磁共振成像造影剂研究新进展
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磁共振成像造影剂研究新进展 白光辉
磁共振造影剂的成像原理
1984 年 Carr 首次采用 Gd-DTPA 进行人体脑 肿 瘤 的 增 强 显 像 研 究 。 1987 年 Gd-DTPA 作 为 MRI对比剂正式被美国食品药品管理局(FDA)批准. 氢核是多种组织的 MRI信号源 ,造影剂本身不产 生信号 ,它主要影响组织内氢核系统的弛豫时间，从而 与周围组织形成对比。 MRI造影剂一定是磁性物质 ,能同氢核发生磁性 的相互作用。造影剂主要是通过影响T1、T2来改变信 号强度。
１、Mn－DPDP[14－18] Mn－DPDP目前已进入临床应用。能使肝实质显著 强化，并一直持续4小时左右。 临床应用：（1）鉴别肝细胞性病变与非肝细胞性 病灶， (2)鉴别不同的肝细胞性病变： 肝硬化对肝细胞摄取Mn－DPDP有影响，此时背 景肝强化程度降低，而再生结节则呈相对高信号强化表 现。胆道梗阻将影响Mn－DPDP的排泄，可导致肝实质 持续强化等改变。此外需指出的是少数转移灶可出现灶 周淡薄环状强化(faint rim enhancement)，在24小 时延迟像上更明显，这与恶性细胞向灶周肝实质内浸润 生长、正常肝细胞受压迫及局部胆汁淤滞等有关。 不良反应较明显 ,可引起恶心、呕吐、血压升高等 , 实验证明高剂量使用时可引起胎儿畸形 ,因而不能用于 孕妇。
内MR造影剂。它的最终清除主要是通过骨髓和淋巴结内的吞 噬细胞来完成的,目前应用的主要有Combidex、AMI-227、 AMI Code 7227、BMS180549、Sinerem。 除了与其他SPIO 相有缩短T2驰豫时间外，它还可以影响 T1驰豫时间，因此在肝脏USPIO 在T2加权像上降低背景肝 实质的信号强度；在T1加权像上增加背景肝信号强度。
(7)脂质体对比剂
脂质体是具有类似生物膜结构的磷脂双分子 层微球,根据脂质体包被对比剂种类的不同 ,可制 备出阳性(如含 Gd、Mn类)或阴性(如 SPIO) MR 对比剂。
小结
各种MR造影剂的应用大大提高了MR 对各种病变的检 测率及定位、定性诊断的准确性和可靠性，充分显示了 MR 不断发展的wk.baidu.com力。 总体而言， 肝细胞性和网状内皮细胞系统MR造影剂在 发现肝内病灶方面作用较大，而细胞外间隙镉螯合物和血 管内MR造影剂对病灶的定性诊断比较有效。各种新型的细 胞靶向性MR造影剂的研制将进一步提高MR 在病变检测和 定性诊断中的作用，高效的分子影像探针的制备时目前和 未来研究的热点。 充分了解各类MR造影剂的作用机理、药物代谢特点及 生物分布特性，并在此基础上选择恰当的MR扫描序列，对 于有效运用肝脏MR造影剂和准确、合理地解释影像征象并 做出正确诊断至关重要。
局限性：①程度严重的肝硬化会影响肝内吞噬细 胞对SPIO的摄取，造成T2加权像上背景肝信号混杂 不均，容易混淆或掩盖肝内病灶；②某些分化程度高 的HCC 病灶也会有具有吞噬功能的吞噬细胞，在T2 加权像上也随背景肝一道信号降低，使病灶与肝实质 的对比减小，甚至呈等信号；③由于SPIO的早期T1 效应，一些肝血管瘤在SPIO-MRI T1加权像上出现 强化现象， 影响对病灶的准确诊断。 总体来讲，SPIO对发现和诊断肝血管瘤、FNH 和肝转移灶比较有效，多数HCC由于不含正常功能的 吞噬细胞，在SPIO-MRI T 2像上呈相对高信号，也 利于显示和诊断。
(1) 分布于细胞外间隙或间质间隙 的
以Gd-DTPA (Magnevist,马根维显) 为代表。 此 类钆螯合物( Gadolinium chelates)是最早研制出来的 肝脏顺磁性MR造影剂， 目前已广泛应用于临床工作。包 括离子型的Gd-DTPA， Gd-DOTA以及新近开发的非离 子型含钆造影剂，如Gadodiamide，Gadobutrol和 Gadoteridol等。 Gd3 具有7不成对电子，为一顺磁性很强的金属离子， 能显著缩短T1、T2的驰豫时间，尤以T1为明显，在浓度 0～1mmol／L的范围内驰豫时间呈直线下降，从而影响 MRI的信号强度。
Gd－BOPTA（莫迪司）：双功能对比剂钆钡葡胺
（4）血管内或血池性MR造影剂
超微粒SPIO(USPIO)，是由左旋糖酐或葡聚糖等外层材
料包裹Fe2O3或Fe3O4形成的纳米颗粒 。由于其颗粒直径仅有 17－20nm，因而能在血液中循环相当长的时间( 半衰期200
分钟)而不被网状内皮细胞清除， 因此USPIO 又被称为血管
（3）肝细胞选择性 MR 造影剂
此类造影剂为水溶性顺磁性分子，由肝细胞摄取，并在 肝细胞滞留相当一段时间，再通过胆汁排泄至消化道，故又 称为肝胆性MR造影剂(hepatobiliary MR agent)。目前
有三种此类造影正在进行或已完成临床Ⅲ期试验研究：①
Mn-DPDP (Mangafodipir trisodium, 泰乐影，奈科 明)；②Gd-BOPTA (Gadobenate dimeglumine, 莫 迪司，博莱克公司)；③ Gd-EOB-DTPA (Gadoxetate， 先灵公司)。
（2）作用于网状内皮细胞系统的
SPIO 含有与多糖分子结合的Fe2+和Fe3+离子晶体。 AMI-25(即ferumoxides，菲力磁)和SHU 555A是代表。 AMI-25就是用葡萄糖包裹的氧化铁晶体。静脉给药后， 它可通过肺、脑、心、肾而后被枯否细胞吞噬分布干全身的网 状内皮系统，其中肝脏可吞噬给药量的80,其能在血液中循环 相当长的时间( 半衰期200分钟)而不被网状内皮细胞清除。 临床上 ,具有正常吞噬功能的网状内皮细胞只存在于正常 肝实质内，而在肝内病灶组织中则没有或极少。主要用于提高 肝脾肿瘤的检出 ,对鉴别肿瘤是否为肝细胞来源也有较大价值。 富含枯否细胞的肝细胞增强后显示低黑信号，无枯否细胞 的病变组织如癌组织信号不改变，从而形成明显的对比反差。 文献介绍可以检出3mm的肝肿瘤。还可用于组织灌注成像和 MR 血管成像
（5）口服胃肠道对比剂
阳性对比剂：胃肠道马根维显 阴性对比剂:包括氟化物、气体、钡剂、氧化铁颗粒及 高浓度的顺磁性物质等。 全氟溴辛烷：氟可以取代质子 ,消除氢质子产生的 MR 信号 ,造成无信号 顺磁性的氧化铁( Fe2O3 、Fe3O4) 晶体颗粒和 超顺磁性铁氧体晶体：要是通过降低肠道内容物 T2 弛 豫时间来降低肠道信号强度 ,对比效果明显. 双相对比剂:如枸橼酸铁铵制剂(ferric ammonium citrate ,FAC) 和氯化锰制剂(商品名为 Lumen Hance ) 等均属于这类对比剂 ,可在 T1 加权像上提高 肠腔的信号 ,在 T2 加权像上降低肠腔信号 .
a图为未使用造影剂所得图像，b图为使用造影剂Mn-DPDP 1h后 所得图像，其成像图明确显示出肿瘤的大小和位置。
２、Gd－BOPTA 和Gd－EOB－DTPA处于临床Ⅲ期试验阶段。
Gd－BOPTA对肝细胞的影响与Mn－DPDP基本一致。Vogl等报 道Gd－BOPTA能使肝实质明显强化， 同时胆道系统也显示良好。 Baron等的研究显示，Gd－BOPTA－MRI 在发现肝内恶性病灶方面 的敏感性与CTAP相当，而假阳性率明显低于CTAP，与术中超声一致。 Gd－EOB－DTPA的作用方式有所不同。 Gd－EOB－DTPA在 体内的排泄一半通过肾脏， 一半通过胃肠道，提示肝细胞的摄取占一 半； 能够显著提高T1加权MR对肝内病灶的检测率；若结合能够反映病 灶血供特点的强化初期动态T1加权MR表现，更能明显提高对肝内病灶 的定性诊断准确性。另外它也能作为MR胆道造影剂。因此静脉团注Gd －EOB－DTPA后5分钟内先作肝脏T1加权动态MR扫描，了解病灶血 供特点，然后在20～30分钟后再作T1加权的MR扫描，以划分病灶为 肝细胞性或非肝细胞性；二者结合分析将极大提高定性诊断的准确性和 可靠性。
MR对比剂的分类方法（一）
• MR对比剂有几种分类方法，其中较常用的有 按MR图像信号的改变划分为阳性、阴性对比 剂； • 根据MR特性区分为顺磁性、铁磁性和超顺磁 性对比剂； • 还有依据对比剂主要影响T1或T2，简单分为T1 增强剂和T2增强剂。
MR对比剂的分类（二）
根据MR造影剂选择性生物分布特点，将现有的MR造影剂做以下大类： (1) 分布于细胞外间隙或间质间隙(extracellular or interstitial space)的, 如Gd-DTPA， GD-DTPA-BMA (欧乃影，挪威奈科明公司，钆双胺MR造影剂， 非离子型) ； (2) 肝脾及淋巴结细胞特异性对比剂： 分布于网状内皮细胞系统或巨噬细胞－单核细胞吞噬细胞系统(reticuloendo thelial or macrophage-monocytic phagoCytic system)的,如SPIO ； 肝细胞选择性 MR 造影剂,如Mn-DPDP,Gd—BOPTA (钆贝葡胺),Gd-EOBDTPA; 血管内或血池性(intravascular or blood-pool)MR造影剂,如USPIO,AMI227 。 ( 3) 口服胃肠道对比剂 ( 4) 分子影像学对比剂 ( 5) 脂质体对比剂 这种划分方法的优点在于有利于理解各类MR造影剂的生物分布特点和作用 机制，
临床应用 良、恶性淋巴结的鉴别：USPIO粒子由于其对淋巴 结内网状内皮系统的亲和性 ,可以提高 MR 对良恶性 淋巴结的判别。 肝脏占位的定性诊断：在早期的T1加权像上，肝血 管、肝实质、肝血管瘤均显示强化现象。 转移性肿瘤 和HCC要么不强化， 要么因为瘤周丰富血管的缘故而 出现周围性环状强化。在T2加权像上，肝实质、肝血 管和肝血管瘤的信号强度都明显降低，而肝实质性肿 瘤，特别是肝转移灶，则没有信号改变，使病灶与背 景肝对比增大。
胃肠道马根维显
Fe2O3 、Fe3O4
(6)分子影像学对比剂的研究
超顺磁性探针:主要包括超微型超顺磁性氧化铁颗粒(USPIO)和 单晶体氧化铁颗粒(MION) 等； 如：Feruglose Clariscar 报告基因系统: ①酪氨酸酶 - 黑色素系统（白癜风）:在酪氨酸酶- 黑色素系统中 , 酪氨酸酶是催化合成黑色素的关键酶,黑色素能与铁高效结合 ,使 MR 的 T1 弛豫时间缩短 , T1WI信号提高。Sosnovik等的研 究表明 ,MR 信号的改变可反映酪氨酸酶基因的转移与表达情况; ②β-半乳糖苷酶系统:β-半乳糖与钆螯合物形成的结合物会使 MR 的弛豫降低;但应用β-半乳糖苷酶水解β-半乳糖与钆螯合物形成的 结合物后 , 钆螯合物又能被重新释放出来 ,使弛豫率恢复.
磁共振造影剂的成像原理
1984 年 Carr 首次采用 Gd-DTPA 进行人体脑 肿 瘤 的 增 强 显 像 研 究 。 1987 年 Gd-DTPA 作 为 MRI对比剂正式被美国食品药品管理局(FDA)批准. 氢核是多种组织的 MRI信号源 ,造影剂本身不产 生信号 ,它主要影响组织内氢核系统的弛豫时间，从而 与周围组织形成对比。 MRI造影剂一定是磁性物质 ,能同氢核发生磁性 的相互作用。造影剂主要是通过影响T1、T2来改变信 号强度。
１、Mn－DPDP[14－18] Mn－DPDP目前已进入临床应用。能使肝实质显著 强化，并一直持续4小时左右。 临床应用：（1）鉴别肝细胞性病变与非肝细胞性 病灶， (2)鉴别不同的肝细胞性病变： 肝硬化对肝细胞摄取Mn－DPDP有影响，此时背 景肝强化程度降低，而再生结节则呈相对高信号强化表 现。胆道梗阻将影响Mn－DPDP的排泄，可导致肝实质 持续强化等改变。此外需指出的是少数转移灶可出现灶 周淡薄环状强化(faint rim enhancement)，在24小 时延迟像上更明显，这与恶性细胞向灶周肝实质内浸润 生长、正常肝细胞受压迫及局部胆汁淤滞等有关。 不良反应较明显 ,可引起恶心、呕吐、血压升高等 , 实验证明高剂量使用时可引起胎儿畸形 ,因而不能用于 孕妇。
内MR造影剂。它的最终清除主要是通过骨髓和淋巴结内的吞 噬细胞来完成的,目前应用的主要有Combidex、AMI-227、 AMI Code 7227、BMS180549、Sinerem。 除了与其他SPIO 相有缩短T2驰豫时间外，它还可以影响 T1驰豫时间，因此在肝脏USPIO 在T2加权像上降低背景肝 实质的信号强度；在T1加权像上增加背景肝信号强度。
(7)脂质体对比剂
脂质体是具有类似生物膜结构的磷脂双分子 层微球,根据脂质体包被对比剂种类的不同 ,可制 备出阳性(如含 Gd、Mn类)或阴性(如 SPIO) MR 对比剂。
小结
各种MR造影剂的应用大大提高了MR 对各种病变的检 测率及定位、定性诊断的准确性和可靠性，充分显示了 MR 不断发展的wk.baidu.com力。 总体而言， 肝细胞性和网状内皮细胞系统MR造影剂在 发现肝内病灶方面作用较大，而细胞外间隙镉螯合物和血 管内MR造影剂对病灶的定性诊断比较有效。各种新型的细 胞靶向性MR造影剂的研制将进一步提高MR 在病变检测和 定性诊断中的作用，高效的分子影像探针的制备时目前和 未来研究的热点。 充分了解各类MR造影剂的作用机理、药物代谢特点及 生物分布特性，并在此基础上选择恰当的MR扫描序列，对 于有效运用肝脏MR造影剂和准确、合理地解释影像征象并 做出正确诊断至关重要。
局限性：①程度严重的肝硬化会影响肝内吞噬细 胞对SPIO的摄取，造成T2加权像上背景肝信号混杂 不均，容易混淆或掩盖肝内病灶；②某些分化程度高 的HCC 病灶也会有具有吞噬功能的吞噬细胞，在T2 加权像上也随背景肝一道信号降低，使病灶与肝实质 的对比减小，甚至呈等信号；③由于SPIO的早期T1 效应，一些肝血管瘤在SPIO-MRI T1加权像上出现 强化现象， 影响对病灶的准确诊断。 总体来讲，SPIO对发现和诊断肝血管瘤、FNH 和肝转移灶比较有效，多数HCC由于不含正常功能的 吞噬细胞，在SPIO-MRI T 2像上呈相对高信号，也 利于显示和诊断。
(1) 分布于细胞外间隙或间质间隙 的
以Gd-DTPA (Magnevist,马根维显) 为代表。 此 类钆螯合物( Gadolinium chelates)是最早研制出来的 肝脏顺磁性MR造影剂， 目前已广泛应用于临床工作。包 括离子型的Gd-DTPA， Gd-DOTA以及新近开发的非离 子型含钆造影剂，如Gadodiamide，Gadobutrol和 Gadoteridol等。 Gd3 具有7不成对电子，为一顺磁性很强的金属离子， 能显著缩短T1、T2的驰豫时间，尤以T1为明显，在浓度 0～1mmol／L的范围内驰豫时间呈直线下降，从而影响 MRI的信号强度。
Gd－BOPTA（莫迪司）：双功能对比剂钆钡葡胺
（4）血管内或血池性MR造影剂
超微粒SPIO(USPIO)，是由左旋糖酐或葡聚糖等外层材
料包裹Fe2O3或Fe3O4形成的纳米颗粒 。由于其颗粒直径仅有 17－20nm，因而能在血液中循环相当长的时间( 半衰期200
分钟)而不被网状内皮细胞清除， 因此USPIO 又被称为血管
（3）肝细胞选择性 MR 造影剂
此类造影剂为水溶性顺磁性分子，由肝细胞摄取，并在 肝细胞滞留相当一段时间，再通过胆汁排泄至消化道，故又 称为肝胆性MR造影剂(hepatobiliary MR agent)。目前
有三种此类造影正在进行或已完成临床Ⅲ期试验研究：①
Mn-DPDP (Mangafodipir trisodium, 泰乐影，奈科 明)；②Gd-BOPTA (Gadobenate dimeglumine, 莫 迪司，博莱克公司)；③ Gd-EOB-DTPA (Gadoxetate， 先灵公司)。
（2）作用于网状内皮细胞系统的
SPIO 含有与多糖分子结合的Fe2+和Fe3+离子晶体。 AMI-25(即ferumoxides，菲力磁)和SHU 555A是代表。 AMI-25就是用葡萄糖包裹的氧化铁晶体。静脉给药后， 它可通过肺、脑、心、肾而后被枯否细胞吞噬分布干全身的网 状内皮系统，其中肝脏可吞噬给药量的80,其能在血液中循环 相当长的时间( 半衰期200分钟)而不被网状内皮细胞清除。 临床上 ,具有正常吞噬功能的网状内皮细胞只存在于正常 肝实质内，而在肝内病灶组织中则没有或极少。主要用于提高 肝脾肿瘤的检出 ,对鉴别肿瘤是否为肝细胞来源也有较大价值。 富含枯否细胞的肝细胞增强后显示低黑信号，无枯否细胞 的病变组织如癌组织信号不改变，从而形成明显的对比反差。 文献介绍可以检出3mm的肝肿瘤。还可用于组织灌注成像和 MR 血管成像
（5）口服胃肠道对比剂
阳性对比剂：胃肠道马根维显 阴性对比剂:包括氟化物、气体、钡剂、氧化铁颗粒及 高浓度的顺磁性物质等。 全氟溴辛烷：氟可以取代质子 ,消除氢质子产生的 MR 信号 ,造成无信号 顺磁性的氧化铁( Fe2O3 、Fe3O4) 晶体颗粒和 超顺磁性铁氧体晶体：要是通过降低肠道内容物 T2 弛 豫时间来降低肠道信号强度 ,对比效果明显. 双相对比剂:如枸橼酸铁铵制剂(ferric ammonium citrate ,FAC) 和氯化锰制剂(商品名为 Lumen Hance ) 等均属于这类对比剂 ,可在 T1 加权像上提高 肠腔的信号 ,在 T2 加权像上降低肠腔信号 .
a图为未使用造影剂所得图像，b图为使用造影剂Mn-DPDP 1h后 所得图像，其成像图明确显示出肿瘤的大小和位置。
２、Gd－BOPTA 和Gd－EOB－DTPA处于临床Ⅲ期试验阶段。
Gd－BOPTA对肝细胞的影响与Mn－DPDP基本一致。Vogl等报 道Gd－BOPTA能使肝实质明显强化， 同时胆道系统也显示良好。 Baron等的研究显示，Gd－BOPTA－MRI 在发现肝内恶性病灶方面 的敏感性与CTAP相当，而假阳性率明显低于CTAP，与术中超声一致。 Gd－EOB－DTPA的作用方式有所不同。 Gd－EOB－DTPA在 体内的排泄一半通过肾脏， 一半通过胃肠道，提示肝细胞的摄取占一 半； 能够显著提高T1加权MR对肝内病灶的检测率；若结合能够反映病 灶血供特点的强化初期动态T1加权MR表现，更能明显提高对肝内病灶 的定性诊断准确性。另外它也能作为MR胆道造影剂。因此静脉团注Gd －EOB－DTPA后5分钟内先作肝脏T1加权动态MR扫描，了解病灶血 供特点，然后在20～30分钟后再作T1加权的MR扫描，以划分病灶为 肝细胞性或非肝细胞性；二者结合分析将极大提高定性诊断的准确性和 可靠性。
MR对比剂的分类方法（一）
• MR对比剂有几种分类方法，其中较常用的有 按MR图像信号的改变划分为阳性、阴性对比 剂； • 根据MR特性区分为顺磁性、铁磁性和超顺磁 性对比剂； • 还有依据对比剂主要影响T1或T2，简单分为T1 增强剂和T2增强剂。
MR对比剂的分类（二）
根据MR造影剂选择性生物分布特点，将现有的MR造影剂做以下大类： (1) 分布于细胞外间隙或间质间隙(extracellular or interstitial space)的, 如Gd-DTPA， GD-DTPA-BMA (欧乃影，挪威奈科明公司，钆双胺MR造影剂， 非离子型) ； (2) 肝脾及淋巴结细胞特异性对比剂： 分布于网状内皮细胞系统或巨噬细胞－单核细胞吞噬细胞系统(reticuloendo thelial or macrophage-monocytic phagoCytic system)的,如SPIO ； 肝细胞选择性 MR 造影剂,如Mn-DPDP,Gd—BOPTA (钆贝葡胺),Gd-EOBDTPA; 血管内或血池性(intravascular or blood-pool)MR造影剂,如USPIO,AMI227 。 ( 3) 口服胃肠道对比剂 ( 4) 分子影像学对比剂 ( 5) 脂质体对比剂 这种划分方法的优点在于有利于理解各类MR造影剂的生物分布特点和作用 机制，
临床应用 良、恶性淋巴结的鉴别：USPIO粒子由于其对淋巴 结内网状内皮系统的亲和性 ,可以提高 MR 对良恶性 淋巴结的判别。 肝脏占位的定性诊断：在早期的T1加权像上，肝血 管、肝实质、肝血管瘤均显示强化现象。 转移性肿瘤 和HCC要么不强化， 要么因为瘤周丰富血管的缘故而 出现周围性环状强化。在T2加权像上，肝实质、肝血 管和肝血管瘤的信号强度都明显降低，而肝实质性肿 瘤，特别是肝转移灶，则没有信号改变，使病灶与背 景肝对比增大。
胃肠道马根维显
Fe2O3 、Fe3O4
(6)分子影像学对比剂的研究
超顺磁性探针:主要包括超微型超顺磁性氧化铁颗粒(USPIO)和 单晶体氧化铁颗粒(MION) 等； 如：Feruglose Clariscar 报告基因系统: ①酪氨酸酶 - 黑色素系统（白癜风）:在酪氨酸酶- 黑色素系统中 , 酪氨酸酶是催化合成黑色素的关键酶,黑色素能与铁高效结合 ,使 MR 的 T1 弛豫时间缩短 , T1WI信号提高。Sosnovik等的研 究表明 ,MR 信号的改变可反映酪氨酸酶基因的转移与表达情况; ②β-半乳糖苷酶系统:β-半乳糖与钆螯合物形成的结合物会使 MR 的弛豫降低;但应用β-半乳糖苷酶水解β-半乳糖与钆螯合物形成的 结合物后 , 钆螯合物又能被重新释放出来 ,使弛豫率恢复.