识[8]指出，噻嗪样利尿剂因其半衰期长较氢氯噻嗪有明显优势。

与此同时，利尿剂作为一种价格便宜的高血压治疗药物最容易普及于广大患者，特别是经济较落后地区。

虽然传统利尿剂的使用可能由于近期研究有一定限制，但是新型利尿剂在我国也仍未得到广泛应用，而合理使用利尿剂仍是我国控制高血压的最有效途径之一。

1.2肾上腺受体拮抗剂
临床上用于治疗高血压的肾上腺受体拮抗剂分为两种，一种为β受体拮抗剂，另一种为α受体拮抗剂。

1.2.1 β受体拮抗剂
作为最早研发的作用于受体的抗高血压药物，直至作用于RAAS系统和CCB的出现为止βRB一直是最受推崇的抗高血压药物。

然而自1992年以来，该类药物在髙血压治疗领域的地位开始逐渐下降。

β受体拮抗剂是通过抑制交感神经的活动，从而起到降压作用。

β受体拮抗剂发展到今天已经是第三代了，第一代以普萘洛尔为代表，其选择性较差，有支气管哮喘的患者禁用；第二代药物为美托洛
尔，具有选择性；第三代以拉贝洛尔为代表，具有α
1阻滞、β
2
兴奋的双重作用
[9]。

临床上常用第二代与第三代β受体拮抗剂，其降压起效快，作用强，适用于心率快、交感神经活动性强的患者。

对于高血压合并心绞痛的患者，β受体拮抗剂是首选药物；而且β受体拮抗剂可以降低高血压患者的猝死率。

但是β受体拮抗剂会增加胰岛素抵抗，减慢心室率，严重时会引起昏迷等，所以在使用时应该加强注意。

Messerli等的meta分析显示，在老年人中，βRB较利尿剂预后差。

其他循证医学研究也显示，βRB和利尿剂较新型抗高血压药物会产生更多新发糖尿病患者，而且其对脑卒中的保护低于预期，甚至更有研究表明会增加脑卒中发病率20%。

美国JNCB和英国NICE高血压指南也不再将该类药物作为高血压治疗的一线用药。

在我国该类药物使用率大概在25%左右，仅次于CCB及ARB。

虽然βRB在高
血压治疗中的地位有所下降，但是对于伴有心率过快以及情绪相关高血压以及心脏基础病患者中仍有一定的治疗优势。

因此该类药物也较适用于青年人及女性患者，而且由于其在心脏病治疗领域中仍有较高地位，在伴有冠心病的高血压患者中该类药物使用率未必会因指南的改变而受到明显影响。

1.2.2 α受体拮抗剂
α受体拮抗剂可以阻断α受体，使血管平滑肌松弛进而扩张血管，降低外周阻力，减少回心血量，降低心脏前负荷，起到降低血压的作用。

α受体拮抗剂一般用于小动脉发生病变之前，单纯因为小动脉痉挛收缩而引起的血压升高。

α受体拮抗剂可以使胰岛素受体的敏感性增加，对糖代谢产生有益的影响。

但是临床发现，α受体拮抗剂使用时会发生体位性的低血压，该现象一般发生于第一次使用药物0.5-2h，所以首次使用该药，最好是在入睡之前[10]。

1.3 钙离子通道阻滞剂
钙离子通道阻滞剂是通过阻断细胞膜上的钙离子通道，从而使细胞内的钙离子浓度降低，进而使平滑肌舒张，血管扩张来发挥降压作用。

钙离子通道阻滞剂分为三种：(1)苯烷胺类，代表药物为维拉帕米；(2)苯丙硫氮卓类，代表药物为地尔硫卓；(3)二氢砒啶类，代表药物为硝苯地平。

临床上根据其使用时间，产生了三代钙离子通道阻滞剂，第一代以硝苯地平和维拉帕米为代表，其起效快、作用维持时间短，但是抑制心室率明显，可能有诱发心动过缓或传导阻滞；第二代以硝苯地平缓释片或控释片为代表，其扩张血管的作用具有选择性，但是生物利用率较低，血浆浓度波动较大，临床效果不是很好[11, 12]；第三代钙离子通道阻滞剂代表药物为氨氯地平，其作用维持时间长，可以和大部分药物一起服用，但是药物起效较慢。

钙离子通道阻滞剂，降压效果好，对糖类、脂类的代谢没有不良影响，适用于老年人的高血压，尤其对于合并肾病的患者，效果更好[13, 14]。

有研究显示，通过同利尿剂以及ACEI类药物对比发现，氨氯地平与其他药物对原发性高血压同样有效，且并不增加死亡率。

目前，包括我国在内的世界各国高血压指南均将列为治疗高血压的一线药物。

有研究显示，CCB与ARB类药物合用更能改善左心室肥厚，降低患者死亡率。

而且，CCB可以轻微逆转血管内皮损伤，通过阻断颈动脉内膜增厚进展为动脉硬化进而降低心血管疾病的患病率与死亡率[15]。

CCB不影响糖脂代谢是其一大优势，而且多种研究也表明，CCB可以改善糖尿病患者微量蛋白尿排出量以及改善伴有糖尿病高血压患者终末事件发生率。

中国高血压指南[16]认为钙通道阻滞剂是老年高血压的首选药物，英国NICE高血压指南[17]也明确指出该药物为55岁以上患者的首选药物，而且如果患者血压控制不佳，钙通道阻滞剂是首选的增加药物。

对于老年患者，CCB可以明显减低脑卒中作为终点事件的发生率，而且对痴呆的预防有一定作用。

我国CCB在降压药物中的使用率为56.6%，是使用最为广泛的高血压治疗药物[18-20]。

1.4 肾素-血管紧张素系统抑制剂
此类药物分为两种，一种为肾素-血管紧张素转化酶抑制剂，又称为ACEI类，一种为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，也称为ARB类药物，两种药物特点相似，在使用时由于ARB类制剂价格较为昂贵，所以目前临床上使用ACEI类较多[21-23]。

1.4.1 肾素-血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI类制剂)
ACEI类制剂通过阻断无活性的血管紧张素Ⅰ转化为有活性的血管紧张素Ⅱ，
从而阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(简称RAAS系统)的作用来降低血压。

ACEI 类制剂不仅降压效果显著，而且对于导致心室肥厚的心肌重塑有逆转作用，还可以改善胰岛素抵抗，最适用于高血压合并有糖尿病的患者。

ACEI类制剂对肾脏有保护作用，可以预防肾小球的基底膜糖化。

ACEI类制剂已成为高血压患者用药的首选。

此药阻滞缓激肽的降解，导致体内缓激肽浓度增加，引起患者咳嗽，而且有研究报道，ACEI类制剂有致畸作用，孕妇禁用[24]。

1.4.2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB类制剂)
该类药物通过抑制血管紧张素Ⅱ受体的活性来降低血压，其特点与ACEI类药物相似，与ACEI类药物的区别是他们在RAAS系统中阻断的位置不一样，也因为这个原因血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂不会引起体内缓激肽浓度增加，所以使用ACEI 类药物，咳嗽不能耐受的患者，可以用ARB类制剂代替。

但是该类药物会使尿酸排出增加，使血钾上升，使用时要格外注意。

美国JNC8指南对ARB能有效减少心脑血管疾病发生率给予的充分肯定。

而英国NICE指南中更是将其作为55岁以下高血压患者的首选药物。

在我国，因该类药物以其降压作用明确，对糖脂代谢无不良影响，故尤其推崇于伴慢性心力衰竭，心肌梗死后伴心功能不全、心房颤动预防、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、代谢综合征、蛋白尿或微量蛋白尿患者。

目前ARB类药物已不再作为ACEI类药物不能耐受的替代品，并且已经成为某些特殊人群的一线用药。

有证据表明，ARB类药物可能有降低心房颠动患者心力衰竭住院事件发生的作用，但也有研究认ARB类药物有增加心肌梗死发病率的作用。

ARB是我国使用量仅次于CCB的抗高血压药物,而ACEI使用量在我国为第四位[18-20]。

2、新一代抗高血压药物的研究
处于研发中的新一代治疗高血压的药物有肾素抑制剂、内皮素受体抑制剂、钾通道开放剂、神经肽Y抑制剂等，它们作用原理各不相同，但是都具有以下特点：(1)能有效降低血压；(2)心、脑血管疾病发生的几率也大为降低；(3)可以逆转心肌重塑；(4)减少猝死的风险，延长寿命；(5)不产生耐受性。

对于新一代抗高血压药物，还应该保证其价格合理，易于广大人民群众接受。

2015年，来自日本理化研究所的研究人员在国际学术期刊molecular cell发表了一篇文章，对血压调控机制进行了深入探讨。

高血压是导致中风，心脏病和糖尿病的重要风险因素，了解自然状态下身体如何调节血压对于开发治疗高血压的方法策略，将血压控制在正常水平具有重要意义。

在该项研究中，来自日本理化研究所的研究人员发现一个定位在内质网的多功能蛋白--ERp44缺失小鼠血压低于正常血压，并且在该小鼠模型中循环系统维持血压的重要多肽激素--血管紧张素II其清除速度快于正常小鼠，为ERp44缺失小鼠血压低于正常水平提供了一个合理解释。

为确定血管紧张素II为何在ERp44缺失小鼠的血液中清除速度快于正常小鼠，研究人员对细胞内与ERp44具有相互作用的蛋白进行了筛选，并且这种蛋白还能够离开细胞进入血液，与血管紧张素发生相互作用。

经过筛选，研究人员发现可以切割类似血管紧张素的多肽的氨肽酶--ERAP1能够在内质网氧气浓度较高时与ERp44结合，并在内质网氧浓度下降时释放入血。

在ERp44缺失小鼠模型中，由于ERp44缺失，几乎所有的ERAP1都释放入血，随后对血管紧张素II进行切割，导致敲除小鼠的血压低于正常水平。

除此之外，研究人员还发现，在系统性感染过程中，血压会急剧下降，而此时，细胞中ERp44表
达增加，导致与ERAP1结合增加，降低了ERAP1入血，从而维持了血液中血管紧张素II的稳定，保证血压不会进一步下降。

最后研究人员总结道，目前治疗高血压的策略主要是通过靶向产生血管紧张素II的酶，而该项研究为高血压治疗提供了新的线索，靶向类似ERAP1和ERp44的蛋白活性也可达到控制血压的目的。

这项研究对于高血压和相关疾病治疗及药物开发具有重要意义。

近日，一组来自佛蒙特大学医学院的研究人员发现了一种特殊分子可以对损伤的血管组织实施“抢救”，与此同时该分子还会保护血管的健康；这或为开发副作用较小且高效的治疗方法来治疗高血压提供新的思路。

研究者Dostmann表示，在美国，心血管疾病和肾脏疾病至少影响着大约三分之一人的健康；当研究者酶类cGMP的靶点蛋白激酶1α（PKG 1α）的原子结构进行分析研究时，他们发现，对该结构进行解析或可帮助理解该酶的开启和关闭过程，研究者假设这种酶类不仅可以被天然激活子（cGMP）所调节，而且可以被一系列经过仔细设计的合成肽所调节，随后研究者通过合成并且证实了短链合成肽（S-tides）可以有效调节PKG的活性，S-tides可以激活和PKG 1α激活相关的生物信号组分，从而抑制促进高血压发生的压力诱导所引发的血管收缩。

研究者Dostmann说道，类似于硝化甘油的药物，比如药物伟哥，其最早用于治疗高血压，还有Adempas药物用于治疗肺动脉高血压；这些药物都可以在上述信号通路中发挥作用；所有的药物都可以将细胞内部的cGMP分子维持在升高的水平，相比较而言S-tides却并不能改变内源性的cGMP水平。

该研究为开发药物治疗平台提供了关键的一步，研究者Dostmann指出，1α cGMP依赖的PKG和癌症、肥胖、慢阻肺以及多种形式的心血管疾病直接相关，而且涉及该机制的信号通路或许可以作为一种药物开发的靶点。

实际上，研究者Dostmann表示，这种特殊肽类可以帮助救援损伤的血管，同时其对健康组织并无任何效应；目前研究者希望开发一种特殊的肽类文库来同别的研究人员进行联合研究，来筛选出化合物文库并且率先揭示如何开发更加具有潜力的激活子。

目前大约有30%的个体会在其一生中患上高血压或心血管疾病，因此开发治疗这类疾病的新型疗法或许可以有效帮助改善患者的健康。

3、总结
高血压是严重危害人们身体健康的一类疾病，由于多种调节系统参与其发病，所以抗高血压药物种类繁多，目前在临床上使用的抗高血压药物主要分为四类：利尿药、肾上腺素受体拮抗剂、钙离子通道拮抗剂以及肾素-血管紧张素系统抑制剂。

利尿药效果持久，但是对肾脏影响大；肾上腺素受体拮抗剂选择作用强，但是容易引起心动过缓，传道阻滞等；钙离子通道阻滞剂降压效果明显，但血药浓度不稳定；肾素-血管紧张素系统抑制剂降压效果好，但是容易引起咳嗽、血钾升高等。

它们都有自己的局限性，有的时候，必须联合使用才能保证降压达标。

在研发新型的抗高血压药物时，应深入探索高血压的发病机制，特别是原发性高血压，借助当今科学技术的飞速发展，从分子水平和基因水平去阐明原因，努力从中寻求新的高效作用靶点。

不仅要有效的降低血压控制症状，而且不良反应应相对现有上市药物较少；不仅对高血压本身有治疗作用，而且可以有效的防止高血压并发症的发生，甚至彻底治愈高血压，为患者摆脱终生服药的困扰。

参考文献
References:
[1]. Ezzati, M., et al., Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet, 2002. 360(9343): p. 1347-60.
[2]. 邱玲瑞, 抗高血压药物的研究新进展. 中国医药指南, 2012(16): 第62页.
[3]. 叶佐武, 石佳娜与王小军, 我院抗高血压药物应用分析与病历调查. 中国药业, 2010(01): 第34-35页.
[4]. Brillac, T., et al., [Applicability of the HYVET study in primary care practice. Results of a preliminary cross-sectional study]. Rev Prat, 2010. 60(6 Suppl): p. 9-12.
[5]. 王文等, 降压治疗对脑卒中再发预防的研究——PROGRESS和PATS试验及其临床意义. 中国医药导刊, 2002(05): 第382-383页.
[6]. 孙宁玲等, 北京降压0号与氨氯地平治疗原发性高血压的临床对比试验. 中国临床药理学杂志, 2002(03): 第171-173页.
[7]. 黄文丹, 吲达帕胺联合依那普利片治疗原发性高血压的临床效果分析. 中国当代医药, 2013(35): 第62-63页.
[8]. 陈树与李秀钧, 2010年ADA更新糖尿病诊治指南糖尿病临床建议十大亮点. 实用医院临床杂志, 2010(04): 第2-3页.
[9]. 华丛笑与康彩练, 我国复方抗高血压药物的发展趋势探讨. 中国新药杂志, 2010(18): 第1652-1656页.
[10]. 张杏颜, 抗高血压药物的研究进展. 临床合理用药杂志, 2011(11): 第147-148页.
[11]. 韩超等, 高血压住院患者5267例临床分析. 实用心脑肺血管病杂志, 2010(09): 第1249-1250页.
[12]. 李瑞林, 孙会仙与赵尚清, 抗高血压药的临床合理应用. 中国药房, 2010(06): 第545-548页.
[13]. 崔庆与刘焰, 抗高血压药物的用药合理性调查分析. 中国医学创新, 2013(13): 第151-152页.
[14]. 张振, 抗高血压药物用药合理性调查分析. 中国医学创新, 2012(29): 第140-141页.
[15]. Messerli, F.H., et al., Essential hypertension in the elderly: haemodynamics, intravascular volume, plasma renin activity, and circulating catecholamine levels. Lancet, 1983. 2(8357): p. 983-6.
[16]. Staessen, J.A., et al., Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet, 2000. 355(9207): p. 865-72.
[17]. Schall, P. and M. Wehling, Treatment of arterial hypertension in the very elderly: a meta-analysis of clinical trials. Arzneimittelforschung, 2011. 61(4): p. 221-8.
[18]. Aronow, W.S., et al., ACCF/AHA 2011 expert consensus document on hypertension in the elderly:
a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation, 2011. 123(21): p. 2434-506.
[19]. Aronow, W.S., et al., ACCF/AHA 2011 expert consensus document on hypertension in the elderly:
a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus documents developed in collaboration with the American Academy of Neurology, American Geriatrics Society, American Society for Preventive Cardiology, American Society of Hypertension, American Society of Nephrology, Association of Black Cardiologists, and European Society of Hypertension. J Am Coll Cardiol, 2011. 57(20): p. 2037-114.
[20]. Aronow, W.S., et al., ACCF/AHA 2011 expert consensus document on hypertension in the elderly:
a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus
Documents developed in collaboration with the American Academy of Neurology, American Geriatrics Society, American Society for Preventive Cardiology, American Society of Hypertension, American Society of Nephrology, Association of Black Cardiologists, and European Society of Hypertension. J Am Soc Hypertens, 2011. 5(4): p. 259-352.
[21]. 李树荣与吴刚, 常用五类抗高血压药物在心内科的使用分析. 中国当代医药, 2012(28): 第160-162页.
[22]. 陈玉林, 程丽与赖坤桦, 抗高血压药物的分类使用及不良反应. 中外医学研究, 2012(20): 第107-108页.
[23]. 董其刚, 抗高血压药物临床应用分析. 中外医学研究, 2013(29): 第150页.
[24]. 袁洪与孙宁玲, 口服抗高血压药物临床试验的有效性评价中国专家共识. 中华高血压杂志, 2015(04): 第316-325页.。