医院感染常见细菌的耐药机制

I
病区
h
23
ESBL阳性率%
1999年
2000年
ICU 儿科 其他
儿科
其他
ICU
肺炎克雷 55(11/20) 71(10/14) 21(22/104) 36(4/11) 78(7/8)
27(20/73)
大肠杆菌 32(6/19) 39(5/13) 26(53/207)
64(14/22) 50(1/2)
VRSA
1996 1975
VISA 多重耐药MRSA
1961
古典的MRSA
1944
青霉素耐药的金黄色葡萄球菌
1960 1970 1980
h
1990
2000
3
葡萄球菌耐B-内酰胺机制
MRS
• 产青霉素酶 • 靶位改变(PBP2a)
– 外源mecA基因编码新的PBP2a，与所有β－内 酰胺类亲和力↓
– PBP点突变
标本
CSF 气管 尿 血 脐分 耳分 气插 血 痰 痰
经验用药 天数
曲松13d 噻肟8d 呋辛6d, 噻肟20d 噻肟4d 呋辛4d 噻肟5d, 克肟2d 青霉素+哌拉6d 曲松1d, 青霉 +哌拉2d 庆大6d 克罗8d, 阿莫4d
目标用药 天数
结局
舒普深7d, 亚胺＋庆大1d 弃死
亚胺5d
死
亚胺4d
20
CBD
院内易感产ESBL 菌株的 危险因素
* 长期住院
* ICU * 在养老院或慢性病护理院 * 侵入性操作 * 使用广谱抗生素尤其是三代头孢 * 长期或预防性使用抗生素历史 * 中性粒细胞减少症患者
h
21
肺炎克雷伯菌ESBLs的发生率
国家
％
德国
9
荷兰
16
意大利
17
比利时
31
葡萄牙
49
土耳其
h
4
用脉冲电泳证实ICU有MRSA的爆发流行
病人 MRSA 日期 来源 病房 PFGE 图形
1 6997 96/08/31 痰 ICU K1
2 6944 96/09/06 痰 ICU K1
2 7413 96/09/26 痰 呼吸科
K1
3 7208 96/09/16 痰 ICU K1
3 7703 96/10/04 痰 CCU K1
h
Gentamicin & Tobramycin
Ceftriaxone
19
CBD
Plasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-lactamase E. coli & Klebsiella spp.
Klebsiella
Plasmid transfer
h
E.Coli or Klebsiella
• 肾移植后4个月，发烧，入院。全身支持疗法，抗病毒 治疗，并用 泰能＋甲硝唑 等，略有好转。
• 10天后又发烧，同时痰分泌物培养为α-溶血链球菌，改 用舒普深，无明显好转。
• 血培养2次报“ α-溶血链球菌”， • 改用哌拉西林/他唑巴坦＋氨曲南＋甲硝唑。 • 而后渐发展为MOF，疑“ α-溶血链球菌”为肠球菌，
医院感染常见细菌的 耐药机制及临床对策
h
1
全球关注的耐药菌株
• MRS株
GISA株
• PRSP株
• VRE株
• ESBLs株
• 持续高产染色体AmpC酶的菌株
• 多重耐药的绿脓杆菌
• 多重耐药的鲍曼不动杆菌
• 多重耐药的嗜麦芽窄食单胞菌
h
2
金黄色葡萄球菌：获得性耐 药株的新挑战 39thICAAC1999 ？？
抗生素
抗生素
吸收
耐药株
孔蛋白F
DNA解旋酶A 拓扑异构酶IV
阻断DNA复制
DNA解旋酶A 突变
拓扑异构酶IV
DNA复制正常
AcrAB/TolC系统
消毒剂 抗生素 有机溶剂
主动外排 (AcrA的高表达) 第一次在亚洲 临床株中证实
Hui Wang, Minjun Chen, and Shtuart B. Levy.AAC, 2000
万古 替考拉宁
转移 菌
耐耐 耐敏 低耐 低耐 中耐 中耐
＋ 粪，屎 ＋ 粪，屎 － 黄,鸡,坚 ？屎
h
13
肠球菌：获得性耐药株的新 1991 所有抗生素耐药 挑战 39th ICAAC 1999
1989 青霉素高耐
1986 1983 1979
VRE
产B－内酰胺酶 庆大霉素高耐株
1970 1970
链霉素高耐株
建议万古霉素+ 两性霉素B＋舒普深。当夜死亡。 • 报告：多重耐药的肠球菌，但对万古霉素敏感。
h
11
粪肠球菌和屎肠球菌耐药率的不同
% 100 80 60 40 20 0
粪肠球菌 屎肠球菌
万古霉素 环丙沙星 泰能 哌拉西林 优立新 氨苄西林 青霉素
h
12
肠球菌对糖肽类耐药机制
• 特点
• VanA • VanB • VanC • VanD
头孢他啶 头孢噻肟
15
10 8
5
0
1
94(179)
500
400
11
300
13 247
200
5 104
5
100
14
391
110
3
0
95(338)
96(315)
97(442)
年h (株数)
79261
176 7 98(531)
32
病例I
* c632018，男, 早产儿, 99.1.12出生，化脓性脑炎 * 外院阿莫西林+棒酸治疗5d , 头孢曲松10d未愈
28
接合子的MIC值和等电点的结果(1)
.结合子
他啶 噻肟
等电点pI值
棒酸抑制
CK6 CK7
4 64
8.8
+
2 64
5.4、7.6、8.8
+
CK8 CK10 CK12 CK15 CK16 CK18 CK21 CK23
1 16
8.8
+
1 32
7.6、8.8
+
2 64
7.8、8.8
+
2 32
7.6、8.8
+
0.5 16
7.6、8.8
+
1 64
7.8、8.8
+
2 64
5.4、7.6、8.8
+
2 64
5.4、7.6、8.8
+
h
29
CTX-M系列的发现史
命名
发现年
发现地
发现菌
等电点
CTX－M－1 1990
德国
大肠杆菌
8.9
MEN－1
1992
意大利
产酸杆菌
8.9
CTX－M－2 1992
阿根庭
鼠伤寒沙门菌 7.9
Doctor1 96/11/1 鼻前庭 Doctor2 96/11/1 鼻前庭
ICU K1 ICU K1
h
6
葡葡萄萄球球菌菌感感染染的的治治疗疗
苯唑西林敏感(MSS)：B-内酰胺酶(－)
首选：青霉素类利福平或庆大霉素 替换：万古霉素或去甲万古霉素
氟喹诺酮 克林霉素
h
7
葡葡萄萄球球菌菌感感染染的的治治疗疗
100
80
头孢噻肟 (kg) 头孢曲松 (kg) 头孢他啶 (kg)
102 91 71
60
40
21
19
20
9
0 95
31
24
10
96
39来自百度文库
11
97
h
50 21
43 15
98
99年
31
北京30家医院购买头孢他啶和头孢噻肟量(kg) 5家教学医院内大肠杆菌和肺克的耐药率(%)
耐药%
25
20
kg 800 700 600
SXT
敏感
头孢他啶
中介(耐药)
头孢吡肟
敏感(耐药)
氨曲南
耐药
h
34
病例I
根据药敏结果,停头孢曲松，改用： 头孢哌酮/舒巴坦 7d 亚胺培南+庆大霉素 1d
好转
家属放弃治疗 死亡
h
35
99年儿科病房10例 ESBL阳性的
肺炎克雷伯菌爆发流行
例数 月 原发病 器械
1 2 化脑 气插 2 3 肺炎 气插 3 3 SLE 无 4 4 败血症 无 5 4 脐炎 无 6 4 中耳炎 无 7 5 肺炎 气插 8 6 败血症 无 9 8 肺炎 气插 10 9 上呼感 无
氟喹诺酮(可使耐药株增多)
咪诺环素
奎奴普丁－达福普丁，利奈唑烷
h
9
39th ICAAC 1999: 阳性球菌对抗生素耐药的发展史
• 1950s-1970s
1960s-1980s
PCN－R－Staphylococci
MRSA
• 现在 MRSA GISA VRE PRSP
未来 VRSA？
h
10
肠球菌菌血症
PBP3
PBP1b
16
CBD/RR
什麽是ESBL？
•ESBL 是“ Extended Spectrum Beta-Lactamases ” 的缩写
•革兰阴性需氧菌产生的 •多为质粒介导 • 灭活青霉素类，头孢菌素类,单环 B-内酰胺类 •一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制 •通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类 •在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶
40
20
0 93年 94年 95年 96年 97年 98年 99年
h
26
R(%)
100
80
60
大肠杆菌的交叉耐药
(1999年协和医院数据)
环丙耐药 (n=205) 环丙敏感 (n=141)
40
20
0
阿莫/Cla 唑林
呋肟
曲松
匹肟
庆大
h
27
敏感株
大肠杆菌对环丙的耐药机制
(协和医院99年30个高耐株)
苯唑西林敏感(MSS)： B-内酰胺酶(+)
首选：耐青霉素酶的青霉素类利福平或 庆大霉素
替换：1代头孢菌素 加酶抑制剂复合药 万古霉素或去甲万古霉素 亚胺培南 氟喹诺酮(可使耐药株增多) 克林霉素
h
8
葡萄球菌感染的治疗
苯唑西林耐药株(MRS):
首选：万古霉素或替考拉丁利福平或庆 大霉素
替换: 磺胺甲恶唑-甲氧苄啶
4 7399 96/09/23 痰 ICU K1
5 B240796/09/30 血 ICU K1
5 7640 96/09/30 痰 ICU K1
h
5
用脉冲电泳证实ICU有MRSA 的爆发流行(续)
病人 MRSA
日期 来源 病房 PFGE 图形
6 7705 96/10/06 痰. ICU K1 7 7791 96/10/08 痰. ICU K1 8 7833 96/10/11 痰. ICU K1
* 2月4日转入我院儿科 * 头孢曲松经验治疗3d ， * 后连续3次脑脊液细菌培养为:
肺炎克雷伯菌
h
33
病例I
肺炎克雷伯菌 药敏试验结果
双纸片协同法：超广谱B-内酰胺酶(ESBLs)+
哌拉西林
耐药
头孢哌酮+舒巴坦 敏感
头孢唑林
耐药
泰能
敏感
头孢呋辛
耐药
庆大霉素
敏感
头孢噻肟
耐药
环丙沙星
敏感
头孢曲松
耐药
Cephalosporins
slower diffusion due to bulk and ionic charges
Imipenem
Rapid diffusion due to small size
and zwitterionic +/- charge)
OmpC
OmpF
B-内酰胺酶
PBP
PBP2 PBP1ha
h
17
25
20
例 数 15
10
ESBLs已有近百种
TEM(56) SHV(23) OXA(8) CTX-M(12)
5
0
60
65
70
75
80
85
90
95
99
h
18
Plasmid Configurations
Penicillins
Ceftazidime Tetracycline
Quinolones
Amikacin Trimeth/sulfa
197650 1980 1985
h
1990
1995
14
其他 嗜麦 不动 变形 肠杆 绿脓 肺克 大肠
IMP CAZ CFP CTX CRO FRX
CFS PTZ TIM GEN AMK CIP
革兰氏阴性菌1535株对12种抗生素的敏感性
NPRS 1998年 E－test 法方法
h
15
抗生素对革兰阴性杆菌的作用机制
59
中国
20
Yuan C, Livermore, JAC 1996,38:409
h
22
40
株数
35
184株ESBL阳性的肺炎克雷伯菌和大肠杆菌
30
在 26个病区的分布
25
20
15
10
5
0
ICU 儿科 血液 肾内 RCU 感染 呼吸 消化 产二 门诊 外三 神外 免疫 18 外二 产一 内分 15 16 外一 CCU 急诊 17 心内 妇一 心外
1998
布鲁赛尔 阴沟肠杆菌
7.6
CTX－M－8 2000
日本
大肠杆菌
7.7
CTX－M－9 2000
西班牙
大肠杆菌
8.0
CTX－M－? 2000
北京协和 肺炎克雷伯菌 8.8
CTX－M－2 2000
广州人民 肺炎克雷伯菌 ?
h
30
头孢他啶,头孢噻肟和头孢曲松的近年用量图
感谢协和医院药剂科提供资料
kg
TOHO－1
1995
日本
大肠杆菌
7.8
CTX－M－3 1998
波兰
弗劳地枸橼酸菌 8.4
CTX－M－4 1998
俄罗斯
鼠伤寒沙门菌 8.4
CTX－M－5 1998
拉特维亚 鼠伤寒沙门菌 8.8
CTX－M－6 1998
希腊
鼠伤寒沙门菌 8.4
CTX－M－7 1998
希腊
鼠伤寒沙门菌 8.4
TOHO－2
好转
亚胺8d,丁卡6d, 美唑1d 治愈
亚胺7d, 美唑8d
治愈
亚胺5d, 奈替+ 哌啦14d 治愈
美唑+丁卡8d
治愈
亚胺5d, 美唑+ 丁卡10d 治愈
亚胺4d
治愈
庆大+呋辛7d
治愈
h
36
产ESBL菌株的治疗原则
含酶抑制剂的抗生素复合制剂
但对高产酶株、同时具有AmpC酶菌株，疗效不好 头霉素类（头孢西丁、头孢美唑） 根据药敏结果选用喹诺酮类(环丙沙星) 氨基糖甙类(阿米卡星） 严重感染，首选碳青霉烯类(亚胺培南,美罗培南) 避免使用青霉素类,头孢菌素和单环内酰胺类 * 可水解头孢吡肟的ESBL: OXA-11, OXA-17, SHV-3,
29(39/133)
h
24
8种抗生素对ESBL+/-肺炎克雷伯菌和大肠杆菌的活性
100
R% 90
80
70
ESBL+(112) ESBL-(270)
60
50
40
30
20
10
0 CSF FOX IMP AMK CIP CAZ CRO CTX
h
25
大肠杆菌对环丙沙星 耐药
R%
100
80
美国 协和医院
60