化疗相关性呕吐

各指南间的区别
①对于HEC 预防时5-HT3RA 种类选择，其他指南未对其种类进行优 选，2014版NCCN 指南强调帕洛诺司琼为优选，而2015版也取消了该 优选级别。 ②对于MEC 的预防，MASCC/ESMO 指南明确推荐使用帕洛诺司琼联 合多天地塞米松方案。NCCN 和ASCO 指南则主张第一代和第二代5HT3RA 均可选择；并主张对某些选择性病例可联合NK-1RA（卡铂剂 量≥ 300mg· m-2、环磷酰胺剂量≥ 600~1 000mg· m-2、多柔比星剂量≥ 50mg· m-2）；选择第一代5-HT3RA 时如未联合NK-1RA， 可在化疗的 第2 天及第3天使用地塞米松单药或第一代5-HT3RA 单药预防迟发性 呕吐。 ③ NCCN 指南推荐的地塞米松剂量均为联合NK-1RA 时的剂量， 与 化疗方案的致吐风险等级无关， 而MASCC/ESMO 和ASCO 指南中则 指出在未联合NK-1RA 时，地塞米松的剂量更大。 ④ 2014年版 NCCN指南依据新的临床研究证据， 将帕洛诺司琼+地塞 米松+ 奥氮平的三联方案推荐为HEC 的预防方案之一。2015版NCCN 指南新增了新型NK-1受体拮抗剂奈妥匹坦和帕洛诺司琼的固定剂量复 合制剂主要用于HEC和MEC引起的急性恶心呕吐的治疗。
第一代5-HT3受体拮抗剂
第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：
昂丹司琼 格拉司琼 托烷司琼
• 与5-HT3受体亲和力相似,半衰期均≤9小时
• 肝肾功能异常不必调整剂量
• 个体差异大, 建议用最小有效剂量 • 增加剂量不增加疗效，但可增加不良反应 对各类呕吐疗控制率: • 高剂量顺铂: 48%-73% • 中致吐性抗癌药物: 60%-85％ • 对迟发性呕吐控制不佳: CR率28%
CINV相关指南
NCCN指南 （2015.V1）
中国指南 （2014） ASCO指南 （2011）
MASCC指南 （2013）
CINV指南要点
共同点： ①强调CINV 的处理应以预防为主。 ②主张根据化疗药物及方案的致吐风险进行分级管理。对于HEC 提倡 采用最强的三联标准疗法（5-HT3RA 联合地塞米松及NK-1RA），MEC 可采用二联疗法（5-HT3RA 联合地塞米松），而低致吐风险药物可采 用单药预防，轻微致吐风险药物则不主张常规进行预防。NCCN指南既 往将顺铂50mg· m-2 作为中度及高度致吐性的分界，而自2013 年起则与 其他指南相一致，将任意剂量顺铂均归于HEC；另外各家指南均将口服 药物的致吐性强度及处理单独归类，并对分子靶向药物的致吐性风险进 行分级。 ③主张根据呕吐发生机制进行分时段管理。自2003 年第一个NK-1RA 批准上市后，多家指南即推荐将其作为迟发性CINV 的主要预防药物。 ④多日化疗方案的预防。将每1 个化疗日均作为“第1 天”进行预防（ 帕洛诺司琼采用隔日1 次），且建议预防延续至化疗结束后2~3d。 ⑤出现爆发性呕吐采用不同作用机制的药物进行处理。预期性呕吐的处 22 理可采用苯二氮类、行为疗法。
雷莫司琼
阿扎司琼 多拉司琼 帕洛诺司琼
• 对预期性恶心/呕吐控制不佳
常见的副作用: 头晕/头痛,腹部不适,便秘, 嗜睡,腹泻, 偶有转氨酶升高 CR: 无呕吐和没有明显的恶心
第二代5-HT3受体拮抗剂
（Palonosetron 帕洛诺司琼）
第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：
• 5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍 • 药物血浆半衰期长达40小时
Байду номын сангаас
CINV的危害
患者


代谢紊乱、营养失调、体重减轻 无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗 患者化疗依从性下降 严重影响生活质量及化疗的实施和疗效
家属


增加家属心理负担 加重经济负担 增加护理工作量
CINV防治现状
CINV防治不足： 完全控制率低 恶心发生率高 CINV 常见，严重影响生活质量，影响化疗实施 预防性治疗不足 迟发性、预期性恶心呕吐处理不力 防治不足与治疗过度并存 CINV治疗过度： 低度致吐化疗防治过度
止吐药物分类
5-HT3受体拮抗剂：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、托烷
司琼、怕洛诺司琼、雷莫司琼、阿扎司琼
NK-1（P物质）受体拮抗剂：阿瑞吡坦、福沙吡坦 糖皮质激素：地塞米松 多巴胺受体阻滞药：甲氧氯普胺 精神类药物：氟哌啶醇、奥氮平、劳拉西泮、阿普唑仑 吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪
糖皮质激素
地塞米松是预防急性呕吐的有效药物，更是预防延迟性呕 吐的基本用药。 ①预防高度致吐性化疗的急性呕吐，地塞米松与5-HT3受 体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂三药联合，于化疗用药当天预 防用药；预防其延迟性呕吐，地塞米松与NK-1受体拮抗剂 两药联合，连续用药3天。 ②预防中度致吐性化疗的急性呕吐，地塞米松与5-HT3受 体拮抗剂两药联合，于化疗当天预防用药；预防其延迟性 呕吐，地塞米松连续用药2天。 ③预防低度致吐性化疗的呕吐，地塞米松于化疗当天用药 。
防治CINV的主要药物 及相关研究
9
止吐药物的发展历程
首个NK1受体拮抗剂(P物质拮抗剂) 阿瑞匹坦 首个5-HT3受体拮抗剂 进一步了解延迟性呕吐 地塞米松和5-HT3受体拮抗剂联合疗法 地塞米松 大剂量甲氧氯普胺 联合疗法
吩噻嗪类 (多巴胺)
1960s
1970s
1980s
1990s
2000s
复合制剂的止吐探索 新型NK-1受体拮抗剂奈妥匹坦和长效5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼的固 定剂量复合制剂主要用于HEC引起的恶心呕吐的治疗。国外Ⅲ期临床试验显 示其疗效与阿瑞匹坦联用5-HT3受体拮抗剂相当。复合制剂含有2种药物，故 可减少漏服，从而提高依从性。 抗精神病药物的止吐探索 Ⅲ期临床试验数据支持抗精神病药物奥氮平+帕洛诺司琼+地塞米松来预 防HEC或MEC引起的急性CINV，也支持奥氮平作为HEC或MEC引起的延迟 性CINV的预防性用药。对于暴发性及难治性呕吐，奥氮平也有明显疗效。由 于目前缺乏有力的循证医学证据，临床实践中仅将奥氮平作为挽救药物而非 替代NK-1受体拮抗剂的药物。
即使进行 了预防处 理但仍出 现的呕吐， 并需要进 行“解救 性治疗”
以往的化 疗周期中 使用预防 性和/或解 救性止吐 治疗失败， 而在接下 来的化疗 中仍然出 现呕吐
参与CINV的受体及神经递质
2条关键途径，2种关键神经递质 中枢途径
经P物质激活 由脑中高度聚集的神经激肽1（NK-1）受体介导
Meta分析：PAL对中高度催吐风险化疗方案所致
急性或延迟性恶心呕吐的预防优于其他5-HT3R
NK-1受体拮抗剂
阿瑞匹坦（Aprepitant） 可有效预防迟发性呕吐， 口服后4小时即可达血药 峰浓度，可通过血脑屏障， 主要在肝内代谢，可能与 CYP3A4 和CYP1A2 有关， 半衰期为9~13小时。
2004年意大利佩鲁贾会议达成共识
确立4个致吐风险等级 先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用 致吐风险等级 HIGH (高度致吐风险) MODERATE (中度致吐风险) 患者呕吐发生风险 >90% 30-90%
LOW (轻度致吐风险) MINIMAL (轻微致吐风险)
10- 30% <10%
外周途径
经5-羟色胺（5-HT）激活 由主要位于肠内的5-HT3受体介导
参与CINV的受体及神经递质 受体
5-HT3受体 NK-1受体
D2受体
神经递质
5-HT（急性） P物质（急性、延迟性）
多巴胺（急性） 炎症因子（延迟性）
顺铂化疗后8~12h的CINV主要由5-HT起介导作用，延迟性CINV 则以P 物质起主导作用 化疗导致的细胞损伤以及炎症因子的释放，在延迟性CINV 中起 到重要的作用（糖皮质激素的强大抗炎效应防治延迟性CINV）
临床疗效:
• 对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 • 预防和治疗迟发性CINV效果显著优于其他同类5-HT3
• 副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻
• 2009~2014年NCCN止吐指南推荐作为三天化疗方案首选用药 • 可作为高、中致吐化疗患者的首选止吐药，连续化疗推荐1、 3、 5用
化疗相关性呕吐 (CINV)的防治
抗肿瘤药物专业学员：陈 敬
内容提要
Contents
CINV防治现状及其类型 参与CINV的受体及神经递质
防治CINV的主要药物及其相关研究
CINV相关指南
CINV（chemotherapy-induced nausea and vomiting）
化疗相关性恶心呕吐，化疗所致恶心呕吐
CINV的类型
急性 延迟性 预期性 爆发性 难治性
一般发生 在给药数 分钟至数 小时，并 在给药后 5~6 小时达 高峰，但 多在24 小 时内缓解
在化疗24 小时之后 发生，常 见于顺铂、 卡铂、环 磷酰胺和 阿霉素化 疗时，可 持续数天
患者在前 一次化疗 时经历了 难以控制 的CINV之 后，在下 一次化疗 开始之前 即发生的 恶心呕吐
福沙匹坦二甲葡胺 （Fosaprepitant）是阿瑞 匹坦口服制剂的前体药物， 注射后在体内迅速转化成 阿瑞匹坦。
研究目的：验证接受相同的急性呕吐预防措施的患者在预 防延迟性呕吐方面，地塞米松疗效是否会优于阿瑞吡坦。 试验对象：接受蒽环+环磷酰胺化疗的乳腺癌患者。 580例入组患者中，551例可用于评估：273例接受地塞米 松，278例接受阿瑞吡坦。 结论表明，乳腺癌患者接受蒽环+环磷酰胺化疗，以及急 性呕吐接受相同的止吐预防治疗，地塞米松的疗效并不优 于阿瑞吡坦，反而，在预防延迟性呕吐方面有相似的疗效 和毒性。
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