抗HER2作用机制

活化的CTL
CD4(辅助性T细胞1) DC MHC-I MHC-II T细胞受体 HER2 FcγR
吞噬作用
肿瘤细胞死亡 (免疫原性或 非免疫原性)
肿瘤残余 或濒死细胞
免疫复合物
抗原呈递细胞摄取免疫复合物
Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68.
HER2与肿瘤 免疫系统对抗肿瘤治疗的意义 曲妥珠单抗的作用机制
– 抑制HER2信号通路
– 免疫效应
免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗
抑制HER2信号通路
细胞内作用：抑制HER2信号通路 抑制细胞生长信号传递 细胞周期停滞
曲妥珠单抗 HER2 HER2
抑制促血管生成 相关因子表达
曲妥珠单抗
• 曲妥珠单抗与化疗联用较曲妥珠单抗或化疗单独使用的抗肿瘤疗效更好2 • 曲妥珠单抗增强了化疗诱导的细胞毒性2 • 免疫系统在化疗和曲妥珠单抗两者的疗效中都发挥了作用，有助于曲妥珠单抗和 化疗之间的协同相互作用2
Bianchini G, et al. 2011 ASCO abstract 529. Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68.
免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗
曲妥珠单抗的作用机制：免疫效应
干扰素γ
ADCC CDC 诱导免疫细胞相互对话
肿瘤细胞 NK细胞 细胞毒性T细胞(CTL)
NK/DC 对话 肿瘤细胞 残余被包裹
诱导肿瘤抗原交叉呈递， 激发特异性的适应性免疫应答 诱导免疫调制 细胞因子的产生
干扰素γ 白介素2
交叉呈递
ADCC是曲妥珠单抗体内临床疗效的 主要机制之一
临床前研究表明抗体依赖性细胞毒性(ADCC)是曲妥珠单抗及其他治 疗性抗体体内临床疗效的主要机制之一
– 体外曲妥珠单抗内在性耐药的HER2+细胞系在体内对曲妥珠单抗敏感 – 曲妥珠单抗在免疫功能正常的小鼠中，显著抑制肿瘤生长，在FcRγ-/- (不表达 CD16/ADCC缺陷)的小鼠，活性相对降低
抑制肿瘤血管生成
曲妥珠单抗下调VEGF表达，抑制新生血管形成
– 基础研究表明：曲妥珠单抗逆转肿瘤脉管系统，并且下调50%VEGF以及 其他促血管生成因子
*P<0.05
1
0.8 0.6 0.4 0.2 0 0.5
0.9
基因微列阵 体内 体外 0.7 0.50.50.5 0.5
0.3
0.2
VEGF
裸鼠皮下注射BT474M1细胞后，每周一次注射曲妥珠单抗或PBS
2000 肿瘤体积 (mm3) 1500 1000 500
WT
2000
PBS
1500 1000 500
FcRγ-/-
PBS
曲妥珠单抗
0 1 2 3 4 时间 (周) 5 6 0 1 2 3 4 时间 (周)
曲妥珠单抗
5 6
Biblioteka Baidu
Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. Clynes RA, Nat Med. 2000; 6(4):443-446.
抑制细胞内信号转导
曲妥珠 单抗
HER2过表达
曲妥珠单抗作用
– 抑制HER2活化/磷酸化
– 下调信号分子MARK和 PI3K-Akt
PI3-Akt通路↑
MAPK通路↑ P53表达↑ p21/WAF↑
– 下调CyclinD
– 上调p27Kip1
细胞周期停滞
细胞生成、增殖
Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; 27:5838-5847.
免疫相关激酶高表达与远处复发风险 减弱相关
免疫相关激酶的基因表达增加与新辅 助化疗后更多pCR相关 肿瘤相关淋巴细胞是含蒽环类与紫杉 类新辅助化疗缓解的独立预测因子 免疫模型提高了预测新辅助化疗后 pCR的准确度
Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68.
1984
发现HER2/neu 基因1
1985
1987
HER2过表达与侵袭性 程度更高的表型相关4
1989
1992
抗HER2单克隆大鼠 抗体被人源化：曲妥珠单抗6
1993−1995
1. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418−425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924. 3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364−366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182. 5. Huzdiak RM, et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 6. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289.
Pietras RJ, et al. Oncogene 1998; 17:2235-2249. Pietras RJ, et al. Cancer Res 1999; 59:1347-1355,
HER2与肿瘤 免疫系统对抗肿瘤治疗的意义 曲妥珠单抗的作用机制
– 抑制HER2信号通路
– 免疫效应
新辅助治疗后病理学完全缓解的预测价值 Bianchini等 (2010) Denkert等 (2010) Ignatiadis等 (2012) 免疫激酶评分 肿瘤相关淋巴细胞 免疫模型
TransNOAH研究：免疫球蛋白基因表达谱的表
达越强与pCR比例越高
对NOAH研究中HER2阳性的患者的样本进行基因表达分析1 曲妥珠单抗联合化疗治疗的患者，免疫球蛋白基因表达谱的表达越强 与pCR比例越高有关1
从临床试验到临床实践
HER2阳性MBC1
美国批准
欧盟/美国批准 HER2阳性EBC3
EMA批准
曲妥珠单抗联合化疗 治疗EBC5
持续时间的研究 结果：HERA 2年； PHARE 6 vs. 12个月
1998
2000
欧盟批准: HER2阳性e MBC2
2006
2010
欧盟/美国批准: HER2阳性MGC4
免疫监视
免疫平衡
免疫逃逸
Vesely MD, Schreiber RD. Ann N Y Acad Sci 2013;1284:1-5. Dunn GP, et al. Nat Immunol 2002; 3(11):991-8.
基础研究：
免疫浸润与复发风险降低和预后良好相关
免疫指标 未接受任何全身治疗患者的预后价值 Desmedt等 (2008) Rody等 (2009) Staaf等 (2010) Bianchini等 (2010) 免疫应答 (STAT1)模型 T细胞基因表达谱 HER2衍生预后预测因子 免疫激酶评分 STAT1模型表达增加与复发降低相关 T细胞基因表达谱的表达增强与较低 远处复发风险相关 免疫应答相关的HER2衍生预后预测 因子能够定义预后良好的人群 结果
HER2在各类肿瘤中的表达
1. 2. 乳腺癌中HER2过表达比例在20%-30%1 胃癌中HER2过表达比例22.1%，与肿瘤部位和组织学类型等相关2：
– 胃食管交界处：32.2%；胃：21.4% – 肠型：31.8%；弥散型：6.1%
3. 4.
卵巢癌中HER2过表达比例27.6%3，疾病晚期过表达比例更高4 前列腺癌中HER2过表达比例25%5
HER2与肿瘤 免疫系统对抗肿瘤治疗的意义 曲妥珠单抗的作用机制
– 抑制HER2信号通路
– 免疫效应
免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗
肿瘤免疫编辑假说
2002年，美国肿瘤生物学家R.D Schreiber提出了肿瘤免疫编辑 (Cancer immunoediting)假说 免疫编辑：免疫系统在清除一些肿瘤细胞的同时，也对另一些肿瘤细 胞的免疫原性进行重塑 经免疫编辑的肿瘤细胞恶性程度越来越高，免疫抑制增强，最终肿瘤 细胞的恶性生长并扩散
2011
EMA批准
2012/2013
曲妥珠单抗辅助/ 新辅助治疗6
1. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792. 2. Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274. 3. Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672. 4. Bang YG, et al. Lancet 2010; 376:687-697. 5. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011; 29:4491-4497. 6. Gianni L, et al. Lancet 2010; 375: 377-384.
抑制性Fcγ受体
Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. Nimmerjahn F, Ravetch JV. Nat Rev Immunol 2008;8(1):34-47.
天然杀伤细胞 (NK细胞)
HER2的特点
具有酪氨酸激酶活性的蛋白 无已知的特异性配体 与HER家族其他受体形成异二聚体
受体特异性 配体
激活的信号通路
– 包括MAPK、PI3K、JAK、 STAT3，PKC通路
HER1，HER2 HER3或HER4 HER3
在正常上皮细胞中表达较低， 在肿瘤细胞中过表达或扩增 与恶性肿瘤形成、进展相关
TGF-α
PAI-1
Izumi Y, et al.Nature 2002; 416:279-280.
阻止DNA损伤修复基因的表达
曲妥珠单抗通过下调p21/WAF1抑制化疗或放疗引起的DNA损伤修复
基础研究结果显示曲妥珠单抗抑制了 顺铂暴露后p21/WAF1的表达
基础研究结果显示曲妥珠单抗阻断了放疗 诱导的DNA损伤修复
抗HER2作用机制
HER2与肿瘤 免疫系统对抗肿瘤治疗的意义 曲妥珠单抗的作用机制
– 抑制HER2信号通路
– 免疫效应
免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗
从HER2到曲妥珠单抗
HER2基因被克隆2 乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白3
抗HER2单克隆 老鼠抗体研发成功5
开始曲妥珠单抗的 临床研究
阻止DNA损伤 修复基因的表达
化疗/放疗 曲妥珠单抗 HER2
PI3K/ Akt
MAPK 血源性因子抑制 VEGF, TGF-α PAI-1, 血管生成素-1 核 DNA 破坏 DNA修复基因
Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; 27:5838-5847.
1. Park S, et al. Cancer Cell 2010; 18(2):160-70. 2. Van Cutsem E, et al. Gastric Cancer 2014 Jul 20. 3. Pils D, et al. Br J Cancer. 2007;96(3):485-91. 4. Hellström I, et al. Cancer Res. 2001;61(6):2420-3. 5. Signoretti S, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92(23):1918-25.
HER2 VEGF
HER1 (EGFR)
HER2 HER4
PI3-K 细胞膜 细胞质 酪氨酸激酶 区域 P Akt P MEPK
P P
SOS
RAS RAF MEK
细胞核
细胞增殖、生存、 死亡和侵袭 转录
Seliger B, Kiessling R. Trends Mol Med 2013; 19(11):677-84. Hudis CA. N Engl J Med 2007; 357(1):39-51.
Fcγ受体
Fcγ受体是ADCC重要的组成部分，参与ADCC
免疫 复合物 作为辅助因子 调节B细胞活化 和浆细胞的生存 B细胞 激发先天性效应 细胞的活化 参与抗原呈递和 免疫复合物介导的 树突细胞成熟过程
浆细胞
TReg细胞 单核或巨噬细 胞
活化性Fcγ受体
CD8+ T细胞
CD4+ T细胞
树突 细胞