免疫综述

T细胞的免疫负调节机制

作者：余国清，余小丽，李桥，邱越，张鑫，王怀萍，胡祖倩

作者单位：563003 遵义医学院2011级临床k-3班

【摘要】免疫抑制功能异常往往导致淋巴细胞异常增生、持续活化等,并引起自身免疫病。阐明免疫抑制机理对了解自身免疫病的病因,以及治疗自身免疫病、免疫抑制性疾病如肿瘤等具有重要意义。近年来,抑制免疫系统的负调节机制已有较多研究,尤其是T细胞活化的调节负调节机制。

【关键词】T细胞；细胞因子；免疫系统；负调节机制

【引言】免疫系统作为机体防御系统的核心,具有极其完善的调节机制,可识别各种抗原,诱发免疫应答,并最终将之清除。在一系列正性应答同时,还存在有各种细胞因子的参与，如：IL-4、IL-10、IL-13、IFN、TGF-B。 CTLA-4、Fas/FasL、CD4+CD25+也参与了T细胞的免疫负调节机制,两者之间的平衡推动着机体免疫反应的正常运转。免疫系统的负调节机制,一方面可调节活化信号传导的方向、状态；另一方面,参与免疫应答防止超敏反应的发生。前者是细胞内活化信号不同功能的体现,或者是诱导针对变应原无反应性,也可以有不同活化信号参与调节；后者则是全面抑制免疫反应,可以通过诱导细胞凋亡使免疫反应终止。尽管诱导免疫系统活化一直是人们研究的热点,但近年来,抑制免疫系统的负调节机制也有了较大进展,笔者主要针对免疫效应的中心细胞一T细胞活化中的负调节机制作一综述。

1、 CTLA-4[1]

细胞毒T淋巴细胞相关抗原4( cytotoxi. c T lymphocyte associated anting 4, CTLA-4 )是一T细胞活化的负性调节分子。最初认为CTLA-4与CD28协同为T细胞的活化提供一阳性共刺激信号,后来的证据表明CTLA-4信号对T细胞的活化起抑制作用。CTLA-4在控制T细胞活化中的关键作用可通过CTLA-4缺陷小鼠所表现出的致命淋巴细胞增殖疾病而得到很好的说明。在各种各样体内外系统中都证明CTLA-4对T细胞反应起关键的负性调节作用。

2、 Fas/FasL信号途径

Fas是一种广泛表达的膜表面受体,负责调控组织的稳定和免疫反应,几种组织包括脾、淋巴结、肝、肺、肾和卵巢均能持续表达Fas。Fas在组织细胞的表达和功能直接与细胞的生

长和自我更新相关,Fas主要以膜受体形式存在,但也可通过转录水平的不同拼接方式产生可溶性Fas分子,对Fas诱导的PCD有抑制作用[1]。

FasL为分子量40KD的II型膜蛋白,属于TNF家族。过去认为只有激活T细胞才表达FasL, 随后发现其他几种细胞也产生和释放这种细胞因子,这些细胞包括：中性粒细胞、神经元细胞、甲状腺细胞、视网膜基质细胞、唾液腺腺泡细胞和小鼠睾丸的足细胞。而且许多细胞在受刺激的情况下也可表达FasL,如感染HIV的巨噬细胞、用乙醇处理的肝细胞、化疗药治疗下的白血病细胞、针对肿瘤转移的不同类型细胞等[1]。

当Fas与FasL以三聚体形式结合后,即可诱导表达Fas的细胞发生凋亡。目前认为Fas和FasL间相互作用结果的可能形式有：① T细胞与靶细胞之间的凋亡,这是最常见的凋亡形式, T细胞(主要是CD8+细胞)表达FasL,使表达Fas的靶细胞凋亡；②T细胞与T细胞之间的凋亡：T细胞在激活后可表达Fas,也可表达FasL,导致相互作用的T细胞一方面死亡或双方死亡,机体可通过这种方式达到下调免疫反应的目的；③靶细胞与靶细胞之间的凋亡,靶细胞既可表达Fas也可表达FasL,导致一方死亡或双方死亡。Fas和FasL表达于不同的细胞导致的凋亡称Trans型凋亡,表达于同吮细胞导致的凋亡称cis型凋亡,这些不同形式的凋亡可能都属于机体为了降低局部炎症坏死的破坏、或降低局部免疫反应,使活化的淋巴细胞凋亡,下调免疫反应所致[2-4] 。

3、 IL-10

白细胞介素10(IL-10)最初被定义为细胞因子合成抑制因子( cytokine synthesis inhibiting factor, CSIF ),由Th2细胞分泌,能抑制Th1细胞合成IL-2,IFN-α的一种可溶性物质。随后发现IL-10可由多种细胞分泌且参与多种细胞的生物调节,如免疫细胞、炎症细胞、肿瘤细胞、血液细胞等[5]。

IL-10作为一种理想的抗炎因子,一方面抑制炎性细胞的激活、迁移与粘附；另一方面抑制炎症因子的合成与释放。在败血症性休克综合征中,细菌脂最近分离出的JAK/STAT抑制基因家族新成员,反馈抑制细胞因子诱导的JAK/STAT信号的启动[6],IL-10能快速启动SOCS3基因转录(在IL-10刺激后15 min即出现SOCS3的mRNA表达),从而抑制单核/巨噬细胞多种炎症因子的生成及其效应。

4、 IL-4

IL-4是辅助T细胞衍生的细胞因子,它在抗Ig抗体存在时能刺激静止B细胞的增殖,纯化

的IL-4也能扩大静止期B细胞和增加MHC-II类分子的表达,IL-4最初称为B细胞刺激因子,尽管CD4+T细胞是IL-4的主要来源,但它也可以由已激活的肥大细胞产生。

到目前为止,IL-4的大多数效应已经在小鼠中进行了研究,小鼠IL-4在四种主要细胞类型中已经显示了重要的效应：

①IL-4是B淋巴细胞的一种生长和分化因子,且可能是B细胞对蛋白性抗原应答时增殖和抗体分泌所必需的,IL-4也是促使IgE发生速发型超敏反应的主要介质。

②IL-4是一种CD4+T细胞克隆的自分泌生长因子,它分泌IL-4、IL-5、IL-6，IL-4可以刺激在胸腺中正发育生长的T细胞。

③IL-4是一种肥大细胞生长因子并与IL-3协同刺激肥大细胞增殖。

④IL-4也是一种巨噬细胞激活因子,但其在单核吞噬细胞上的效应不如IFN-α的效应强, 在某些情况下,IL-4可以拮抗IFN-γ介导的巨噬细胞的激活和抑制IL-1和TNF的产生。

5、 TGF-B

转化生长因子B( Transforming growth factor-B TGF-B )最先是在肿瘤生物学领域作为一种促生长因子被发现的,后来发现它参与了许多重要的生理及病理过程,其作用形式也多种多样。

是一种抗炎细胞因子,可能由抑制性T细胞所产生。机体在发生RA时这类抗炎细胞因子起内源性自我保护的作用。TGF-B可能是切断免疫应答的一种信号,引起T细胞合TGF-B的信号可以导致它们发挥抑制细胞免疫的作用。用T细胞活动的强效抑制剂 Chebulagic acid 治疗RA 动物,症状的减轻,伴随IL-6减少和TGF-B的明显增加[7]，说明TGF-B有重要的抗RA作用。

近年来,研究热点集中在TGF-B作为一种免疫调节剂在自身免疫性疾病中可能起到的作用。TGF-B较其他细胞因子有更强的免疫抑制作用,可以抑制B细胞、T细胞、NK细胞、LAK细胞及活化巨噬细胞的增殖分化；抑制Th1细胞分泌IFN-α、TNF-A、IL-2,也可抑制Th2型细胞因子的分泌[8]。在巨噬细胞中,TGF-B可拮抗TNF-A及IFN-α活性；诱导T细胞凋亡；调节T细胞表面共刺激分子表达水平；抑制IL-2受体(IL-2R)及IL-12受体(IL-12R)的表达；抑制B细胞分泌IgG及IgM；改变不同粘附分子的表达,干扰中性粒细胞及淋巴细胞对血管内皮细胞的粘附；抑制抗原递呈细胞(APC)表面MHC-I类及II类分子表达[9]。TGF-B作用复杂,一般认为它是一种负性免疫调节因子,但在体内、外某些特定条件下,它又表现出正向免疫调节作用。

另外,Chen等发现CTLA-4与配体结合可以刺激TGF-B分泌增加。T细胞激活依赖于共刺激通路,即T细胞表面CD28/CTLA-4与APC表面B7-1/B7-2的结合,其中CTLA-4起到负性调节作用。