甲状腺癌的分子靶向治疗_代文杰

3 甲状腺癌的靶向药物 3.1 针对 DTC 的靶向药物 3.1.1 阿 西 替 尼 与 正 常 组 织 相 比 ，甲 状 腺 癌 组 织 中 VEGF 水平常有不同程度的升高。目前，已有一些 VEGF 拮 抗 剂 被 用 于 DTC 治 疗 研 究 中 。 阿 西 替 尼 是 VEGFR-1、-2、-3 的小分子拮抗剂。在一项Ⅱ期多中心临床试 验中，阿西替尼被用于进展期甲状腺癌的治疗［4］。60 例远 处转移或局部无法切除的甲状腺癌病人被纳入该试验，不 适合接受放射性碘治疗或放射性碘治疗无效，其中大部分 为 DTC（n=44）。结果表明，18 例部分缓解，23 例病情稳定 持续 16 周以上，中位无进展生存期为 18.1 个月。病人对该 药物的耐受性良好，50%表现为乏力，少数出现高血压。试 验中观察到，病人血中 VEGFR 水平持续降低，而 VEGF 水 平则上升，由此证明 Axitinib 是通过拮抗 VEGFR 而发挥作 用。 3.1.2 索拉非尼 索拉非尼是一种多激酶抑制剂，可抑制 VEGFR、RET、BRAF 等多种激酶，也已用于甲状腺癌的治 疗研究。索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以 通过抑制 RAF/MEK/ERK 信号传导通路，直接抑制肿瘤生 长；另一方面，它又可通过抑制 VEGFR 和 PDGFR 而阻断肿 瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。在一项Ⅱ 期临床试验中，30 例进展期甲状腺癌病人服用索拉非尼 （400mg，2 次/d），其中 23%的病人部分缓解，维持 18~84 周 不等；53%的病人病情稳定持续 89 周以上；95%的病人甲状
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文献综述
文章编号：1005-2208（2011）05-0456-03
中国实用外科杂志 2011 年 5 月 第 31 卷 第 5 期
甲状腺癌的分子靶向治疗
代文杰，朱化强
中图分类号：R6 文献标志码：A
【关键词】 分化型腺癌；靶向治疗 Keywords diffcrentiated thyroid cancar; targeted therapy
PR 0% SD 27%
注：部分缓解（partial response，PR）；病情稳定（stable disease，
SD）；血管内皮细胞钙依黏连蛋白（vascular endothelial-cadherin，
VE-cadherin）
2 甲状腺癌靶向治疗的理论基础 对于绝大多数 DTC 而言，手术加放射性碘及内分泌抑
RET 基因是甲状腺癌分子靶向治疗的另一个重要靶 点。该基因特异位点的点突变与 MTC 关系密切。据报道， 约 95%的遗传性 MTC 和 70%的散发性 MTC 是由 RET 基因 突变引起［9］。另外，RET 基因的重排突变与 PTC 的发生关 系密切，该基因 5’端的跨膜区和胞内的酪氨酸激酶区可与 不同异源基因重排形成 RET/PTC 基因，该类型重排使 RET 基因的启动子改变，从而激活该基因。据统计，在 30%～ 40%的 PTC 病人可以检测到 RET/PTC 基因的重排突变［14］。
腺球蛋白水平降低［1］。索拉非尼已被应用于多种肿瘤的临 床治疗，包括肝癌、肾癌等。美国国家综合癌症网（NCCN） 推荐将其用于进展期甲状腺癌的治疗。 3.1.3 舒尼替尼 舒尼替尼是另一种多激酶抑制剂，可通 过阻断肿瘤血供和直接攻击肿瘤细胞这两种作用机制来 对抗肿瘤，已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于肾 癌和标准治疗无效的胃肠道间质瘤的临床治疗。舒尼替 尼可抑制 VEGFR 和 RET，因此对甲状腺癌的治疗也有潜在 价值。另有研究证明，舒尼替尼可通过抑制 MEK/ERK 和 SAPK/JNK 通路来抑制肿瘤细胞的增殖［11］。目前已有针对 甲状腺癌的Ⅱ期临床试验取得令人鼓舞的结果［2］。该试验 包括 35 例病人,其中包括 7 例 MTC 和 28 例 DTC，结果 3%完 全缓解，28%部分缓解，46%病情稳定。舒尼替尼的不良反 应包括乏力、手足综合征、甲状腺功能低下等［12］。 3.1.4 二 磷 酸 莫 替 沙 尼 二 磷 酸 莫 替 沙 尼 是 一 种 针 对 VEGFR、RET、PDGFR、Kit 等多种激酶的抑制剂，也已被用 于甲状腺癌的Ⅱ期临床试验［4］。93 例病人中（61%为 PTC） 14%部分缓解，67%病情稳定，其中 35%稳定期>24 周。最 常见的不良反应是乏力和高血压。 3.1.5 PLX-4032 在 2009 年美国临床肿瘤学会年会上公 布了一项主要针对黑色素瘤的 I 期临床试验，在这项试验 中也包含了 3 例甲状腺癌病人。通过服用 PLX-4032，3 例 病人均部分缓解。在临床前研究中，PLX-4032 被用于甲状 腺癌细胞系，以评价其抗癌作用及对 BRAF 通路的抑制作 用。结果表明，PLX-4032 针对 BRAF 通路具有较高的选择 性抑制作用。 3.1.6 吉非替尼 吉非替尼（gefitinib）是一种选择性 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，具有高度选择性，通过阻止 EGF 刺激 的 EGFR 自动磷酸化和 EGFR 介导的下游信号转导而抑制 肿 瘤 的 生 长 、转 移 和 血 管 生 成 ，并 增 加 肿 瘤 细 胞 的 凋 亡 。 ［13］ 研究表明，EGFR 在 DTC 中高表达常提示预后不 佳。体外实验中吉非替尼可有效抑制甲状腺癌细胞系中 EGFR 转导的生长刺激［14］。在一项针对甲状腺癌的Ⅱ期临 床试验中，27 例病人服用吉非替尼（250mg，1 次/d），其中 32%可见肿瘤体积缩小，12%病情稳定，5 例病人甲状腺球 蛋白降至基准水平的 90%以下并维持 3 个月以上［5］。 3.2 针对 MTC 的靶向药物 3.2.1 凡得他尼 RET 基因与 MTC 的关系密切，约 95%的 遗传性 MTC 和 70%的散发性 MTC 是由 RET 基因突变引 起。凡得他尼（vandetanib）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制 剂，可通过抑制 RET、EGFR、VEGFR 等多种酪氨酸激酶而 抑制肿瘤的生长和转移［15］。2006 年，欧洲罕见病药品委员 会（COMP）批准并推荐将凡得他尼用于 MTC 的治疗。在一 项Ⅱ期临床试验中，30 例 MTC 病人服用凡得他尼（300mg， 1 次/d），其中 20%部分缓解，53%病情稳定>24 周，80%血清 降钙素水平降至基准线的 50%以下，并维持至少 4 周以 上［6］。在另一项Ⅱ期临床试验中，19 例局部浸润或远处转 移的家族型 MTC 病人接受较小剂量的凡得他尼单一疗法
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（100mg，1 次/d），其中 16%达到部分缓解，53%病情得到控 制 。 ［16］ 凡得他尼的主要不良反应包括皮疹、腹泻、无症状 的心电图改变等。 3.2.2 XL-184 另一种有望治疗 MTC 的分子靶向药物是 XL-184，它对 RET 的亲和力比凡得他尼更强，而且能有效 阻断 VEGFR-2 和 C-MET。在一项针对 MTC 的 I 期临床试 验中，36 例病人服用 XL-184（175mg，1 次/d），几乎所有的 病人可通过影像学检查观察到治疗效果，84%部分缓解或 病情稳定持续 3 个月以上。该药的不良反应与凡得他尼相 似，主要包括乏力、恶心、腹泻、高血压及肝功变化等。目 前，该药治疗 MTC 的一项Ⅲ期临床试验正在进行中。 3.3 针对 ATC 的靶向药物 目前针对 ATC 的靶向药物较 少。Fosbretabulin（康普瑞汀 A4 的磷酸盐）是一种抗血管生 成的化合物，它不同于前文所提到的 VEGFR 激酶抑制剂， 其作用原理是与微管蛋白相结合，破坏已形成的微血管， 从而阻断肿瘤血供。在一项包含 26 例 ATC 的Ⅱ期临床试 验中，27%的病人服用 Fosbretabulin 后病情稳定，中位生存 期为 4.7 个月，半年和 1 年存活率分别为 34%和 23%，明显 优于历史对照［7］。
甲状腺癌占所有实体肿瘤的 1%，是内分泌系统最常见 的恶性肿瘤，也是近年来发病率上升最快的恶性肿瘤。分 化型甲状腺癌（DTC）占所有甲状腺癌的 90%，包括乳头状 癌（PTC）和滤泡状癌（FTC），通过外科手术、放射性碘及内 分泌抑制治疗多能获得良好的预后。然而，放射性碘治疗 对甲状腺髓样癌（MTC）和未分化癌（ATC）往往无效，传统 的治疗方法难以达到满意的效果，少数分化型甲状腺癌也 会对放射性碘治疗产生抵抗。随着分子生物学研究的不 断进步，分子靶向治疗已成为除手术、放疗和化疗之外治 疗恶性肿瘤的第四种模式。与传统的化疗药物相比，分子 靶 向 药 物 具 有 特 异 性 强 、疗 效 确 切 、对 机 体 损 伤 小 等 优 点。一些分子靶向药物也已初步应用于甲状腺癌的治疗 研究，并显示出良好的前景。
BRAF 是成人 PTC 中最常见的突变基因，也是甲状腺 癌分子靶向治疗的重要靶点。据统计，约有 40%的 PTC 和 25%的 ATC 存在 BRAF 基因突变。BRAF 基因属于 RAF 基 因家族，位于 7 号染色体，编码一种丝/苏氨酸蛋白激酶。 RAF 丝/苏氨酸蛋白激酶位于有丝分裂原活化蛋白激酶/细 胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）途径的入口处，它将细胞 表面的受体与核内的转录因子相连接，调节细胞的生长和 发育。这条途径的持续激活将最终导致肿瘤发生。
PR 100% PR 30%
ATC（2）
SD 38%
Othe（r 2）
吉非替尼［5］
DTC（18） MTC（4） EGFR
PR 0% SD 48%
ATC（5）
凡得他尼［6］
MTC（30） VEGFR/RET/EGFR
PR 20% SD 53%
Fosbretabulin［7］
ATC（26） VE-cadherin
1 概述 肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤的分子生物学基础上，
将肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点，利 用某些能与这些靶分子特异性结合的抗体、配体等，达到 直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。分子靶向治疗是 以病变细胞为靶点的治疗，相对于手术、放疗、化疗等传统 治疗手段更具有“治本”功效。随着对各种甲状腺癌发病 分子机制的研究，一些具有潜在治疗价值的靶点逐渐被人 们所发现。这些靶点包括 PTC 中的鼠类肉瘤滤过性毒菌致 癌同源体 B1 癌基因（BRAF）、MTC 中的 RET 基因（RET）及 各种甲状腺癌中的血管内皮生长因子（VEGF）等。一些具 有治疗前景的药物可作用于这些靶点中的一个或多个，例 如索拉菲尼和舒尼替尼已成功用于多种肿瘤的临床治疗， 对甲状腺癌的治疗正处于临床试验阶段。另外，一些化合 物，例如凡得他尼（vandetanib）和 XL-184 等，在 MTC 的早 期临床试验中表现出良好的治疗效果，而进一步的随机试 验也正在进行中。近年来，甲状腺癌分子靶向药物的主要