骨髓纤维化
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▪ JAK/STATs转导通路参与调节细胞增殖和分化，并在造血作
用及免疫应答中发挥重要作用；
▪ JAK（Janus激酶）家族是非受体酪氨酸激酶，有4个成员：
– JAK1、JAK2和Tyk2表达分布广泛； – JAK3主要在造血细胞内表达；
炎性细 胞因子
淋巴细胞
正常
JAK1/JAK2
骨髓
JAK1/TYK2
MF患者死亡原因1（患者百分比，%）
49
14 11
13 49% MF患者因
5
4
4
疾病进展死亡
疾病相关并发症
1. Cervantes F, et al Blood 2009; 113:2895-901.
Novartis Oncology Franchise or Department
MF发病机制
JAK/STATs信号转导通路的生理功能
et al. Blood. 2005;105:973-977; 4. Cervantes F, et al. Blood. 2009;113:2895-2901; 5. Abdel-Wahab OI, et al. Ann Rev Med. 2009;60:233-245; 6. Konoplev S, et al. Hum Pathol. 2007;38:1760-1763. 7. Passamonti F, et al. Blood. 2010;115:1703-1708; 8. Passamonti F, et al. Blood. 2010;116:2857-2858; 9. Barbui T, et al. Blood. 2010;115:778-782.
• 瘀斑 • 感染风险增加 • 转化成白血病 • 红细胞输注并发症
Novartis Oncology Franchise or Department
其他相关症状
• 疲劳 • 无活动力 • 瘙痒 • 骨痛
1. Mesa RA, et al. Cancer. 2007;109:68-76; 2. Mesa RA. Blood. 2009;113:5394-5400; 3. Barosi G. J Clin Oncol. 1999;17:2954-2970.
中位诊断年龄(岁)
PV
0.4-2.8
65-74
ET
0.38-1.7
64-73
MF
0.1-1
69-76
欧洲统计数据（2000-2012年）
Novartis Oncology Franchise or Department
MF疾病概要
▪ 骨髓纤维化（Myelofibrosis, MF)是以骨髓中出现网状纤维
和胶原纤维为特征的疾病
▪ 广义的MF包括各种原因所引起的反应性骨髓纤维化和肿瘤
（最常见的是MPN）
▪ 随着MPN成为研究热点，MF通常指与MPN相关的骨髓纤
维化，R.A. Mesa等建议将此类MF称为MPN相关MF (MPN-MF）
Novartis Oncology Franchise or Department
1. KumNaroVv, eat ratl.iRsobObinnscaondloCgotyranFPraathnolcoghicisBaesios orf DDiseepasae.r2t0m10e;8n:5t89-638; 2. Hoffman R, et al. Hoffman Hematology Basic Principles and Practice. 2009;5:1-62; 3. Mesa RA,
1879
1892
1934
1951
1960
22000088
1. 2.
OVasqleureWz .HNA. mCoovJmaMpretRdiesSncdOi.Sn1o9cc0o3B;li1oo2l.g61:y8198F27;-r11a29n:23.c84h-3is88e.
or
Department
3. Heuck G. Arch Pathol Anat. 1879;78:475-496.
Novartis Oncology
骨髓纤维化（MF）概述
目录
• MF疾病概要 • MF发病机制 • MF临床表现 • MF诊断 • MF症状负荷和预后评估 • MF治疗
Novartis Oncology Franchise or Department
MF疾病概要
骨髓增殖性肿瘤
▪ 骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative neoplasms, MPNs），旧称骨髓增
▪ 最常见的临床表现为进行性血细胞减少，全身症状，肝脾 肿大，血栓事件，骨痛和恶病质，并有向AML转化风险
Novartis Oncology Franchise or Department
J Oncol Pract. 2016 Jul;12(7):611-21.
骨髓纤维化是一种血液系统恶性肿瘤疾病1
2016 WHO MPN分类
▪ 2016 WHO 对MPN的分类包括7种，其中PV、ET和PMF被认为是典型的MPN ▪ PMF进一步分为早期PMF（prefibrotic/early PMF）和显著PMF（overt
PMF）。
骨髓增殖性肿瘤(MPNs)
BCR-ABL 阳性
BCR-ABL 阴性
慢性髓性白血病
post-PV MF post-ET MF overt PMF
AML
Novartis Oncology Franchise or Department
Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, Vol. 16, No. S1, S124-9
接近一半的患者因疾病进展或并发症死亡
1. HoffNmaonvRa, erttaisl. HOoffnmcanoHloemgaytolFogryaBnascichPirsinecipolers aDndePpraacrtitcme. 2e0n09t;5:1-62; 2. Tefferi A. Cecil's Medicine. 2008;23:1280-1286; 3. Tefferi A. Abeloff's Clinical Oncology.
殖性疾病（Myeloproliferative diseases, MPDs），是一类干细胞克隆性 疾病，表现为骨髓增殖过多成熟细胞
▪ 1951年美国血液学家William Dameshek（Blood杂志创始人）首先提出
MPDs。
▪ 2008年WHO为了突出此类疾病的肿瘤特征而重新命名为MPNs
1845
无细胞因子结合
突变影响多种JAK 信号：
• MPLW515L/K
• LNK
JAK2 JAK2
过度活化的信号
因下列方面的突 变而活化JAK2：
• JAK2V617F
• JAK2 exon 12
STAT STAT
STAT STAT
活化导致信号转导
Novartis Oncology FranchisFra Baidu bibliotek or Department
IFNγ, IL-6
JAK1/JAK3 IL-2
白细胞 (粒细胞)
JAK2 → G-CSF JAK2 → GM-CSF
Novartis Oncology Franchise or Department
红细胞
JAK2
促红细胞生成素
JAK2 血小板生成素
血小板
JAK/STAT 信号通路失调导致细胞分化、增 殖异常
Novartis Oncology Franchise or Department
MF患者的5年生 存率与其他癌症
患者相似
MF疾病进程
▪ 向AML转化是MF的自然病程 ▪ 在诊断慢性期以后的10年内，PMF向白血病转化的概率为
20%，与之相比，PV和ET的转白概率为4%和1%。
PV ET prePMF
2008;4:1-32; 4. Tefferi A. Cecil's Medicine. 2008;23:1248-1252; 4. Klampfl Tet al. N Engl J Med. 2013;369:2379-2390; 5. Kumar V, et al. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 2010;8:589-638.
• 真性红细胞增多症(PV) • 原发性血小板增多症
(ET) • 原发性骨髓纤维化 (MF)
✓ 早期PMF ✓ 显著PMF
• 慢性中性粒细胞白血病
• 慢性嗜酸性粒细胞白血 病
• MPN-未分类
Novartis Oncology Franchise or Department
1. Blood. 2016 May 19;127(20):2391-405.
19
脾肿大
• 髓外造血1-5
− 由于骨髓造血衰竭，造血干细胞和祖细胞迁移 至其他造血区域
− 脾脏是主要的髓外造血区域，导致脾肿大 − 少数情况下，肝脏造血导致肝肿大
• JAK2突变细胞可见于MPN患者脾脏
中6
• 脾脏大小可通过触诊、MRI或CT测量 • 脾肿大可见于高达83%MF患者中4,7-9
• 脾脏显著增大，如 重量>10 kg 或长 度 >30cm 2
1.Mesa R, et al. Leuk Res. 2011;35:12-13
MF疾病概要
▪ MPN相关MF分为:
✓ 原发性骨髓纤维化（PMF）
✓ 真性红细胞增多症后骨髓纤维化（post-PV MF）以及原发性血小板
增多症后骨髓纤维化(post-ET MF）
▪ 由于骨髓造血干细胞异常克隆,引起细胞因子介导的髓内 纤维化、骨硬化、髓外造血和巨核细胞增生异常
基因突变
▪ 约85%的MF患者存在JAK、MPL和CARL中的至少1种驱动突
变，没检测到这3种突变的患者被归为“三阴性”
Novartis Oncology Franchise or Department
MF临床表现
MF症状、体征和实验室检查异常
症状和体征
▪ 脾肿大 ▪ 体质性症状及其他疾病相关症状
基因突变
JAK-STAT
造血祖细胞非细胞因 子依赖的持续增殖
炎症性细胞因子
骨髓纤维化 无效造血
纤维化
全身症状
贫血
脾肿大
Novartis Oncology Franchise or Department
1. Verma A, et al. Cancer Metast Rev. 2003;22:423-434；2. Tefferi A, et al. Am J Hematol. 2011;86:1018-1026.
典型MPN的发病率
▪ 由于人种、地理、研究方法、诊断标准等不同，流行病学数
据差异较大
▪ PV发病率最高，其次为ET，PMF发病率最低，约为0.65/10
万（国内CML发病率约为0.65/10万，急性白血病约为2.3/10万）。
▪ PV和ET患者向MF转化的风险分别为每10年10%和4%
疾病
发病率（/10万人）
转录：存活、增殖
1. Vainchenker W, et al. Semin Cell Dev Biol. 2008;19:385-393；2. Ghoreschi K, et al. Immunol Rev. 2009;228:273-287.
基因突变导致JAK-STAT信号通路异常活化 是MF发病的主要机制
• MF整体中位生存时间5.7年，高危患者为2.7年
下列几种癌症的5年生存率1-2（患者百分比，%）
血液系统恶性肿瘤
实体肿瘤
结直肠
1. Toffori A cl al. Blood. 2014;124(16)2507-2513. 2. National Cancer Institute. SEER stat fact sheets. http://seer.cancer.gov/statfacts/. Accessed April 21,2016.
实验室表现
▪ 贫血 ▪ 白细胞减少 / 增多 ▪ 血小板减少/ 增多
外周血检查
▪ 骨髓病性贫血 ▪ 泪滴样红细胞 ▪ 异常的血小板增大
骨髓检查
▪ 巨核系异常增生，伴粒系增生和红 系造血降低，可见胶原纤维/网状纤 维
分子检测
▪ BCR-ABL1 重排阴性 ▪ JAK2 V617F 突变阳性，50-65% ▪ MPL W515/K 突变阳性，5-10% ▪ CALR 突变阳性，35%
MF的临床表现
• MF临床表现主要包括三个症状群：脾肿大、全身症状和
贫血/血细胞异常
脾脏相关症状
• 腹部明显不适 • 梗塞引起疼痛 • 腹水
• 早饱 • 肠道习惯改变 • 便血 • 门脉高压 • 水肿
脾肿大
MF相关全身 症状
提示预后的体质性症状
• 低热 • 体重下降/恶液质 • 盗汗
贫血/ 其他MF相关并发症 血细胞异常
用及免疫应答中发挥重要作用；
▪ JAK（Janus激酶）家族是非受体酪氨酸激酶，有4个成员：
– JAK1、JAK2和Tyk2表达分布广泛； – JAK3主要在造血细胞内表达；
炎性细 胞因子
淋巴细胞
正常
JAK1/JAK2
骨髓
JAK1/TYK2
MF患者死亡原因1（患者百分比，%）
49
14 11
13 49% MF患者因
5
4
4
疾病进展死亡
疾病相关并发症
1. Cervantes F, et al Blood 2009; 113:2895-901.
Novartis Oncology Franchise or Department
MF发病机制
JAK/STATs信号转导通路的生理功能
et al. Blood. 2005;105:973-977; 4. Cervantes F, et al. Blood. 2009;113:2895-2901; 5. Abdel-Wahab OI, et al. Ann Rev Med. 2009;60:233-245; 6. Konoplev S, et al. Hum Pathol. 2007;38:1760-1763. 7. Passamonti F, et al. Blood. 2010;115:1703-1708; 8. Passamonti F, et al. Blood. 2010;116:2857-2858; 9. Barbui T, et al. Blood. 2010;115:778-782.
• 瘀斑 • 感染风险增加 • 转化成白血病 • 红细胞输注并发症
Novartis Oncology Franchise or Department
其他相关症状
• 疲劳 • 无活动力 • 瘙痒 • 骨痛
1. Mesa RA, et al. Cancer. 2007;109:68-76; 2. Mesa RA. Blood. 2009;113:5394-5400; 3. Barosi G. J Clin Oncol. 1999;17:2954-2970.
中位诊断年龄(岁)
PV
0.4-2.8
65-74
ET
0.38-1.7
64-73
MF
0.1-1
69-76
欧洲统计数据（2000-2012年）
Novartis Oncology Franchise or Department
MF疾病概要
▪ 骨髓纤维化（Myelofibrosis, MF)是以骨髓中出现网状纤维
和胶原纤维为特征的疾病
▪ 广义的MF包括各种原因所引起的反应性骨髓纤维化和肿瘤
（最常见的是MPN）
▪ 随着MPN成为研究热点，MF通常指与MPN相关的骨髓纤
维化，R.A. Mesa等建议将此类MF称为MPN相关MF (MPN-MF）
Novartis Oncology Franchise or Department
1. KumNaroVv, eat ratl.iRsobObinnscaondloCgotyranFPraathnolcoghicisBaesios orf DDiseepasae.r2t0m10e;8n:5t89-638; 2. Hoffman R, et al. Hoffman Hematology Basic Principles and Practice. 2009;5:1-62; 3. Mesa RA,
1879
1892
1934
1951
1960
22000088
1. 2.
OVasqleureWz .HNA. mCoovJmaMpretRdiesSncdOi.Sn1o9cc0o3B;li1oo2l.g61:y8198F27;-r11a29n:23.c84h-3is88e.
or
Department
3. Heuck G. Arch Pathol Anat. 1879;78:475-496.
Novartis Oncology
骨髓纤维化（MF）概述
目录
• MF疾病概要 • MF发病机制 • MF临床表现 • MF诊断 • MF症状负荷和预后评估 • MF治疗
Novartis Oncology Franchise or Department
MF疾病概要
骨髓增殖性肿瘤
▪ 骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative neoplasms, MPNs），旧称骨髓增
▪ 最常见的临床表现为进行性血细胞减少，全身症状，肝脾 肿大，血栓事件，骨痛和恶病质，并有向AML转化风险
Novartis Oncology Franchise or Department
J Oncol Pract. 2016 Jul;12(7):611-21.
骨髓纤维化是一种血液系统恶性肿瘤疾病1
2016 WHO MPN分类
▪ 2016 WHO 对MPN的分类包括7种，其中PV、ET和PMF被认为是典型的MPN ▪ PMF进一步分为早期PMF（prefibrotic/early PMF）和显著PMF（overt
PMF）。
骨髓增殖性肿瘤(MPNs)
BCR-ABL 阳性
BCR-ABL 阴性
慢性髓性白血病
post-PV MF post-ET MF overt PMF
AML
Novartis Oncology Franchise or Department
Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, Vol. 16, No. S1, S124-9
接近一半的患者因疾病进展或并发症死亡
1. HoffNmaonvRa, erttaisl. HOoffnmcanoHloemgaytolFogryaBnascichPirsinecipolers aDndePpraacrtitcme. 2e0n09t;5:1-62; 2. Tefferi A. Cecil's Medicine. 2008;23:1280-1286; 3. Tefferi A. Abeloff's Clinical Oncology.
殖性疾病（Myeloproliferative diseases, MPDs），是一类干细胞克隆性 疾病，表现为骨髓增殖过多成熟细胞
▪ 1951年美国血液学家William Dameshek（Blood杂志创始人）首先提出
MPDs。
▪ 2008年WHO为了突出此类疾病的肿瘤特征而重新命名为MPNs
1845
无细胞因子结合
突变影响多种JAK 信号：
• MPLW515L/K
• LNK
JAK2 JAK2
过度活化的信号
因下列方面的突 变而活化JAK2：
• JAK2V617F
• JAK2 exon 12
STAT STAT
STAT STAT
活化导致信号转导
Novartis Oncology FranchisFra Baidu bibliotek or Department
IFNγ, IL-6
JAK1/JAK3 IL-2
白细胞 (粒细胞)
JAK2 → G-CSF JAK2 → GM-CSF
Novartis Oncology Franchise or Department
红细胞
JAK2
促红细胞生成素
JAK2 血小板生成素
血小板
JAK/STAT 信号通路失调导致细胞分化、增 殖异常
Novartis Oncology Franchise or Department
MF患者的5年生 存率与其他癌症
患者相似
MF疾病进程
▪ 向AML转化是MF的自然病程 ▪ 在诊断慢性期以后的10年内，PMF向白血病转化的概率为
20%，与之相比，PV和ET的转白概率为4%和1%。
PV ET prePMF
2008;4:1-32; 4. Tefferi A. Cecil's Medicine. 2008;23:1248-1252; 4. Klampfl Tet al. N Engl J Med. 2013;369:2379-2390; 5. Kumar V, et al. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 2010;8:589-638.
• 真性红细胞增多症(PV) • 原发性血小板增多症
(ET) • 原发性骨髓纤维化 (MF)
✓ 早期PMF ✓ 显著PMF
• 慢性中性粒细胞白血病
• 慢性嗜酸性粒细胞白血 病
• MPN-未分类
Novartis Oncology Franchise or Department
1. Blood. 2016 May 19;127(20):2391-405.
19
脾肿大
• 髓外造血1-5
− 由于骨髓造血衰竭，造血干细胞和祖细胞迁移 至其他造血区域
− 脾脏是主要的髓外造血区域，导致脾肿大 − 少数情况下，肝脏造血导致肝肿大
• JAK2突变细胞可见于MPN患者脾脏
中6
• 脾脏大小可通过触诊、MRI或CT测量 • 脾肿大可见于高达83%MF患者中4,7-9
• 脾脏显著增大，如 重量>10 kg 或长 度 >30cm 2
1.Mesa R, et al. Leuk Res. 2011;35:12-13
MF疾病概要
▪ MPN相关MF分为:
✓ 原发性骨髓纤维化（PMF）
✓ 真性红细胞增多症后骨髓纤维化（post-PV MF）以及原发性血小板
增多症后骨髓纤维化(post-ET MF）
▪ 由于骨髓造血干细胞异常克隆,引起细胞因子介导的髓内 纤维化、骨硬化、髓外造血和巨核细胞增生异常
基因突变
▪ 约85%的MF患者存在JAK、MPL和CARL中的至少1种驱动突
变，没检测到这3种突变的患者被归为“三阴性”
Novartis Oncology Franchise or Department
MF临床表现
MF症状、体征和实验室检查异常
症状和体征
▪ 脾肿大 ▪ 体质性症状及其他疾病相关症状
基因突变
JAK-STAT
造血祖细胞非细胞因 子依赖的持续增殖
炎症性细胞因子
骨髓纤维化 无效造血
纤维化
全身症状
贫血
脾肿大
Novartis Oncology Franchise or Department
1. Verma A, et al. Cancer Metast Rev. 2003;22:423-434；2. Tefferi A, et al. Am J Hematol. 2011;86:1018-1026.
典型MPN的发病率
▪ 由于人种、地理、研究方法、诊断标准等不同，流行病学数
据差异较大
▪ PV发病率最高，其次为ET，PMF发病率最低，约为0.65/10
万（国内CML发病率约为0.65/10万，急性白血病约为2.3/10万）。
▪ PV和ET患者向MF转化的风险分别为每10年10%和4%
疾病
发病率（/10万人）
转录：存活、增殖
1. Vainchenker W, et al. Semin Cell Dev Biol. 2008;19:385-393；2. Ghoreschi K, et al. Immunol Rev. 2009;228:273-287.
基因突变导致JAK-STAT信号通路异常活化 是MF发病的主要机制
• MF整体中位生存时间5.7年，高危患者为2.7年
下列几种癌症的5年生存率1-2（患者百分比，%）
血液系统恶性肿瘤
实体肿瘤
结直肠
1. Toffori A cl al. Blood. 2014;124(16)2507-2513. 2. National Cancer Institute. SEER stat fact sheets. http://seer.cancer.gov/statfacts/. Accessed April 21,2016.
实验室表现
▪ 贫血 ▪ 白细胞减少 / 增多 ▪ 血小板减少/ 增多
外周血检查
▪ 骨髓病性贫血 ▪ 泪滴样红细胞 ▪ 异常的血小板增大
骨髓检查
▪ 巨核系异常增生，伴粒系增生和红 系造血降低，可见胶原纤维/网状纤 维
分子检测
▪ BCR-ABL1 重排阴性 ▪ JAK2 V617F 突变阳性，50-65% ▪ MPL W515/K 突变阳性，5-10% ▪ CALR 突变阳性，35%
MF的临床表现
• MF临床表现主要包括三个症状群：脾肿大、全身症状和
贫血/血细胞异常
脾脏相关症状
• 腹部明显不适 • 梗塞引起疼痛 • 腹水
• 早饱 • 肠道习惯改变 • 便血 • 门脉高压 • 水肿
脾肿大
MF相关全身 症状
提示预后的体质性症状
• 低热 • 体重下降/恶液质 • 盗汗
贫血/ 其他MF相关并发症 血细胞异常