第二章药物合成工艺路线的设计和选择

药物工艺路线设计的基本内容： 针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研 究如何应用化学合成的理论和方法，设计出 适合其生产的工艺路线。
根据目标分子不同的结构特征，有不同的设计 方法。
常见的药物合成路线设计方法
1.逆合成分析法（追溯求源法） 2.模拟类推法
……
一、 逆合成分析法
（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法 （二）逆合成分析法的关键环节与常用策略
切断的合理性！
合成子：已切断分子的各个组成单元，包括电正性、 电负性和自由基等不同形式
合成等价物：具有合成子功能的化学试剂，可以是亲 电物种、亲核物种，也可以是其他反应活性试剂。
逆合成分析： 以目标分子的结构剖析为基础，将切断、确定 成子、寻找合成等价物三个步骤反复进行，直 到找出合适的起始原料。
确定药物的生产工艺路线的步骤
1）必须先对目标化合物或类似的化合物进行国内 外文献资料的调查和研究工作； 2）如果没有合成路线的报道，则只能自行设计。 如果有，则优选一条或若干条技术先进、操作条 件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来 源的技术路线；
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路 线的对比）； 4 ）必要的时候通过具体的实验来确定和验证优化的 路线。
（三）利用分子对称性进行逆合成分析的方法与策略 （四）逆合成分析法在半合成路线设计中的应用 （五）逆合成分析法在手性药物合成路线设计中的应用
（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法
从剖析目标分子的化学结构入手，根据分子中各原 子间连接方式（化学键）的特征，综合运用有机化 学反应方法和反应机制的知识，选择合适的化学键 进行切断，将目标分子转化为一些稍小的中间体 再以这些中间体作为新的目标分子，将其切断成更 小的中间体 直到找到可以方便购得的起始原料为止。
这与化学合成的实际过程刚好相反，因此被称为 “逆”合成
逆合成分析过程
Z 目标分子 Y X 中间体
....
A
起始原料
化学合成过程
A 起始原料 B C 中间体 .... Z 目标分子
逆合成分析法的起源
托品酮的合成
Mannich 反应
Robinson-Schopf反应
逆合成分析法的创立
• 追溯求源法(逆合成分析法)—E.J.Corey1964 年创立
切断的方法和位置不同，得到的合成路线也不同！
逆合成分析 与 “合成树”
博 舒 替 尼 的 逆 合 成 分 析
博舒替尼的合成路线
路线优缺点分析：反应条件较苛刻
博舒替尼的合成路线2
路线优缺点分析：反应原料易得，条件温和， 工业化前景较好
（二）逆合成分析法的关键环节与常用策略
切断位点的选择是决定合成路劣的关键环节 “能合才能分”---要以化学反应为依据 具体实施时常以目标物分子的结构剖析为基础
第一节
概述
药物活性成分（API），包括化学原料药，从本质上 讲都是具有不同结构的化合物分子，其中绝大多数 属于有机化合物。 有机化合物的制备方法： 半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学 结构改造和物理处理过程制得。 如半合成青霉素，降血脂药中的普伐他汀等。 全合成—由结构比较简单的化工原料经过一系列化学 反应和物理处理过程制得。 如降血脂药中的阿托伐他汀等，在化学药物中占比 例很大。 化学药物的合成工艺路线是化学制药工业的基础
不管是全合成还是半合成，都离不开有机化学及 相关知识，这是学好本门课程及从事本行业最 重要的理论基础。
推荐学习及参考书籍： 邢其毅等编《有机化学》上下册 闻韧编《药物合成反应》 黄Байду номын сангаас编《新编有机合成化学》
权宜路线与优化路线
一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种 合成途径。 权宜路线：小量制备，较短时间得到合格样品 优化路线：具有明确的工业化价值
如果说Woodward 一生奋斗的成就是将有机合成 作为一种艺术展现在世人面前，那么Corey 则是将 有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他 的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推 动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发 展。 1990年诺贝尔化学奖
逆合成分析法的基本概念
切断：目标分子有化学键键被打断，形成碎片
第一节 第二节 第三节
概述 工艺路线的设计 工艺路线的评价与选择
工艺路线设计的必要性
创新药物：权宜路线和优化路线均需设计 非专利药物： 原研企业—专利藩篱和技术壁垒 仿制企业—绕开专利，重新设计 其它情况：原辅材料的变化，质量标准的提高， 环保要求的提高，新技术新设备的出现等也可 能要求重新设计药物的合成工艺路线。
药物剖析的基本方法及步骤：
1）首先分清主环与侧链（药效团与药动团）， 基本骨架与功能基团，弄清这功能基以何种方式 和位置同主环或基本骨架连接；
(1) (2) (3)
H2N
SO2
N H
N N
第二章
药物合成工艺路线的 设计和选择
学习目标
1. 掌握 药物合成工艺路线设计的主要方 法——逆合成分析法与模拟类推法。
2．熟悉 药物合成工艺路线的评价标准和选 择方法。 3．了解 药物合成路线设计的相关基本知识 和知识产权保护等内容。
第一节 第二节 第三节
概述 工艺路线的设计 工艺路线的评价与选择
新药研发及上市的历程
确定靶标或 先导化合物
药物正式生产 化学工艺的改进
………
供筛选化合物
“苗头”化合物
研究中新药 IND
试制新药
分子或细胞 水平筛选
mg级样品量
临床前研究
g级样品量
ⅠⅡⅢ期 临床研究
g级或kg样品量
权宜路线
优化路线是本门课程研究的重点
优化路线
优化路线的研究对象
1.
即将上市的新药 专利即将到期的药物 产量大，应用广泛的药物
2.
3.
优化路线的特征
质量可靠、经济有效、过程安全、环境友好 药品质量要求： 有效性、安全性、稳定性、均一性
优化路线的其它要求
生产成本： 括原辅料价格、能源消耗、人力成本、管理成 本和设备投入等---综合成本 EHS 环境 Environment、健康Health、安全Safety
权宜路线和优化路线的区别 后者是工艺路线研究的重点 药物合成路线确定时的情况： 1. 合成工艺路线的设计--无现成的工艺路线 2. 合成工艺路线的选择--有多条工艺路线