进行性肌营养不良新进展

PMD分类—传统分类
1. 假肥大型Duchenne /Becker
2. Emery-Dreifuss
3. 肢带型Limb-girdle
4. 面肩肱型Fascioscapulohumeral
5. 远端型Distal 6. 眼咽型Oculopharyngeal 7. 强直型Myotonic dystrophy 8. 先天性Congenital
Function of Dystrophin
Dystrophin 是肌纤维膜细胞骨架的成分 是肌细胞膜和细胞外基底层之间的连系 因此，构成肌纤维收缩和松弛时肌膜保持 机械性稳定的结构基础。
Genetics of DMD
DMD 是最常见和最严重的 MD X连锁隐性遗传 2/3 病例具有家族史：母亲是携带者，患儿已经 有一兄弟或舅舅或表兄弟患病
分 子 量 （kd） 400 34
18
94 230 50 43 35 35
Laminin2 Fukutin Myotonin protein kinase ? Poly(A)binding protein2
400 53
55/64/71 35
Dystrophinopathy
• • • • • • • Duchenne肌营养不良（DMD） Becker肌营养不良（BMD） 单独表现为X连锁的心肌病 单独表现为股四头肌肌病 肌肉痉挛伴肌红蛋白尿 无症状性肌酶升高 具DMD/BMD表现的女性携带者
Emerin Myotilin LaminA/C Caveolin3 ? ? Calpain3 Dysferlin -Sarcoglycan -Sarcoglycan -Sarcoglycan -Sarcoglycan Telethonin
Zinc-finger protein HT2A Fukutin-related protein
Etiology and Pathogenesis
dystrophin 基因变异
目前发现的人体最大的基因 定位在X 染色体短臂 (Xp21) 长度接近 3 million bp 编码79个 exons
dystrophin 蛋白缺失或缺乏
是一个 427kd 蛋白 定位在肌膜（ sarcolemma）内面 有 4 个功能区
第一个突出表现是跑步困难，跳跃不能，上楼 梯和爬坡费力
进行性对称性肌肉萎缩无力
近端肌重于远端肌 早期: 骨盆带肌, 腰 骶脊肌和肩带肌 晚期: 扩展至小腿、 前臂及颈肌
肌肉假性肥大
腓肠肌、舌肌等 由于肌纤维变性坏死， 被纤维结缔组织取代
步态异常---鸭步
• 摇摆不稳，步基宽，脊柱过 度前突，跟腱挛缩 • 经常摔倒
进行性肌营养不良
• • • • • • 定义 分类 假肥大型肌营养不良 肢带型肌营养不良 面肩肱型肌营养不良 强直性肌营养不良
PMD的定义
• PMD是一组进行性发展的以骨骼肌 变性为主要特征的遗传性疾病，许 多类型已经确定为某种肌纤维膜或 核膜蛋白的异常所致。
PMD的定义
• 骨骼肌变性—进行性肌肉萎缩、无力； 无感觉障碍 • 遗传性疾病—有家族史； 可以进行基因诊断，基因治疗 • 蛋白异常—可以用免疫组化或蛋白印迹方法 诊断
1/3 病例为散发：可能是新的突变 发病率：累及约 1/3500 活产男婴
DMD的临床表现
3-5 岁发病: 1. 发育迟缓：学会走路较正常儿童晚 3-6 月) --- most common way 2. CK, ALT, AST升高---多数在入托查体时 验血发现ALT、AST高于正常，被怀疑有肝病
肌无力进ຫໍສະໝຸດ Baidu性发展
7-13 岁丧失行走能力
依赖轮椅或卧床 15-25 岁死于呼吸功能衰竭(90%) 或心力衰 竭 (10%)
其它受累系统
骨骼关节 挛缩：踝、髋、膝关节
脊柱侧突
扩张性心肌病 智能障碍: Mean IQ ~ 88 (rare in Chinese patients)
Dystrophin Gene and Protein
Dystrophin的组织特异性
• Muscle type,427kd---present in skeletal, Cardiac and smooth muscle • Brain type,427kd---present in cerebral Cortex and hippocampus （为什么DMD可出现智能减退） • Purkinje type,427kd---present in Purkinje Cells
蛋
Dystrophin
白
EDMD LDMD1A LGMD1B LGMD1C LGMD1D LGMD1E LGMD2A LGMD2B/Miyoshi Myopathy LGMD2D LGMD2E LGMD2C LGMD2F LGMD2G LGMD2H LGMD2I Merosinopathy FCMD MyotonicMD FSHD OPMD
PMD分类—遗传学分类
Sex-linked MDs
Duchenne Becker Emery-Dreifuss
Autosomal dominant MDs
Fascioscapulohumeral （面肩肱型） Limb-girdle Distal Oculopharyngeal（眼咽型） Myotonic dystrophy Autosomal recessive MD -limb-girdle form
PMD的分子遗传学分类：依据基因定位与编码蛋白
类
DMD/BMD
型
基因定位 Xp21 Xq28 5q31 1q11-21 3p25 7q ? 15q15 2p13 17q21 4q12 13q12 5q33 17q12 9q 19q 6q22 9q31 19q13 4q35 14q11
遗 传 方 式 XR XR AD AD AD AD AD AR AR AR AR AR AR AR AR AR AR AR AD AD AD