以受体为靶点的药物筛选模型的建立及应用

9 电鳐电器官
0. 8 大鼠大脑皮质
9. 6 大鼠肝脏
19 大鼠大脑皮质
20 电鳐电器官
0. 9 人大脑皮质
13 大鼠大脑皮质
0. 5 大鼠大脑皮质
6. 3 大鼠大脑皮质
4. 9 大鼠大脑皮质
2. 8 大鼠大脑皮质
3. 1 大鼠大脑皮质
1 600 人大脑皮质
0. 8 大鼠大脑
10 人大脑皮质
130 大鼠大脑
师 ,从事生源自文库药理学和分子生物学研究 。
[关键词 ] 受体 ;药物筛选 ;配体 ;靶点 ;同位素 ;亲和力
[中图分类号 ] R962
[文献标识码 ] A
[文章编号 ] 100025501 (2009) 052封 2201
(本文编辑 杨兆弘 )
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Kd 非标记配体
( cB / nmol·L21 )
2
M K2801
89
Glu
63 9. 6 2
26 1. 6
M K2801 阿托品 胰岛素 士的宁 眼镜蛇毒素
0. 6
CCK28
2. 5
安定
0. 31 0. 10
SCH23390 螺环哌丁苯
1. 7 1. 2 0. 82 0. 18 0. 69 13 10 9 2. 7
受体名称
N 2甲基 2D 2天冬氨酸受体 (NMDA 受体 ) 谷氨酸受体 ( Glu受体 ) 苯环利定受体 ( PCP受体 ) M 受体 胰岛素受体
甘氨酸受体
烟碱受体
CCK受休 安定受体 多巴胺受体 (D1 受体 ) 多巴胺受体 (D2 受体 ) 52羟色胺受体 ( 52HT1A ) 52羟色胺受体 ( 52HT2A ) 去甲肾上腺素能受体 β1 2肾上腺素能受体 肾上腺素能受体 γ2氨基丁酸受体 ( GABAA 受体 ) γ2氨基丁酸受体 ( GABAB 受体 ) M1 受体 M2 受体 内皮素受体 ( ETA R) 内皮素受体 ( ETB R) 大麻受体 ( CB1 ) 大麻受体 ( CB2 ) 中枢烟碱受体 ( nAChR ) 促肾上腺皮质激素释放因子受体 (CRFR) TCP受体 苯二氮艹 卓受体 (BZDR )
测定标记配体的类似物和受体的亲和力 ,来比较一系列的化 合物与受体结合的亲和力 。由于受体配体结合分析操作快 速 、简便 、药品用量少 ,可作为药物构效关系研究的工具 。通 过大量类似活性药物结构的化合物研究 ,不难总结出构效关 系 ,明确定位药物活性的分子部位 ,从而指导化学合成 ,为研 制安全有效的新型特异性药品提供可靠的评价手段 。我们 利用这一技术已建立了 28 种受体配体结合技术模型 (表 1) ,并在这些模型上分别筛选到了有价值的亲和力大小和功 能活性的新化合物参数 ,从而大大加快了先导化合物发现的 进程 。
SCH23390 螺环哌丁苯 82OH 2DPAT 酮色林 普鲁替林 心得舒 哌唑嗪 蝇蕈醇 巴氯芬 哌仑西平 美索托明 BQ485 BQ485 SR141716A CP55940 α2B gt CRF PCP PK11195
IC50
受体来源
( cB / nmol·L21 )
600 人大脑皮质
860 人大脑皮质
82OH 2DPAT 酮色林 脱甲丙咪嗪 心得舒 哌唑嗪 蝇蕈醇 巴氯芬 阿托品 阿托品
2. 8
0. 024 1. 4 0. 5 2
2 16. 13 1. 4
BQ123 ET23 ACEA CP55940 α2B gt CRF PCP PK11195
竞争药物
M K2801 Glu M K2801 阿托品 胰岛素 士的宁 尼古丁 地伐西匹 安定
军事医学科学院院刊 2009年 10月 第 33卷 第 5期
研究简报
以受体为靶点的药物筛选模型的建立及应用
池木根 , 李 昕 ,郑建全
(军事医学科学院毒物药物研究所 ,北京 100850)
在创制新药的研究中寻找和发现具有生物活性的先导 化合物是至关重要的环节之一 ,而对大量化合物进行活性筛 选则是发现先导化合物的主要手段和途径 。近年来 ,我们应 用以受体为靶点的药物筛选模型筛选新药技术取得了一定 的成果 。所谓受体配体结合技术 ,就是利用从器官中分离出 细胞膜受体或重组技术制备的受体作为筛选模型 ,利用受体 与配体结合的高度特异性以及放射性核素测定的高灵敏度 的特点 ,用放射性核素标记配体 (3 L ) ,在一定的条件下 ,使 其与受体 (R)结合 ,形成受体 2配体复合物 (R ·3 L ) ,通过测 量 R3 L的放射性从而测定受体的结合活性 。使用这种技术
11 重组体
28 大鼠心肌
0. 45 大鼠肺脏
28 ×103 大鼠小脑
0. 56 大鼠小脑
6 重组体
70 大鼠脑海马
2 大鼠脑垂体
5 ×103 电鳐电器官
4. 1 大鼠心肌
[收稿日期 ] 2009 - 09 - 25 [收稿日期 ] 池木根 (1953 - ) ,男 ,上海市人 ,高级实验
表 1 以受体为靶点的药物筛选模型
标记配体
M K2801 Glu PCP QNB 胰岛素 马钱子碱 眼镜蛇毒素 CCK28 氟硝安定
SCH23390 螺环哌丁苯 82OH 2DPAT Ketanserin 脱甲丙咪嗪
CGP12177 哌唑嗪
M u sc imo l GABA Pirenzep in A F2DX384 BQ123 ET23 SR141716A W in5521222 α2B gt CRF TCP PK11195