第八章 DNA的修复与重组

合集下载
  1. 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性,平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
  2. 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
  3. 3、如文档侵犯您的权益,请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间:9:00-18:30)。
成一个编码氨基酸的实义密码子 ,使翻译在 3’ 非翻译区 (3’untranslated region , UTR) 继续进行,从而使合成的 蛋白质多出一段多肽,这将干扰蛋白质的折叠,影响蛋白 质的构象,使其活性随之降低。

如:某基因的碱基顺序为 ATA ,编码的 RNA 为
UAU,决定的氨基酸为酪氨酸,

点突变 (point mutation) 是指一个碱基对发生 的突变,

碱基替换(base substitution) 碱基插入(base insertion) 碱基缺失(base deletion)

多点突变(multiple mutation)则是指两个以上 的碱基发生改变的突变。


由于缺少碱基的核糖-磷酸酯键非常不稳定,
将很快降解,从而在双螺旋 DNA分子上留下
缺口(图8-7)。

不过由于生物体有很强的修复能力,这类 反应通常不会导致变异。
2.化学诱变剂(chemical mutagen)

(1)碱基类似物

碱基类似物的分子结构与DNA分子中正常碱基的结 构非常相似,它们可在不妨碍 DNA 复制的情况下掺 人 DNA 分子的合成,但由于它们与正常的碱基毕竟 不同,因此在复制时容易发生配对的差错而导致基 因的突变。

腺嘌呤和鸟嘌呤也存在类似的情况。
2.滑序复制(replication slippage)

如果在 DNA 模板上含有较短的重复序列,复制时将特别容 易引起滑序复制。

如图8-2 所示,5 个 CA 重复序列在复制时,一条子代 DNA 链 上添加了一个重复单元 CA ,当子代 DNA 分子进行下一轮复 制时,一个孙代分子就会比最初的亲代多出一个重复单元 .
从基因突变产生的后果,即从表型的变化而言,
则可将基因的突变划分为以下一些类型:

1.沉默突变(silent mutation)
这是指对基因组功能没有影响的突变,如发生在
基因间或基因非编码区的突变。

2.同义突变(synonymous mutation)
它所指的是突变后密码子所编码的氨基酸保持不
变的一类突变。
将突变的数量减到最少,从而保证了遗传的相
对稳定性。

就修复的方式而言,不外两种,一种是在 DNA 复制之前便将不正常的核苷酸替换清除,

另一种方式则是在复制之后予以纠正。

重组(recombination):指的是基因组的重新组合.
例如:


在减数分裂期同源染色体等位基因片段之间的
互换;

转座子(transposon)DNA在一条染色体内或两条 染色体之间从一个位臵转移到另外一个位臵。

5- 溴尿嘧啶 (5-bromouracil , BU) 是胸腺嘧啶的类似物,
它与 T 不同之处仅在于第五个碳原子上的甲基被溴 (Br) 取代,形成5-溴尿嘧啶。

5-溴尿嘧啶有两种异构体,常见的酮式(keto)能与腺嘌 呤配对,但罕见的烯醇式(enol)却与鸟嘌呤配对,因而 在 DNA 复制时如掺入 BU 便可能引起碱基的转换,从而产 生突变。
第八章 DNA的修复与重组

通常将基因组中一个小区域内核苷酸序列发生的
改变称为突变(mutation)。

许多突变是单个核苷酸发生改变的点突变; 另一类则是涉及插入或者删除一个或多个核苷 酸的突变。

原因:DNA的复制发生错误,或是存在某些诱变的 因素,都可能导致基因的突变。

所有细胞都有DNA修复系统负责修复突变的DNA,


如:某基因的碱基顺序为 ATA ,编码的 RNA 为
UAU,决定的氨基酸为酪氨酸,
GTA 酪氨酸 UAU ATA ATG ATC CAU UAC UAG 组氨酸 酪氨酸 终止密码子
移码突变 ATG AAT TTA GCC ATG AAT ATT AGC C

6.无义突变(nonsense mutation)
DNA的序列和数量可能都会发生改变。

类似的例子还很多,如强直性肌营养不良症 (myotonic dystrophv) 、 X- 连锁脊髓和延髓肌萎 缩(Kennedy’S disease)症都是由于三核酸重复序
列CAG和CTG的异常扩展所引起的疾病。
(二)诱发突变
1.物理诱变

(1)离子辐射(ionizingБайду номын сангаасradiation)
GTA 酪氨酸 UAU ATA ATG ATC CAU UAC UAG 组氨酸 酪氨酸 终止密码子

此外,突变还可能使突变表型向野生型转变, 称为回复突变(reverse mutation);

突变也可能使所表达的蛋白质的功能增益 (gain-of—function) ,使其活性异常,从而 导致细胞功能紊乱,甚至使细胞分裂失控、引 发癌症。
A T
A BUK
酮式
G BUE
烯醇式
G C
2- 氨基嘌呤: (2-AP) 也是碱基的类似物,有正
常状态和稀有状态两种异构体,可分别与T和C配
对结合。当 2-AP 掺入到 DNA 复制中时,由于其
异构体的变换而导致A∶T G ∶ C。
A T
2AP T
2AP* C
G C
(2)碱基修饰剂

碱基修饰剂是通过直接修饰碱基的化学结构而 导致变异的。
它是指 DNA 序列的改变使 mRNA 提前出现终止密码子 (UAA ,
UAG或UGA),表达随之提前终止,产生一条不完整的多肽的 突变。这种突变的后果比较严重,通常会导致蛋白质丧失 全部的活性。

7.连读突变(read-through mutation)
连读突变与无义突变正好相反,这种突变使终止密码子变
从基因突变的过程来划分,则可以分成两大类:

1.自发突变(spontaneous mutation)

自发突变是不存在人为干扰的情况下自然发生的突 变。

例如,在 DNA 复制过程中,由于 DNA 聚合酶的校对出 现失误,从而形成错配的碱基,致使新合成的DNA子
链产生突变;

或者是 Fh 于在自然的条件下发生的氧化损伤,以及
种动态平衡的状态,以出现的频率而言,可以将其区分为常 见异构体和罕见异构体。

例如胸腺嘧啶有常见的酮式 (keto)和罕见的烯醇式 (en01)两 种互变异构体,酮式胸腺嘧啶(T)与腺嘌呤(A)配对,但如果
在复制叉经过的瞬间,胸腺嘧啶正好转变为罕见的烯醇式异
构体,它将更趋于与鸟嘌呤(G)配对,从而产生错配。

3.中性突变(neutral mutation)
它是指导致 mRNA 中的密码子发生改变的突变。在这种突变
中,蛋白或多肽链中相应位点的氨基酸将被其他的氨基酸 取代,但蛋白质的功能并不受到影响。

4.错义突变(missense mutation)
这是指DNA突变后,mRNA的相应密码子发生改变,致使所表 达的蛋白质的功能也受到影响,乃至改变突变体的表型的 突变。 5.移码突变(frarneshift mutation) 它所指的是由于突变造成若干个碱基的插入或丢失,致使 基因的阅读框 (readingframe) 发生移码,产生无功能蛋白 的一种突变。
脱氨基、脱嘌呤作用等引起的突变。

2.诱发突变(induced mutation) 诱发突变是由化学诱变剂 ( 如碱基类似物、嵌 入试剂、脱氨基试剂、烷化剂等 ) ,或物理因 素(如离子辐射、紫外辐射和热作用等)诱导, 致使基因组受到不同程度的伤害而产生的突变。

突变中碱基对变化的数目而言,基因突变又可分为:

DNA 突变和重组可能对其所在细胞产生巨大的影响,如果
一个重要的基因发生突变,将导致其编码的蛋白质出现缺
陷,甚至使细胞死亡。

但一般而言, DNA重组和突变都将导致细胞在生理生化方
面的变化,不过有些只是对细胞的表型产生轻微的影响,
或者完全没有影响。

对于多细胞生物而言,发生在体细胞的突变不会传递给后 代。如果那些非致命的、非可逆性的突变发生在生殖细胞, 这种突变将会通过配子体遗传给后代,而且在后代的体细 胞和生殖细胞中都会存在这种突变,这样的突变称为种系 突变(germ-line mutation)。它可能是有害的,但也可能 有助于基因组的进化。

常见的碱基修饰剂有亚硝酸、羟胺和烷化剂。
亚硝酸的作用

DNA的碱基在自然条件下或者温度波动时也会自发
地出现脱氨基化,但亚硝酸能明显加速这一过程,
使鸟嘌呤、胞嘧啶和腺嘌呤脱氨,分别变成黄嘌
第一节 基因突变
一、突变的类型
突变根据发生水平的不同分为:
染色体结构变异
染色体水平 ——染色体畸变
(chromosome aberration)
染色体数目的改变
发生
基因碱基对的增加或缺失
基因水平 ——基因突变
(gene mutation)
基因组DNA序列发生的改变


基因突变可以从不同的角度划分为许多不同的类别。
以TT表示(图8—4)。

紫外线还能引起其他的嘧啶碱基形成二聚体,但
嘌呤二聚体甚为少见。

UV 引起的另一种光产物 (photoproducts) 是 6-4 光
产物,即嘧啶碱基的第6位碳原子与相邻嘧啶碱基
的第 4 位碳原子间共价连接,这将导致 DNA 链产生
弯曲和纽结(图8—5)。
(3)热诱变

滑序复制将使重复序列的数量发生改变,导致DNA 发生插
人或缺失若干个碱基的突变。

许多人类的疾病可能都与滑序复制有关。

例如,亨廷顿舞蹈病 (Huntington’s disease,HD)是一种
由 于 ITl5 基 因 的 CAG 三 核 苷 酸 重 复 序 列 异 常 扩 展
(trinucleotiderepeat expansion) 引起的常染色体显性
遗传的神经退行性疾病。

正常的 ITl5 基因的 CAG 重复序列数目为 10 ~ 35 ,而患者的 该重复序列数目将扩展到 36 ~121 ,致使谷氨酰胺数目增 加,产生无功能的亨廷顿蛋白 ,该蛋白在脑部的积累,将 使患者的行动失控、情感错乱且智力低下。

例如脆性 X 染色体综合症 (fragile X syndrome) ,这 也是一种由于致病基因FMR-1 5’非翻译区(5’UTR)的三 核苷酸CGG重复序列发生异常扩展,致使X染色体长臂

但这两种突变都不太常见。
二、基因突变的原因

造成基因突变的原因主要有两种: 一种是自然发生的不存在人为干扰的自发突变,


另一种是因受到物理的或化学因素的诱导而发
生的诱发性突变。
(一)自发突变

1.互变异构转换(tautomeric shift)

每一种核苷酸都有两种互变异构体 (tautomer),它们处于一
末端出现一个脆性位点(fragile site)所引起的疾病。

在正常人中,三核苷酸 CGG 重复序列的重复次数为 5-
60 次,当重复序列扩展到 60 ~ 200 次时,则称之为前
突变。当重复数高达200-1300次的时候,则称之为全 突变,它将引起上述脆性X染色体综合症。

研究表明,在人类细胞中,当三核苷酸重复序列 的重复次数大于 50 次的时候,个体虽不一定显示 出病态,但DNA已不能被完全“忠实’’地复制,


紫外线是波长为200~390nm的非电离辐射。
由于能量较低,穿透力不强,不能引起离子化,但 DNA 的
碱基对波长为254~260nm的紫外线有很强的吸收能力。这
种波长的紫外线能通过DNA光化学变化诱导基因突变。

紫外线对DNA的作用之一是在单链的相邻嘧啶碱基或DNA双 链的嘧啶碱基之间形成异常的化学键,但通常是在 DNA 单 链的两个相邻的 T 之间形成共价链,产生胸苷二聚体,常

离子辐射包括Q射线、G射线和中子等粒子辐射,以及了
射线和X射线等电磁波辐射。

它们能量大,能穿透组织,可通过与原子碰撞释放出电
子,释放的电子再与其他原子碰撞释放出更多电子。

高能辐射产生的电离能够引起许多化学反应,其中包括 点突变、插入或缺失等DNA突变。

基因突变的频率与辐射剂量成正比。
(2)紫外线辐射(UV radiation)

在温度波动的情况下,DNA中核糖与嘌呤碱基(腺嘌呤或鸟 嘌呤)间的pN-糖苷键将发生水解反应,使核苷酸去嘌呤化 (depurination) ,人类一个细胞每天约有 5 000 个嘌呤碱
基因去嘌呤化而发生丢失。

类似的反应也出现在胞嘧啶上,它通过脱氨基作用 (deamination) 变成尿嘧啶 (uracil)( 图 8—6) ,人类一个 细胞平均每天有100个胞嘧啶发生脱氨基作用。
相关文档
最新文档