4 影响毒性作用的因素

第二节 环境因素
一、气象条件 （二）湿度
高湿度可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的 负荷。
高湿度伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加， 进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤 表面而延长接触时间。
第二节 环境因素
一、气象条件 （三）气压 一般变化不大。气压增加往往影响大气污染物的浓度，气压降
息作用；从丙烷起随着碳原子数的增多麻醉作用增强，脂溶性随着碳 原子数的增多而增加，超过9个碳原子后，对人体产生麻醉作用的危险 逐步减少。
如直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体： 庚烷＞异庚烷，正己烷＞新己烷； 环烷烃的麻醉作用＞开链烃： 环戊烷＞戊烷。
一、化学结构
（四）分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷的毒性＜乙
三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响
（一）健康状况 （二）年龄 （三）性别 （四）营养条件 （五）动物笼养的形式
三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响
（一）健康状况 健康状况对毒物的毒性有双重影响。 身体健康对毒物侵袭的抵抗作用相对比较强。 如果肝肾有疾患，对毒物的解毒与排泄相对较差，中毒症状较重。
一、化学结构
（一）取代基的影响 烷烃类的氢若被卤素取代，其毒性增强，对肝的毒作用增
加，且取代愈多，毒性愈大。
苯具有麻醉作用和抑制造血功能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后（成 为甲苯或二甲苯），抑制造血功能的作用不明显但麻醉作用大于苯；被氨基取 代后，有形成高铁血红蛋白的作用；而被硝基（硝基苯）或卤素取代（卤代苯） 后，具有肝毒性。
三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响
（二）年龄 1、生物转运的差异 新生儿和老人胃酸分泌较少，因此可改变某些化学物的吸收。
婴儿和老人肾小球的滤过作用和肾小管分泌都较低，是毒物在体内 的清除较慢，蓄积中毒。
婴儿由于血-脑脊液屏障不健全，通透性高，吗啡对新生大鼠的 毒性是成年的3～30倍，铅对新生大鼠有神经毒性。
樟脑丸中的主要成分是萘酚，它具有强烈的挥发性。当人们穿 上放置过樟脑丸的衣服后，萘酚可以通过皮肤进入血液。正常成人 体内红细胞中有葡萄糖- 6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)，这种酶能很快与 挥发性的萘酚结合，形成无毒的物质，随小便排出体外，因此萘酚 对成人不会产生显著的影响。
出生不久的新生儿，红细胞内葡萄糖-6-磷酸脱氢酶很少，当新 生儿穿上用樟脑丸贮存过的衣服后，萘酚就非常容易进入体内红细 胞内，使大量红细胞破坏而导致急性溶血。主要表现为迅速的贫血， 严重黄疸以及浓茶样小便，严重的可引起心力衰竭，黄疸严重者可 因为核黄疸而危及生命，或留下不同程度的智能落后、运动障碍等。 成人的衣服放置了樟脑丸后，拿出来穿以前也要晒一阵子，待萘酚 的气味消失后再穿，以免接触新生儿后导致新生儿溶血。
差异。
二、个体间遗传学的差异
处于相同环境中的人群，其发病的危险性在不同的个体间可以存在 很大的差异。
二、个体间遗传学的差异
美国环境卫生科学研究所启动了环境基因组计划此初步打算分析和确定 200多种已知环境疾病易感性基因的遗传序列多样性资料，建立基因多态性 数据库；进而在流行病学研究的基础上，明确基因多态性如何影响暴露于 特定毒物或致癌物的发病危险性或耐受性。
二、理化性质
（三）挥发性 在常温下挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸气压，易于经
呼吸道吸入。例如，苯与苯乙烯的LC50均为45mg/L左右，但苯的 挥发性较苯乙烯大11倍，故其经呼吸道吸入的危害性远较苯乙烯为 大。
二、理化性质
（四）比重 (密度) 在密闭的、长期空气不流通的空间，如沼气
池、竖井、地窖、地沟和废矿井中，有毒气体可 能因比重不同而分层，不要贸然下去导致中毒事 故。化学性火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃 生。
异丙基肾上腺素对单独笼养3周以上的大鼠的急性毒性明显高于群养的 大鼠。养于“密闭”笼（四壁和底为薄铁板）内的群鼠对吗啡等物质 的急性毒性较养于“开放”笼（铁丝笼）中的大鼠为低。
二、理化性质
（二）分子量的大小 较小分子量（<200）的亲水性分子如乙醇或尿素能经膜孔（直径
为0.4nm）以滤过方式越过膜。 然而离子化合物不能通过膜孔。 化学物微粒的大小与分散度成反比。 分散度越大粒子越小，其比表面积越大，表面活性越大。分散度
的大小还可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从而影响毒性作用。
化学物水溶性越大，毒性愈大。 如砒霜（As203）在水中的溶解度是雄黄（As2S3）的3万倍，其毒 性远远大于雄黄。
脂/水分配系数(lipo-hydro partition coefficient)，为化合物在脂相和 水相间达到平衡时的浓度比值，通常是以化合物在有机相中的浓度 为分子，在水相中的浓度为分母。脂水分配系数越大，越易溶于脂， 反之则越易溶于水。
三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响
（四）营养条件 1、蛋白质缺乏 四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌性减少，但巴比妥酸盐睡
眠时间延长，扑热息痛( 对乙酰氨基酚)的肝毒性增加。 2、脂肪酸缺乏 可减少微粒体酶的水平和活性，使乙基吗啡，环己巴比妥和苯胺代谢
减少。
三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响
二、季节或昼夜节律 昼夜节律有的是受体内某种调节因素所控制（肾上腺）。有
的是受外环境因素如进食、睡眠、光照、温度等调节，如单独笼 养动物昼夜节律的幅度减小；动物处于24小时光照下昼夜节律消 失。有人认为动物对化学物毒性敏感性的季节差异，与动物冬眠 反应或不同地理区域的气候有关。
第三节 机体因素
动物的不同物种、品系和个体，对同一化学物的毒性反应有 量和质的差异。
4．交叉接触 毒物经几种途径进入人体可使毒性加强
一个化学物的毒性随接触途径而有差异。
p.o. 口服；s.c. 皮下注射；i.v.静脉注射。
第二节 环境因素
一、气象条件 （一）温度 环境温度的改变可引起不同程度的生理、生化和内环境稳定系
统的改变，如改变通气、循环、体液、中间代谢等并影响化学物的 吸收、代谢、毒性。如2,4-二硝基酚在8℃毒性最低；引起体温下降 的化学物氯丙嗪在8℃时毒性最高。
第一节 化学物因素
一、化学结构 结构决定性质。化学物的化学结构决定了将会发生的代谢转化类
型，可能参与和干扰的生化过程，从而决定它的毒性作用的性质和大 小。
第一节 毒物因素
一、化学结构 （一）取代基的影响 （二）异构体和立体构型 （三）同系物的碳原子数和结构的影响 （四）分子饱和度 （五）与营养物质和内源性物质的相似性
三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响
（二）年龄 2、药物代谢酶系统 ①婴儿的药物代谢酶不完善，同工酶的构成比与成年动物可能有非常
大的差异。氯霉素90％与葡萄糖醛酸结合，新生儿期葡萄糖醛酸结合的 缺乏导致未变化的氯霉素持续高血浆水平，可导致人类婴儿严重的发绀 和死亡。
②老年动物对某些化学物的药物代谢能力较年轻成年动物低，因而毒 性比较强。
二、理化性质
化学物的理化特性对于它进入机体的机会和在体内的代谢转化 过程均有重要影响。
（一）溶解性 （二）分子量的大小 （三）挥发性 （四）比重 （五）电离度和荷电性
二、理化性质
（一）溶解性 化学物的脂／水分配系数大表明脂溶性高，易以简单扩散的方式
通过脂质双分子层，易在脂肪组织中蓄积，易侵犯神经系统。脂溶性 极大的化学物不利于经水相转运。
一、化学结构
（二）异构体和立体构型 异构体的生物活性有差异，典型的例子是六六六，有七种同分
异构体。其中γ-、δ-六六六急性毒性强；β-六六六慢性毒性大；α-、 δ-六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用；β-、δ-六六六则对中 枢神经系统有抑制作用。
六氯环己烷, 分子式C6H6Cl6
一、化学结构
（三）同系物的碳原子数和结构的影响 饱和脂肪烃甲烷和乙烷是惰性气体，仅仅在高浓度时引起单纯窒
β-萘胺在人体内经N-羟化可诱发膀胱癌，而豚鼠肝脏 鸽子，就会
内不能将其N-羟化，因而不诱发肿瘤。
导致大批中
毒死亡。 苯胺在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚，而 蚊虫和鱼
在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚；
类对除虫菊
酯十分敏感
而人则不敏
感。
一、物种间遗传学的差异
（三）物种间遗传因素的影响 物种间解剖、生理和生化的不同都取决于物种间遗传因素的
目前认为引起物种、品系、个体差异以及选择毒性的比较重 要的机体因素是：
①物种间遗传学的差异； ②个体遗传学的差异； ③机体的其他因素。
一、物种间遗传学的差异
（一）解剖、生理的差异 不同物种、种属、品系的动物的解剖，生理，遗传学和代谢过
程均有差异。 例如：肝脏分叶，人为2叶，狗为7叶，兔为5叶，大鼠为6叶，
影响因素归纳为四个方面： ①化学物因素； ②机体因素； ③化学物与机体所处的环境条件； ④化学物的联合作用。
影响毒性作用的因素
第一节 毒物因素 第二节 环境因素 第三节 机体因素 第四节 化学物的联合作用
第一节 化学物因素
一、化学结构 二、理化性质 三、不纯物和化学物的稳定性 四、毒物进入机体的途径
小鼠为4叶，并且大鼠无胆囊。 大鼠和小鼠全年均可发情，狗只有在春秋两季两次发情； 体细胞染色体的数目狗为78个，兔44个，大鼠42个，小鼠40个，
人46个。
一、物种间遗传学的差异
（二）代谢的差异
禽类对苯
代谢转化的差异，包括量的差异和质的差异，是影 响化学物毒性的主要因素。
酚亦十分敏 感，装过苯 酚的木箱装
三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响
（三）性别 1、一般雄性代谢化学物比雌性更快速 2、排泄的性别差异 雄性大鼠对工业化学物2,4-二硝基甲苯的致肝癌性有更大的感受性，
是由于在雄性中其葡萄糖醛酸结合物更多由胆汁排泄，随后在肠管被 解离、还原后再吸收，此还原产物有致肝癌性。
3、性别差异受激素和遗传因素影响
烯的毒性＜乙炔的毒性。
一、化学结构
（五）与营养物质和内源性物质的相似性 某些外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特
异的载体系统吸收。 例如，尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；
铬和锰通过铁转运机制吸收； 铅在肠管经由钙转运系统主动吸收。除草剂百草枯被主动吸收进
入肺组织决定了它的肺毒性。
低可以因降低氧分压而增加CO的毒性。
第二节 环境因素
二、季节或昼夜节律 生物体的许多功能活动常有周期性的波动。 如夜行动物小鼠下午2时给予苯巴比妥的睡眠时间最长，而清晨
2时给药睡眠时间最短（约为下午2时给药的40%-60%）。给予大 鼠苯巴比妥的睡眠时间春季最长，秋季最短（只有春季的40%）。
第二节 环境因素
（四）营养条件 3、矿物和维生素缺乏 也易减少化合物的代谢。饥饿或饮食改变可能减少必要的辅助因子，
如II相结合反应必需的硫酸盐的耗损。动物整夜禁食可能因正常水平 的谷胱甘肽50％被消耗，影响对乙酰氨基酚和溴苯解毒，增加其肝毒 性。
三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响
（五）动物笼养的形式 大鼠为群居性动物，单独笼养会使大鼠烦躁易怒，凶猛具有攻击性。
三、不纯物和毒物的稳定性
不纯物影响受检化学物的毒性，甚至比受检化学 物的毒性高，可影响对受检化学物的正确评价。因此， 评价化学物的毒性应采用纯品。
毒物在使用情况下不稳定可能影响毒性。
四、毒物进入机体的途径
1．接触途径 呼吸道＞腹腔注射＞肌肉注射＞经口＞经皮
2．溶剂 脂溶性溶剂比水溶性溶剂吸收快
3．毒物浓度与容积 一般在同等剂量情况下，浓溶液较稀溶液毒作用强。
4 影响毒性作用的因素
影响毒性作用的因素
化学物对不同的物种、品系、个体，在不同的条件下，在不同的环 境中所诱导的毒性是有差异的。
机体的生理状态、营养状态、应激状态对毒物的毒性作用也有相当 的影响。
影响毒性作用的因素
外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶 器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够的时间，并与靶 分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用。
二、理化性质
（五）电离度和荷电性 化学物主要以简单扩散的方式跨生物膜转运，只有非离子化形式
可以简单扩散通过脂质双分子层。 pKa值不同的化学物在pH不同的局部环境中电离度不同，影响其
跨膜转运。 空气中的化学物微粒的荷电性影响其在空气中的沉降和呼吸道的
阻留率。
pKa值：即电离常数，是描述一定温度下，弱电解质的电离能力。