免疫综述

T细胞的免疫负调节机制
作者：余国清，余小丽，李桥，邱越，张鑫，王怀萍，胡祖倩
作者单位：563003 遵义医学院2011级临床k-3班
【摘要】免疫抑制功能异常往往导致淋巴细胞异常增生、持续活化等,并引起自身免疫病。

阐明免疫抑制机理对了解自身免疫病的病因,以及治疗自身免疫病、免疫抑制性疾病如肿瘤等具有重要意义。

近年来,抑制免疫系统的负调节机制已有较多研究,尤其是T细胞活化的调节负调节机制。

【关键词】T细胞；细胞因子；免疫系统；负调节机制
【引言】免疫系统作为机体防御系统的核心,具有极其完善的调节机制,可识别各种抗原,诱发免疫应答,并最终将之清除。

在一系列正性应答同时,还存在有各种细胞因子的参与，如：IL-4、IL-10、IL-13、IFN、TGF-B。

CTLA-4、Fas/FasL、CD4+CD25+也参与了T细胞的免疫负调节机制,两者之间的平衡推动着机体免疫反应的正常运转。

免疫系统的负调节机制,一方面可调节活化信号传导的方向、状态；另一方面,参与免疫应答防止超敏反应的发生。

前者是细胞内活化信号不同功能的体现,或者是诱导针对变应原无反应性,也可以有不同活化信号参与调节；后者则是全面抑制免疫反应,可以通过诱导细胞凋亡使免疫反应终止。

尽管诱导免疫系统活化一直是人们研究的热点,但近年来,抑制免疫系统的负调节机制也有了较大进展,笔者主要针对免疫效应的中心细胞一T细胞活化中的负调节机制作一综述。

1、 CTLA-4[1]
细胞毒T淋巴细胞相关抗原4( cytotoxi. c T lymphocyte associated anting 4, CTLA-4 )是一T细胞活化的负性调节分子。

最初认为CTLA-4与CD28协同为T细胞的活化提供一阳性共刺激信号,后来的证据表明CTLA-4信号对T细胞的活化起抑制作用。

CTLA-4在控制T细胞活化中的关键作用可通过CTLA-4缺陷小鼠所表现出的致命淋巴细胞增殖疾病而得到很好的说明。

在各种各样体内外系统中都证明CTLA-4对T细胞反应起关键的负性调节作用。

2、 Fas/FasL信号途径
Fas是一种广泛表达的膜表面受体,负责调控组织的稳定和免疫反应,几种组织包括脾、淋巴结、肝、肺、肾和卵巢均能持续表达Fas。

Fas在组织细胞的表达和功能直接与细胞的生
长和自我更新相关,Fas主要以膜受体形式存在,但也可通过转录水平的不同拼接方式产生可溶性Fas分子,对Fas诱导的PCD有抑制作用[1]。

FasL为分子量40KD的II型膜蛋白,属于TNF家族。

过去认为只有激活T细胞才表达FasL, 随后发现其他几种细胞也产生和释放这种细胞因子,这些细胞包括：中性粒细胞、神经元细胞、甲状腺细胞、视网膜基质细胞、唾液腺腺泡细胞和小鼠睾丸的足细胞。

而且许多细胞在受刺激的情况下也可表达FasL,如感染HIV的巨噬细胞、用乙醇处理的肝细胞、化疗药治疗下的白血病细胞、针对肿瘤转移的不同类型细胞等[1]。

当Fas与FasL以三聚体形式结合后,即可诱导表达Fas的细胞发生凋亡。

目前认为Fas和FasL间相互作用结果的可能形式有：① T细胞与靶细胞之间的凋亡,这是最常见的凋亡形式, T细胞(主要是CD8+细胞)表达FasL,使表达Fas的靶细胞凋亡；②T细胞与T细胞之间的凋亡：T细胞在激活后可表达Fas,也可表达FasL,导致相互作用的T细胞一方面死亡或双方死亡,机体可通过这种方式达到下调免疫反应的目的；③靶细胞与靶细胞之间的凋亡,靶细胞既可表达Fas也可表达FasL,导致一方死亡或双方死亡。

Fas和FasL表达于不同的细胞导致的凋亡称Trans型凋亡,表达于同吮细胞导致的凋亡称cis型凋亡,这些不同形式的凋亡可能都属于机体为了降低局部炎症坏死的破坏、或降低局部免疫反应,使活化的淋巴细胞凋亡,下调免疫反应所致[2-4] 。

3、 IL-10
白细胞介素10(IL-10)最初被定义为细胞因子合成抑制因子( cytokine synthesis inhibiting factor, CSIF ),由Th2细胞分泌,能抑制Th1细胞合成IL-2,IFN-α的一种可溶性物质。

随后发现IL-10可由多种细胞分泌且参与多种细胞的生物调节,如免疫细胞、炎症细胞、肿瘤细胞、血液细胞等[5]。

IL-10作为一种理想的抗炎因子,一方面抑制炎性细胞的激活、迁移与粘附；另一方面抑制炎症因子的合成与释放。

在败血症性休克综合征中,细菌脂最近分离出的JAK/STAT抑制基因家族新成员,反馈抑制细胞因子诱导的JAK/STAT信号的启动[6],IL-10能快速启动SOCS3基因转录(在IL-10刺激后15 min即出现SOCS3的mRNA表达),从而抑制单核/巨噬细胞多种炎症因子的生成及其效应。

4、 IL-4
IL-4是辅助T细胞衍生的细胞因子,它在抗Ig抗体存在时能刺激静止B细胞的增殖,纯化
的IL-4也能扩大静止期B细胞和增加MHC-II类分子的表达,IL-4最初称为B细胞刺激因子,尽管CD4+T细胞是IL-4的主要来源,但它也可以由已激活的肥大细胞产生。

到目前为止,IL-4的大多数效应已经在小鼠中进行了研究,小鼠IL-4在四种主要细胞类型中已经显示了重要的效应：
①IL-4是B淋巴细胞的一种生长和分化因子,且可能是B细胞对蛋白性抗原应答时增殖和抗体分泌所必需的,IL-4也是促使IgE发生速发型超敏反应的主要介质。

②IL-4是一种CD4+T细胞克隆的自分泌生长因子,它分泌IL-4、IL-5、IL-6，IL-4可以刺激在胸腺中正发育生长的T细胞。

③IL-4是一种肥大细胞生长因子并与IL-3协同刺激肥大细胞增殖。

④IL-4也是一种巨噬细胞激活因子,但其在单核吞噬细胞上的效应不如IFN-α的效应强, 在某些情况下,IL-4可以拮抗IFN-γ介导的巨噬细胞的激活和抑制IL-1和TNF的产生。

5、 TGF-B
转化生长因子B( Transforming growth factor-B TGF-B )最先是在肿瘤生物学领域作为一种促生长因子被发现的,后来发现它参与了许多重要的生理及病理过程,其作用形式也多种多样。

是一种抗炎细胞因子,可能由抑制性T细胞所产生。

机体在发生RA时这类抗炎细胞因子起内源性自我保护的作用。

TGF-B可能是切断免疫应答的一种信号,引起T细胞合TGF-B的信号可以导致它们发挥抑制细胞免疫的作用。

用T细胞活动的强效抑制剂 Chebulagic acid 治疗RA 动物,症状的减轻,伴随IL-6减少和TGF-B的明显增加[7]，说明TGF-B有重要的抗RA作用。

近年来,研究热点集中在TGF-B作为一种免疫调节剂在自身免疫性疾病中可能起到的作用。

TGF-B较其他细胞因子有更强的免疫抑制作用,可以抑制B细胞、T细胞、NK细胞、LAK细胞及活化巨噬细胞的增殖分化；抑制Th1细胞分泌IFN-α、TNF-A、IL-2,也可抑制Th2型细胞因子的分泌[8]。

在巨噬细胞中,TGF-B可拮抗TNF-A及IFN-α活性；诱导T细胞凋亡；调节T细胞表面共刺激分子表达水平；抑制IL-2受体(IL-2R)及IL-12受体(IL-12R)的表达；抑制B细胞分泌IgG及IgM；改变不同粘附分子的表达,干扰中性粒细胞及淋巴细胞对血管内皮细胞的粘附；抑制抗原递呈细胞(APC)表面MHC-I类及II类分子表达[9]。

TGF-B作用复杂,一般认为它是一种负性免疫调节因子,但在体内、外某些特定条件下,它又表现出正向免疫调节作用。

另外,Chen等发现CTLA-4与配体结合可以刺激TGF-B分泌增加。

T细胞激活依赖于共刺激通路,即T细胞表面CD28/CTLA-4与APC表面B7-1/B7-2的结合,其中CTLA-4起到负性调节作用。

试验中CTLA-4对正常鼠细胞增殖的抑制作用达到95%,而对TGF-B基因缺陷鼠抑制作用仅为38%,用抗TGF-B单抗可完全阻断抑制作用。

有人于变应性脑脊髓膜炎(EAE)恢复期亦可观察到B7-1、CTLA-4及TGF-B表达的增加。

目前,越来越多的证据支持CTLA-4与TGF-B协同,对免疫反应起着负性调节作用,还有人提出CTLA-4的负性调节作用正是通过TGF-B实现的[10]。

6、干扰素(IFN)
6. 1 IFN-β
IFN-β是通过免疫调节来发挥作用的,能拮抗单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞表面表达MHC-II类分子,这样就遏制了抗原提呈和自身反应性T细胞的激活；IFN-β能抑制T细胞的增殖,减少IL-2受体A链、CD2、转铁蛋白受体在激活T细胞表面以及减少T细胞产生IFN-α。

INF-β可用于治疗MS,其可能机制是抑制T细胞增生,阻断血脑屏障,通过细胞粘附作用干扰T细胞入脑以及上调抗炎细胞因子。

如上调IL-12受体B2链和趋化因子受体CCR5[11],IFN-β还可通过IL-10的免疫抑制特性而发挥作用,IFN-β还可促进激活的CD+T细胞和单核细胞分泌IL-10。

IFN-β1b是非糖基化人类重组干扰素,它能降低多发性硬化症(MS)病人的复发率,延长病情缓解时间,减缓疾病的进展,并与治疗开始时临床致残程度无关。

IFN-β1a是全糖基化的重组干扰素,与人类天然干扰素相似。

IFN-β1a能降低MS病人的复发,延缓和预防MS相关性脑萎缩, 长期治疗效果更明显。

IFN-β1a治疗最重要的特点是降低MS的致残率,这是迄今唯一能专门降低反复发作型MS病人致残率的治疗手段。

6. 2 IFN-T
是一种新型的干扰素,称为I型滋样层干扰素[IFN-T]。

IFN-T通过诱导细胞周期抑制基因产物p21WAF1,能抑制细胞从G0、G1期进入S期,从而具有强大的抗细胞活性能力。

IFN-T可通过诱导CD+T细胞产生IL-10、TGF-B而发挥作用，IFN-T能缓解EAE的病情进展[12]。

6. 3 IFN-γ
IFN-γ是单核巨噬细胞的潜在激活因子,它直接诱发酶的合成,使巨噬细胞杀灭吞入的微生物。

IFN-γ增加MHC-II类分子的表达,导致广泛的细胞类型表达MHC-II类分子。

因此,IFN-γ通过促进MHC-II类来限制CD4+辅助T细胞的激活放大免疫应答的识别阶段。

在体内,IFN-γ通过识别阶段的作用,而增加细胞和体液免疫应答。

IFN-γ直接促进T和B淋巴细胞分化,它是促进CTL成熟且也刺激B细胞分泌抗体的细胞因子之一,在小鼠,它导致B细胞产生IgG2A。

IFN-γ不是淋巴细胞的生长因子,时常抑制淋巴细胞,特别是抑制B细胞的增生,在小鼠,IFN-γ能拮抗IL-4介导的IgE效应。

IFN-γ可激活中性粒细胞、NK细胞和血管内皮细胞,促进CD4+ T淋巴细胞粘附和使淋巴细胞通过形态学致变渗出血管。

IFN-γ能抑制滑膜细胞增殖、减少血管翳形成、抑制破骨细胞活性,减少关节软骨下骨破坏,抑制Th2细胞增殖,下调体液免疫反应,降低机体对自身免疫反应[13]。

7、 CD4+CD25+T细胞
近年来一类具有免疫调节功能的T细胞引起了广泛的关注和重视,这一类T细胞统称为调节性T细胞( regulatory T cells,简称 Treg )。

Jo nuleit等研究发现CD4+CD25+Treg还可影响其它T细胞的功能[14],主要是抑制细胞因子产生和分泌、下调共刺激分子和粘附分子的表达、抑制细胞增殖、诱导细胞失能、通过促进细胞凋亡而清除效应细胞,甚至还能转化效应T细胞为调节性Treg。

CD25+T细胞可以在缺失细胞因子的条件下抑制CD2-T细胞的增殖,CD4+CD25+Treg大多抑制的是特异性T细胞,以此控制组织特异性自身免疫的发生[15]。

8、 IL-13
IL-4和IL-13在蛋白质水平有30%的同源性,并有许多相似的功能。

它主要由激活的CD4+ 和CD8+T淋巴细胞衍生,人类IL-13主要由激活的Th0、Th1、Th2淋巴细胞克隆产生,与IL-4 mRNA表达相比, IL-13 mRNA在激活的淋巴细胞中的积聚表达迅速、稳定、时间较长[16],单核/巨噬细胞体外培养的研究中发现,IL-13能抑制多种促炎性细胞因子的产生,增加IL-1ra分泌而具有强大的抗炎作用,然而由于它能增加MHC-II类分子在单核细胞膜表面的表达,说明它不仅具有抑制单核细胞功能作用,而且还具有促进正常或不成熟B淋巴细胞的增殖并产生Ig 和诱导B淋巴细胞IgG4和IgE类别转换的作用。

对于T淋巴细胞来说,IL-13对T淋巴细胞具有生长促进作用。

在周围血液的淋巴细胞表面,由于缺乏功能性IL-13受体,IL-13不能诱导其增殖, 此外IL-13也不能促进Th2细胞亚群的分化[17]。

总结
免疫系统的活化与抑制是多种机制交互调节的结果,本文重点讲述了T细胞的负调节机制，并总结了近年来免疫系统中的负性调节机制。

从上述细胞因子等的作用中可看出其机制的复杂性,要想弄清楚其全部分子机理,尚需逐一研究各相关分子的具体功能及其相互关系。

随着对免疫负调节机制研究的逐步深入,将可能开发出可使相关信号分子磷酸化以及能招募特定分子至细胞膜的特异性药物,达到灵活修饰各调节分子,使T细胞活化得到合理的正、负调节控制，最终改善机体的免疫力从而起到治疗肿瘤和免疫缺陷等疾病的目的。

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免疫学综述
课程名称：免疫学
题目：T细胞的免疫负调节机制
院系：基础医学院
班级：2011级k-3班
姓名：余小丽 1120150302
李桥 1120150303
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胡祖倩 1120150324
日期：2013-04-16。