FBN1基因突变导致Geleophysic发育不良2型1例并文献复习
FBN1基因突变致肢端发育不良的研究进展2024(全文)
FBN1基因突变致肢端发育不良的研究进展2024（全文）摘要FBN1基因突变使其编码的fibrillin-1蛋白异常，影响肌肉骨骼的生长，导致身材高大和身材矮小两种相反的表型，临床表现为马方综合征和肢端发育不良。
FBN1突变导致的肢端发育不良疾病包括acromicric发育不良、geleophysic发育不良和Weill-Marchesani综合征，部分位点突变既可导致acromicric发育不良也可导致geleophysic发育不良。
TGF-β信号通路失调是不同类型肢端发育不良患者的潜在致病机制。
该病目前尚无特效治疗，主要是对症治疗。
早期识别症状、明确诊断、早期治疗可改善患者预后。
该文将从FBN1突变致肢端发育不良的致病机制、临床表型、治疗和随访等方面进行综述。
FBN1基因突变使其编码的fibrillin-1蛋白异常，可导致多种疾病，包括马方综合征、家族性胸主动脉瘤、家族性晶状体异位、皮肤僵硬综合征、MASS综合征、肢端发育不良等[1]，其中肢端发育不良包括acromicric 发育不良(acromicric dysplasia，AD)、geleophysic发育不良(geleophysic dysplasia, GD)和Weill-Marchesani综合征(Weill-Marchesani syndrome，WMS)[2]。
FBN1基因突变临床表型多变，其中马方综合征和肢端发育不良两组疾病分别表现为身材高大和身材矮小，这种表达可变性的机制目前尚不清楚。
本文就FBN1突变致肢端发育不良相关研究进展进行阐述，为将来进一步的致病机制研究作基础。
1 FBN1基因FBN1基因位于15q21.1，由66个外显子组成，编码fibrillin-1蛋白，该蛋白包含2 871个氨基酸，是一种细胞外基质蛋白，是结缔组织中细胞外基质(extracellular matrix，ECM)微纤维的主要结构成分[3]，为结缔组织提供支持[4]；Fibrillin-1是转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)活性的重要细胞外调节因子[5]。
DAX-1基因突变所致先天性肾上腺发育不良患者下丘脑-垂体-睾丸轴功能分析重点
ｓｅｍｉｎａｌ
ａｚｏｏｓｐｅｒｍｉａ．Ａｎｏｔｈｅｒ
ｓｈｏｗｅｄ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｔｏ
ｐｕｌｓａｔｉｌｅ
ＧｎＲＨ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０３７６－２４９１．２０１６．１５．００８
作者单位：１００７３０中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科国家卫生和计划生育委员会内分 泌重点实验室 通信作者：茅江峰，Ｅｍａｉｌ：ｍａｏｊｉａｎｇｆｅｎ９８８＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
１．收集临床资料：包括发病年龄、临床表现、家 族史、体格检查、治疗和随访情况。参考Ｔａｎｎｅｒ分 期标准评价外生殖器和阴毛的青春发育程度，用 Ｐｒａｄｅｒ睾丸计测量睾丸体积，选用Ｇｒｅｕｌｉｃｈ—Ｐｙｌｅ图 谱法评价骨龄。 ２．激素水平测定和精液分析：卵泡刺激素 （ＦＳＨ）、黄体生成素（ＬＨ）、总睾酮、总皮质醇、促肾
病性腺轴功能和生精疗效。本研究通过对较大样本
无第二性征发育或发育不全；（２）基础血总睾酮＜
３。５
量患者的观察，分析患者的临床特征和生精疗效，探 讨其ＨＰＴＡ功能损伤的部位及程度，为临床治疗提 供依据。
对象与方法 一、对象
ｎｍｏｌ／Ｌ，且ＬＨ和ＦＳＨ水平均低下或正常。
６．生精治疗方案：（１）ＨＣＧ／人绝经期促性腺激
Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ－ｐｉｔｕｉｔａｒｙ－ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ａｘｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｒｅｎａｌ ｈｙｐｏｐｌａｓｉａ ｃｏｎｇｅｎｉｔａ ｄｕｅ ｔｏ ＤＡＸ－１ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ
Ｂｉｎｇｋｕｎ，Ｆｕ Ｙｏｎｇ，Ｌｕ Ｌｉｎ，Ｄｕａｎ Ｌｉａｎ，Ｍａｏ ａｎｄ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｌａｎｎｉｎｇ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ
HYDIN基因复合杂合突变导致原发性纤毛运动障碍1例报告
HYDIN基因复合杂合突变导致原发性纤毛运动障碍1例报告杨琴;马红玲;郑跃杰;鲍燕敏【摘要】目的总结一种新的HYDIN基因复合杂合突变导致的原发性纤毛运动障碍的临床特点,并探讨突变基因型与表型之间的关系.方法回顾分析1例由HYDIN 基因复合杂合突变导致原发性纤毛运动障碍患儿的临床资料,并以\"原发性纤毛运动障碍HYDIN基因\",\"primary ciliary dyskinesia HYDIN\"检索国内外文献进行复习.结果患儿,女,3岁1个月,1岁时开始出现慢性湿性咳嗽伴流涕,反复予抗生素及抗哮喘治疗效不佳.肺部CT示右肺中叶不张;鼻咽镜可见鼻腔及鼻咽多量脓涕;纤维支气管镜见大量黄色黏稠分泌物堵塞;电镜下可见纤毛9+2微管结构异常,少量纤毛呈现9+0及9+3结构.二代测序证实患儿存在HYDIN基因复合杂合突变(c.7963G>T+c.1123 C>T),分别来源于父母亲.搜索文献及数据库均无该复合杂合突变报道.结论 c.7963G>T+c.1123 C>T是一种新的HYDIN基因复合杂合突变,可导致儿童原发性纤毛运动障碍,临床表型与基因型相关.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2019(037)004【总页数】5页(P268-272)【关键词】HYDIN基因;原发性纤毛运动障碍;儿童【作者】杨琴;马红玲;郑跃杰;鲍燕敏【作者单位】深圳市儿童医院呼吸科广东深圳 518026;深圳市儿童医院呼吸科广东深圳 518026;深圳市儿童医院呼吸科广东深圳 518026;深圳市儿童医院呼吸科广东深圳 518026【正文语种】中文原发性纤毛运动障碍（primary ciliary dyskinesia，PCD，OMIM 242650）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，发病率为1/20000。
PCD患儿由于纤毛功能障碍，纤毛清除能力缺陷，可导致上、下呼吸道慢性感染和炎症。
GRIN1突变相关发育迟缓患儿临床特征和基因突变特点分析
文章编号：1673-8640（2021）02-0140-07 中图分类号：Q754 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2021.02.005 GRIN1突变相关发育迟缓患儿临床特征和基因突变特点分析卢亚亚1，丁 宇2，姚如恩3，王依柔2，张倩文2，李 群2，王 剑3，王秀敏2，娄 丹1（1.河南科技大学第一附属医院儿科，河南洛阳 471000；2.上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心内分泌代谢科，上海 200127；3.上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心分子诊断实验室，上海 200127）摘要：目的 对GRIN1基因突变相关发育迟缓患儿的临床特征及基因突变特点进行分析。
方法 收集2例发育迟缓患儿的临床资料，对2例患儿及其父母进行靶向基因测序（TGS）。
结合文献分析发育迟缓患儿的临床特征和基因突变特点。
结果 2例患儿均表现为精神发育迟缓、语言落后、运动落后，无特殊面容，无癫痫，其中1例合并矮小症。
TGS结果显示，2例患儿均存在GRIN1基因变异，1例为“错义变异c.1672T>G，p.Phe558Val（杂合）”，1例为“错义变异c.1852G>A，p.Gly618Ser（杂合）”，2例患儿的父母该位点均为正常基因型。
结论 2例发育迟缓患儿的GRIN1基因变异为新发现的变异。
TGS有助于明确发育迟缓患儿的分子机制。
关键词：GRIN1基因；基因突变；发育迟缓Analysis of clinical and genetic characteristics of GRIN1 mutation-related underdevelopment LU Yaya1，DING Yu2，YAO Ruen3，WANG Yirou2，ZHANG Qianwen2，LI Qun2，WANG Jian3，WANG Xiumin2，LOU Dan1.（1. Department of Pediatrics，the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology，Luoyang 471000，Henan，China；2. Department of Endocrinology and Metabolism，Shanghai Children's Medical Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200127，China；3. Department of Medical Genetics and Molecular Diagnostic Laboratory，Shanghai Children's Medical Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200127，China）Abstract：Objective To analyze clinical and genetic characteristics of GRIN1 mutation-related underdevelopment. Methods Clinical data of 2 developmental retardation children were collected，and targeted gene sequencing（TGS） was performed in the 2 children and their parents. The clinical and genetic characteristics of developmental retardation children were analyzed together with literature review. Results The 2 children showed mental retardation，language backwardness，motor backwardness，no special face or epilepsy. One of them was complicated with dwarfism. The results of TGS showed that there were mutations in GRIN1 gene of the 2 children. One had missense variant c.1672t > G，p.Phe558Val（heterozygous），and the other had missense variant c.1852g > A，p.Gly618Ser（heterozygous）. Both of their parents were normal at the same gene loci. Conclusion GRIN1 genetic mutation on the developmental retardation children is newly discovered. TGS is helpful to make clear the molecular mechanism of developmental retardation.Keywords：GRIN1 gene；Genetic mutation；Developmental retardation基金项目：上海儿童医学中心横向课题资助项目（PEGRF201506011）作者简介：卢亚亚，女，1981年生，硕士，主治医师，主要从事儿童生长发育相关研究；丁 宇，女，1981年生，硕士，副主任医师，主要从事儿科内分泌相关疾病的研究。
马凡综合征介绍
马凡综合征（Marfan syndrome,MFS）CONTENT1案例目的及背景2 3案例的组织实施案例的组织实施4展现实践效果01案例目的及背景马凡综合征（Marfan syndrome,MFS ）B 病变主要累及骨骼、心血管和眼部三大系统。
A 是一种以结缔组织为基本缺陷的常染色体显性遗传性疾病90%研究发现大约90%的马凡综合征病例是由FBN1 基因（fibrillin-1）突变引起。
在马凡综合症患者当中，其中有家族病史的约占到四分之三。
临床统计发现马凡综合症患者的临床症状和体征各式各样，来自不同家族的不同患者之间临床表现不同，或者是来此同一个家族的各个患者之间的临床症状也可以完全不一样，或者不完全一样，但总体看预后不良。
B A据调查：死于32岁以前1/3马方综合征患者死于50岁左右2/3死亡的主要原因绝大多数是心血管病变造成的，超声心动图检查证明有95%的患者均存在不同程度的心血管病变。
最常见的是主动脉瘤持续增大直到最后破裂和主动脉夹层形成致破裂仍然还是马凡综合征患者最严重的并发症，也是威胁患者生命的最重要的原因，往往需要手术干预治疗，且预后不佳。
AM a r f a n s y n d r o m e,M F S通过家系基因突变筛查，查找致病基因突变及其位点，可以对患者进一步确诊，也可以对家族其他成员，尤其是没有临床表现的成员做到尽早发现，可以在疾病早期对其进行心血管并发症的预防和治疗，提高患者生活质量，延长患者生存时间，指导患者及其家属婚育和产前诊断。
02案例的组织实施出生后满24小时进行心脏彩超：提示降主动脉与左肺动脉间可见异常管道回声，内径3.1mm。
房间隔中部可见两处回声中断，中断范围分别约2.8mm、1.7mm，三尖瓣收缩期有房侧间少量反流信号，根据TI法估测肺动脉收缩压约50mmHg。
请心脏血管外科会诊：明确先天性心脏病：房间隔缺损（继发中央空孔两孔）左向右分流；动脉导管未闭（管型）左向右分流；轻至中度肺动脉高压；患儿现无发绀、无气促、呼吸困难，心内缺损有自愈可能，建议3-6月复查心脏彩超请小儿外科会诊诊断：左侧马蹄内翻足，建议出生1周后随诊并尽早矫正。
FBN1基因新发突变致马凡综合征1例报告并文献复习
doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2019.07.015通信作者：严文华 电子信箱：whyan 328@FBN1基因新发突变致马凡综合征1例报告并文献复习王洪利 侯 淼 王 波 严文华苏州大学附属儿童医院（江苏苏州 215025）摘要： 目的 提高对马凡综合征（MFS ）临床表型和基因型的认识。
方法 回顾分析1例FBN1基因突变的马凡综合征患儿的临床资料并复习相关文献。
结果 患儿，女性，4岁4个月，有特殊面容（长脸、双眼距稍宽、高颚弓），手指及足趾细长，身材瘦长，身高115.0 cm （>P 97），上肢跨长118.8 cm ，上部量60 cm ，下部量55 cm ，体质量19 kg （P 50~P 85）；心尖部可闻及II/6级收缩期杂音。
彩色超声心动图示房间隔缺损（4 mm ），二尖瓣病变伴中度反流，三尖瓣病变伴轻中度反流，主动脉乏氏窦稍增宽；心脏CT 示左心房左心室增大；胸片示右肺斑片影、心影稍饱满，右侧膈肌局部向上隆起。
患儿既往有右侧上肢骨折史，有双眼屈光不正。
提取患儿及其父母静脉血DNA ，以外显子芯片捕获加高通量测序法进行基因检测，结果显示患儿存在FBN1的c.865dupA 杂合突变，未曾见报道，该突变导致289位氨基酸由异亮氨酸（Ile ）变为天冬酰胺（Asn ），290位氨基酸由天冬氨酸（Asp ）变为终止密码子，使得氨基酸编码提前终止。
家系验证显示突变来自患儿父亲，父亲也为MFS ，为杂合突变。
结论 发现导致MFS 的新的FBN1基因外显子杂合突变c.865dupA 。
关键词： 马凡综合征; FBN1基因; 杂合突变Marfan syndrome caused by new mutation of FBN1 gene: a case report and literature review WANG Hongli, HOU Miao, WANG Bo, YAN Wenhua (Children's Hospital of Suzhou University, Suzhou 215025, Jiangsu, China)Abstract: Objective To improve the understanding of clinical phenotype and genotype of Marfan syndrome (MFS). Method Clinical data of Marfan syndrome with FBN1 gene mutation in a child was retrospectively analyzed and related literature was reviewed. Results A 4-year-4-month-old girl had a special facial features (long face, hypertelorism, high palatal arch) and spider-like fingers and toes. The patient is slender with a height of 115.0 cm (>P 97), the span of upper limbs is 118.8 cm, the upper part is 60 cm, the lower part is 55 cm, and the weight is 19 kg (P 50~P 85). A grade II/VI systolic murmur could be heard at the apex of heart. Color echocardiography showed an atrial septal defect (4 mm), mitral valve disease with moderate regurgitation, tricuspid valve disease with mild to moderate regurgitation, and slightly widened sinus valsalva of the aorta. Cardiac CT showed the enlargement of left atrial and left ventricular. The chest radiograph showed the patchy shadow of the right lung, a slightly plump shadow of the heart, and locally uplifted right diaphragm. The patient had a history of right upper limb fracture and suffered from binocular ametropia. DNA was extracted from venous blood of child and her parents, and gene detection was performed by exon chip capture and high throughput sequencing. The results showed that there was a c.865 dupA heterozygous mutation of FBN1 gene in the child, which had not been reported. The mutation resulted in amino acid conversion from isoleucine (Ile) to asparagine (Asn) at position 289 and amino acid conversion from aspartic acid (Asp) to termination codon at position 290, leading to the early termination of amino acid coding. Pedigree examination showed that the mutation originated from the father of the child, and the father also had MFS with heterozygous mutation. Conclusion A new exon heterozygous mutation of c.865dupA in FBN1 gene was found to cause MFS.Key words: Marfan syndrome; FBN1 gene; heterozygous mutation马凡综合征（Marfan syndrome ，MFS ）是一种常染色体显性遗传性结缔组织病，估计每10 000人中至少1人发病，无任何种族、地理或职业倾向[1]。
G蛋白αS亚单位基因突变所致假性甲状旁腺功能减退症并继发性低钙性肌病1例
广西医修2021年2月第43卷第4期503病例报告G蛋白aS亚单位基因突变所致假性甲状旁腺功能减退症并继发性低钙性肌病1例黎南中王建保龙良（中国人民解放军联勤保障部队第九二三医院全科医学科，广西南宁市530021,电子邮箱:paul」nz@）【摘要】目的分析G蛋白aS亚单位（GNAS）基因突变所致假性甲状旁腺功能减退症并继发性低钙性肌病的临床特征及诊疗方法。
方法回顾性分析1例GNAS基因突变所致假性甲状旁腺功能减退症并继发性低钙性肌病患儿的临床表现、遗传学特征、基因测序分析结果及诊治经过。
结果患儿自4岁起病，主要临床表现为反复四肢抽搐，具有Albright遗传性骨营养不良症（AHO）体型，辅助检查提示脑组织及皮下多发钙化、低钙血症、高磷血症、游离甲状腺素正常而促甲状腺素升高、肌酸肌酶水平显著增高,基因测序提示GNAS基因c.1159delAp.（Met387fs）杂合，其母亦有该基因突变。
符合GNAS基因突变所致假性甲状旁腺功能减退症并继发性低钙性肌病的诊断，给予补充钙剂及维生素D后，患儿症状消失，甲状腺功能恢复，肌酸肌酶正常。
结论GNAS基因突变所致假性甲状腺旁腺功能减退症在临床上主要通过典型的AHO体征及低钙血症发现,出现低钙性肌病时更要考虑此病。
早期发现、早期诊断，补充钙及维生素D,监测钙、磷及甲状腺功能，可减轻对患者智力及骨质的影响，改善其生活质量。
【关键词】假性甲状旁腺功能减退症;G蛋白aS亚单位基因；低钙性肌病;病例报告【中图分类号】R581.2【文献标识码】BDOI：10.11675/j.issn.0253-4304.2021.04.27假性甲状旁腺功能减退症（pseudohypoparathyroidism, PHP）是一种以甲状旁腺激素抵抗为特征的临床综合征，临床少见,异质较高,主要表现为低血钙、高血磷、高甲状旁腺激素血症，常伴有Albright遗传性骨营养不良症（Albright's hereditary osteodystrophy,AHO）表现，包括圆脸、矮身材、短指（趾）、异位钙化、智力障碍。
ACTA-I基因复合杂合突变引起β-酮硫解酶缺乏症临床分析
Vol.49 No.8 Aug第.2081期9
·短 篇 论 著·
ACTA-I基因复合杂合突变引起β-酮硫解酶缺乏症 临床分析
高玉凤 1，2，单小鸥 1 （1.温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 儿童内分泌遗传代谢科，浙江 温州 325027；2. 舟山市普 陀区中医院 儿科，浙江 舟山 316000）
[摘 要] 目的：探讨β-酮硫解酶缺乏症（BKTD）的临床特点，以期早期诊断指导临床实践。方法：回顾性 分析温州医科大学附属第二医院育英儿童医院收治的1例经基因测序确诊的BKTD病例，收集其临床症状、辅 助检查结果和诊治方案。文献复习BKTD 的诊治策略。结果：患儿，男，4 岁，因酮症酸中毒 2 次入院。第 1 次 发作年龄为1岁10 个月，发作时血气分析均提示重度代谢性酸中毒，血氨、血乳酸、血脂、尿酸均正常。第 1次发作时尿酮体++++，尿气相质谱检测显示除酮体升高外，2-甲基-3-羟基异丁酸升高。第2次发作伴低血糖， 血糖2.6 mmol/L，血β-羟丁酸明显升高，血游离脂肪酸正常高限，尿酮体++。血串联质谱示3-羟基丁酸肉 碱轻度增高，尿气相质谱示3-羟基丁酸增高，基因测序结果示ACTA-I c.370A＞C、c.473A＞G复合杂合突变， 确诊BKTD。结论：婴幼儿在禁食或呼吸道感染或胃肠炎后发生无法解释的严重酮症酸中毒时需考虑BKTD的 可能，血串联质谱、尿气相质谱分析有时无典型提示，需要ACTA-I基因型的检测做确诊。 [关键词] β-酮硫解酶缺陷症；ACTA-I基因；酮病；儿童 [中图分类号] R725.8 DOI: 10.3969/j.issn.2095-9400.2019.08.012 Clinical analysis of β-ketothiolase deficiency caused by ACTA-I gene compound heterozygous mutations GAO Yufeng1, 2, SHAN Xiao’ou1. 1.Department of Pediatric Endocrinology and Heredity Metabolism, the Second Affiliated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325027, China; 2.Department of Pediatrics, Putuo District Hospital of TCM in Zhoushan, Zhoushan 316000, China
层粘连蛋白α2链基因突变致先天性肌营养不良一例
·病例报告·层粘连蛋白α２链基因突变致先天性肌营养不良一例高瑜晨 雍曾花 窦云龙 袁宝强 【摘要】 报道１例层粘连蛋白α２链（犔犃犕犃２）基因突变导致先天性肌营养不良（ＣＭＤ）患儿的临床资料和遗传学特点。
患儿男，１岁，临床表现为运动发育落后、肌力和肌张力低下。
基因检测结果发现，犔犃犕犃２基因ｃ．８９８８＋１Ｇ＞Ａ的杂合核苷酸突变，为剪切变异。
犔犃犕犃２基因突变可导致先天性肌营养不良，基因检测有助于明确诊断。
【关键词】 先天性肌营养不良；临床表现；基因诊断【引用本文】 高瑜晨，雍曾花，窦云龙，等．层粘连蛋白α２链基因突变致先天性肌营养不良一例［Ｊ］．上海医学，２０２０，４３（１１）：６８４ ６８６．ＤＯＩ：１０．１９８４２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．０２５３ ９９３４．２０２０．０１１．００８ 作者单位：２２１０００ 江苏徐州，徐州医科大学附属医院儿童神经与康复中心通信作者：袁宝强，电子邮箱为４７５１５４３０４＠ｑｑ．ｃｏｍ１ 临床资料 患儿男，足月顺产，其母孕期与分娩期未见异常。
患儿出生后过于安静，运动量小；５月龄时发现不能抓握，不能抬头，肢体力量差，家长未予重视；７月龄时仍竖头不稳，抓握不灵活，独坐不稳。
至外院就诊，髋关节Ｘ线摄片检查未见明显异常，运动能力评估结果提示发育落后，家长拒绝行头颅ＭＲＩ检查。
至１岁时，患儿仍不能独站，外院头颅ＭＲＩ检查提示代谢性脑病，重点考虑异染性脑白质营养不良和球状细胞脑白质营养不良。
其父母非近亲结婚，父母和哥哥均正常，无类似疾病家族史。
患儿自出生至发病前无药物和毒物接触史。
入院体格检查示：体温３６．６℃，呼吸２６次／ｍｉｎ，无特殊面容，头围４５ｃｍ，身长７３ｃｍ，体重１２．５ｋｇ，心肺、腹部检查无特殊。
神经系统体格检查示：竖头稳，可独坐，四肢肌力４级，肌张力低下，膝腱反射未引出，病理征阴性。
实验室检查示：血常规、肾功能、电解质均未见明显异常，ＡＬＴ５３Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ５９Ｕ／Ｌ，肌酸激酶（ＣＫ）１６３２Ｕ／Ｌ，肌酸激酶同工酶（ＣＫ ＭＢ）１８６Ｕ／Ｌ。
暴发性Ⅰ型糖尿病2例并文献复习
·临床研究·DIABETES NEW WORLD糖尿病新世界糖尿病新世界2021年1月[作者简介]宋玉玲(1987-),女,硕士,主治医师,研究方向为糖尿病及其并发症。
[通信作者]刘长梅(1970-),女,硕士,主任医师,研究方向为糖尿病基础与临床,E-mail:*******************。
T1DM (type 1diabetes mellitus,T1DM)是以胰岛β细胞破坏进而导致胰岛素分泌缺乏的疾病,根据自身抗体是否阳性分为经典1A 型糖尿病和特发性1B 型糖尿病。
暴发性Ⅰ型糖尿病(FT1DM)是由日本学者Imagawa 等[1]在2000年首次提出的,根据糖尿病协会和世界卫生组织对糖尿病分型方法,将暴发性Ⅰ型糖尿病归为特发性1B 型糖尿病的亚型,胰岛β细胞完全不可逆损害为特征,临床表现为急骤起病、血糖迅速升高、缺乏糖尿病相关抗体及胰酶升高的一组疾病,通常合并严重的酸碱失衡及电解质紊乱,进而导致肌肉、心脏、肾脏、肝脏等多个脏器衰竭。
此病是内分泌科少见的急危重症,一旦发病,需长期依赖胰岛素治疗,预后差。
该文报道了滨州医学院附属医院内分泌科收治的2例FT1DM 病例,并复习相关文献,旨在提高临床医师对该病的认识及诊治水平,进而降低病死率及误诊率。
1临床资料病例1:女性,45岁,因“腹痛5d,加重伴恶心、呕吐3d”于2019-08-30入院。
既往无糖尿病、高血压、冠心病病史。
患者入院前5d 无诱因出现腹痛,以上腹部为著,性质描述不清,疼痛可耐受,当时未在意,症状持DOI:10.16658/ki.1672-4062.2021.01.047暴发性Ⅰ型糖尿病2例并文献复习宋玉玲,张亭,刘长梅滨州医学院附属医院内分泌科,山东滨州256603[摘要]目的探讨暴发性Ⅰ型糖尿病(FT1DM)的发病特点,旨在提高临床医师对FT1DM 的认识及诊治水平,最终改善患者的预后。
方法该文收集了该科住院的2例FT1DM 患者的临床特征、化验检查、诊治经过等临床资料,复习相关文献。
1例发作性运动障碍患儿的GNAO1基因变异研究及文献分析
神经损伤与功能重建·2023年8月·第18卷·第8期·临床研究·运动障碍疾病是一组神经系统疾病，又称锥体外系疾病，是一组以不自主动作、动作缺失或缓慢而无瘫痪、姿势及肌张力异常等运动症状为主要表现的神经系统疾病；通常由基底神经节或其连接功能的改变引起。
运动障碍的病因主要有脑内核团变性、脑内神经网络异常、遗传基因异常等。
随着分子诊断技术的发展，越来越多遗传性病因被认识。
近年来研究发现，GNAO1基因突变除导致早发性婴儿癫痫性脑病外，也可导致运动障碍。
其关联的运动障碍疾病诊断为神经发育障碍伴非自主运动（neurodevelopmental disorder with involuntary movements ，NEDIM ），主要临床特征有全面性发育迟缓、肌张力障碍、舞蹈症、运动障碍，以及小头畸形、癫痫发作、胼胝体发育不全、巨脑室、头部控制差等。
该病较为罕见，国内鲜有报道。
患者临床表现各异，轻重程度不一。
我科收治1例以发作性运动障碍、发育迟缓为主要临床表现的GNAO1基因变异患儿，报道如下。
同时总结其临床表现、血生化、肌电图、头颅MRI 等特点，并复习相关文献，探讨GNAO1基因变异的临床特点及基因型与表型的关系，以提高临床医生对GNAO1基因及运动障碍疾病的认识。
1病例与方法1.1临床资料1.1.1病例资料患儿，男，3岁2个月，主因“间发不自主活动2年余”于2020年10月8日入院。
2年余前，患儿呼吸道感染后出现口面运动障碍，睡眠后消失，持续约5～7d ，感染控制后病情好转，未行特殊处理。
1年余前，患儿患急性阑尾炎后出现口面运动障碍，肢体不自主活动，持续约10余天，予抗感染、镇静处理后好转。
5d 前，患急性化脓性阑尾炎，后出现口面运动障碍，肢体不自主活动；外院就诊全麻下行阑尾切除术，上述症状加重，予镇静处理后不能缓解，遂转入我院。
个人史：第1胎第1产，41周无发作剖宫产，出生体质量3.8kg ，5个月能抬头，1岁半能独坐，目前不能爬、扶走、说话；家族史、既往史无特殊。
基因突变和基因重组课件高一下学期生物人教版必修1
氨基酸
苏氨酸 丙氨酸 谷氨酰胺 终止
②缺失 DNA ···T A G G C G G G T C A T C ··· ① ···A T C C G C C C A G T A G ··· ② ···A U C C G C C C A G U A G ···
mRNA
氨基酸 异亮氨酸 精氨酸 脯氨酸 缬氨酸
基因突变的实例
基因突变对蛋白质的结构有哪些影响?
(1)使肽链中氨基酸种类改变。 (2)基因突变可能引发肽链不能合成。 (3)肽链延长(终止密码子延后出现)。 (4)肽链缩短(终止密码子提前出现)。
以上改变会引发蛋白质结构和功能改变，进而引发 生物性状的改变。
基因突变
基因突变一定会引起生物性状的改变吗？ 不一定
1.基因突变后形成的密码子与原密码子决定的是同一种氨基酸。 2.基因突变若为隐性突变，如AA→Aa，不会导致性状的改变。 3.性状表现是遗传基因和环境因素共同作用的结果，在某些环境条件下，改变了的基 因可能并不会在性状上表现出来。 某些突变虽改变了蛋白质中个别氨基酸的个别位置的种类，但并不影响该蛋白质的 功能。 由于性状的多基因决定，某基因的改变了，但共同作用于此性状的其他基因未改变， 其性状也不会改变。
替 AT GC 换
ACG
增AT GC 添
ACG
缺 AT GC 失
ACG
A CGC GCG
A T AGC AT CG
A GC CG
• 思考：碱基对的三种方式改变方式对性状的影响相同吗？
①替换 碱基对替换一定会导致蛋白质的结构改变吗？
正常
碱基对替换
DNA
···A T C C G C ··· ···A T T C G C··· ···T A G G C G ··· ···T A A G C G···
HNF1B基因变异所致早发性糖尿病合并肾发育不良1例并文献复习
㊃短篇及病例报道㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2021.13.036网络首发h t t p s://k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/50.1097.R.20210422.1142.004.h t m l(2021-04-23)HN F1B基因变异所致早发性糖尿病合并肾发育不良1例并文献复习*李洋1,何金花2,胡庆山1,张莉莉3,杜蒙1,郑盼盼1,吴朋飞3,刘赞朝1ә(河北省石家庄市第二医院:1.河北省糖尿病基础医学研究重点实验室;2.特殊糖尿病科;3.糖尿病足科050081)[关键词]肾囊肿和糖尿病综合征;糖尿病;HN F1B基因[中图法分类号] R587.2[文献标识码] B[文章编号]1671-8348(2021)13-2336-03肾囊肿和糖尿病综合征(R C A D),又称青年人中的成年发病型糖尿病5型(MO D Y5),是一种由肝细胞核因子1β基因(H N F1B)异常引起的常染色体显性遗传病,主要表现为由肾脏发育异常引起的非糖尿病性肾脏疾病和糖尿病㊂该类患者肾脏疾病表现差异较大,除肾囊肿还包括先天性肾脏畸形㊁单侧肾缺如等,并多伴早发糖尿病㊂该类病例较易误诊,现总结石家庄市第二医院收治的1例符合MO D Y5临床表现的早发性糖尿病合并肾发育不良家系,并进行文献复习㊂1病例资料患者,女性,12岁,9岁时因发热就诊于当地社区卫生院,化验随机指尖血糖14.6mm o l/L,尿葡萄糖4+,尿酮体1+,无明显 三多一少 症状,给予抗生素静脉滴注后体温降至正常,随后针对糖代谢异常进一步检查,空腹静脉血糖8.60mm o l/L,糖化血红蛋白7.9%,空腹胰岛素15.42μI U/m L,空腹C肽2.83 n g/m L,诊断为糖尿病,患者自行调整饮食㊁餐后运动控制血糖,空腹血糖波动于6~8mm o l/L,餐后2h血糖波动于5~12mm o l/L㊂2019年10月11日患者无明显诱因出现全身乏力,伴多尿㊁口干㊁多饮,体重下降约3k g,检测空腹血糖20mm o l/L左右,餐后2h 血糖28mm o l/L,为求进一步诊治于本院住院治疗㊂患者父母身体健康,有一健康的双胞胎哥哥,生长发育及智力均正常㊂患者身高152c m,体重44.0k g, B M I19.0k g/m2㊂辅助化验及检查:空腹静脉血糖21.22mm o l/L;电解质:钠离子130.50mm o l/L,钾离子5.07mm o l/ L,钙离子3.20mm o l/L,氯离子91.80mm o l/L,镁0.75mm o l/L,磷1.22mm o l/L;血气分析:酸碱度7.26,碳酸氢根20.00mm o l/L,碱剩余-5.00 mm o l/L,氧饱和度94%;血脂:三酰甘油28.69mm o l/L,胆固醇12.54mm o l/L,高密度脂蛋白3.06 mm o l/L,低密度脂蛋白3.49mm o l/L,极低密度脂蛋白5.74mm o l/L;尿素氮11.30mm o l/L,肌酐98.00μm o l/L㊂糖化血红蛋白17.1%;空腹胰岛素4.59μI U/m L,空腹C肽1.37n g/m L;胰岛素抗体㊁抗胰岛细胞抗体㊁抗谷氨酸脱羧酶抗体阴性㊂尿常规:尿糖4+,尿酮体2+,尿蛋白+-㊂泌尿系超声:右肾囊肿㊁右肾实质增强㊁左肾缺如,进一步行双肾C T检查:右肾囊肿,左肾缺如㊂基因检测:经医院伦理委员会批准及患者家属同意,抽取患者及其父母㊁双胞胎哥哥的静脉血2m L进行全外显子组测序,测序结果在患者H N F1B基因的2号外显子上发生了1个单碱基杂合变异(H N F1B: NM_000458:e x o n2:c.494G>A:p.R165H),该变异未在患者父母及哥哥中检出,针对该变异位点对该家系进行S a n g e r测序验证,确定该变异为患者新发突变㊂2讨论人H N F1B位于染色体17q12,包含9个外显子,全长约23.8k b,编码转录因子H N F1β,表达于人体内多个器官,主要包括肝㊁肠㊁胰腺㊁肾和泌尿生殖道,发挥组织特异性基因表达调控作用;同时H N F1β对胚胎存活也至关重要,并参与β细胞转录因子网络[1-2]㊂H N F1B基因变异是肾脏畸形最常见的遗传原因,在1997年被确定为糖尿病的致病基因[3]㊂H N F1B基因变异患者中大约50%是由于17q12染色体微缺失导致的H N F1B基因整体缺失[4]㊂此外还包括错义突变㊁无义突变㊁移码突变等㊂通过检索C l i n-V a r和U n i P r o t数据库发现,H N F1β已明确的致病错义突变(m i s s e n s e m u t a t i o n)多集中在D N A结合域中的P O U-S p e c i f i c结构域和P O U-H㊂本例患者检出变异为R165H,即编码的H N F1β蛋白质肽链的第165*基金项目:河北省省级科技计划项目(172777120)㊂作者简介:李洋(1989-),技师,硕士,主要从事遗传疾病分子遗传机制研究㊂ә通信作者,E-m a i l:l i u z a n c h a o2007@163.c o m㊂位氨基酸由A r g变异为了H i s㊂该变异位于转录因子H N F1β的P O U-S p e c i f i c结构域,属D N A结合区域㊂B A R B AC C I等[5]在体外功能研究中发现,与野生型HN F1β相比,R165H突变型导致其D N A结合能力下降40%~60%,但依然保留着较强的D N A结合能力和相似的序列特异性;同时该研究发现R165H 突变型也未影响H N F1β蛋白质稳定性和细胞定位;虽然R165H突变型对H N F1β的D N A结合能力影响较小,但其反式激活能力却严重降低(仅为野生型的9%),这可能是由于R165H影响了H N F1β与辅蛋白C B P(C RE B-B i n d i n g p r o t e i n)的相互作用,导致H N F1β无法正常行使转录因子的功能活性㊂H N F1B基因突变以常染色体显性遗传,此前欧洲研究显示患者中超过50%的H N F1B基因异常为新发突变[6-7],患者的临床异质性较大,从单一的MO D Y5表现或肾脏受累到多器官疾病[8]㊂本例患者无家族史,为新发R165H变异,表现为严重糖代谢紊乱合并严重的血脂代谢紊乱,同时伴有先天性左肾缺如及右侧肾脏囊肿,家族成员无类似临床表现㊂H N F1β的R165H变异自2004年首次描述至今间断有报道,其临床表现形式及严重程度不尽相同㊂B E L L A N NÉ-C H A N T E L O T等[9]最早报道了在法国的1例早发性糖尿病患者中检出H N F1β的R165H 变异,先证者20岁诊断为糖尿病,除肾脏畸形外还伴有胰腺萎缩及子宫畸形㊂K A N T H I MA T H I等[10]在印度南部筛选了50例无亲缘关系的年轻糖尿病且伴有肾异常的患者,采用M L P A方法进行H N F1B基因检测,发现6例H N F1B变异患者,其中R165H检出患者为26岁非肥胖男性,在16岁时被诊断为1型糖尿病,并伴有糖尿病酮症酸中毒㊁低钠血症㊁代谢性脑病和急性肾功能衰竭,其腹部超声显示右肾肾盏系统的小细胞分裂及左肾皮质囊肿,双肾较小(右: 8.7c mˑ3.2c m;左:8.6c mˑ3.7c m),且双肾伴有肾结石,后在家系筛查中发现该患者为新发变异,父母未携带该变异㊂我国于2012年报道了一例R165H 突变家系病例,先证者为17岁男性,B M I为19.28 k g/m2,11岁时诊断为糖尿病,发病初期有酮症,患者存在双侧肾囊肿㊁肝囊肿,并发现胰腺体尾部缺乏,同样该患者为新发变异无家族史[11]㊂此外,近期日本一项研究显示,与葡萄糖激酶(G C K)㊁肝细胞核因子1A (H N F1A)㊁肝细胞核因子4A(H N F4A)相比, H N F1B新发突变比例明显高于其他3个MO D Y亚型(H N F1B:55.6%;G C K:7.0%;HN F1A:0%;H N F4A:14.3%)[12]㊂综上所述,在亚洲人群中MO D Y5较于其他常见MO D Y亚型,新发糖尿病(d e n o v o d i a b e t e s)比率较高,与目前欧洲人群研究相同,即大多患者也无家族史㊂H N F1B基因突变类型糖尿病大部分患者糖代谢紊乱明显,甚至合并糖尿病酮症酸中毒,需要应用胰岛素治疗,少部分患者可能口服降糖药物或者单纯饮食控制能够有效降低血糖,少数患者死于终末期肾功能衰竭㊂本例患者经过胰岛素泵持续皮下输注强化降糖㊁纠正酸碱代谢失衡㊁电解质代谢紊乱㊁降血脂等综合治疗后,各项指标逐渐正常㊂纳入特殊类型糖尿病患者健康管理范畴,出院后每3个月左右对其随访1次,2020年8月5日随访结果:身高156c m,体重47.3k g,B M I19.4k g/m2,目前应用门冬胰岛素注射液早(7U)午(5U)晚(5U)餐时皮下注射,地特胰岛素14U睡前皮下注射,空腹血糖波动于5~7mm o l/ L,餐后2h血糖波动于6~11mm o l/L,复查糖化血红蛋白6.6%,电解质正常,三酰甘油1.81mm o l/L,胆固醇4.2mm o l/L,高密度脂蛋白2.6mm o l/L,低密度脂蛋白2.28mm o l/L,肾功能㊁肝功能正常,空腹胰岛素8.38μI U/m L,空腹C肽1.56n g/m L,尿常规正常㊂泌尿系超声:右肾囊肿,左肾缺如㊂继续长期随访观察患者血糖㊁肾囊肿大小㊁肾功能及糖尿病并发症等㊂综上所述,关于MO D Y等特殊类型糖尿病的诊断,往往会考虑患者是否具有家族史,但若临床中发现早发型糖尿病且伴有肾脏发育异常的患者,尤其是伴有肾脏囊肿或肾脏先天性发育不良者,无论是否有明显家族史均需要高度警惕是否为MO D Y5,应考虑进行基因检测㊂参考文献[1]L A U H H,N G N H,L O O L S,e t a l.T h e m o-l e c u l a r f u n c t i o n s o f h e p a t o c y t e n u c l e a r f a c t o r s-i n a n d b e y o n d t h e l i v e r[J].J H e p a t o l,2018,68(5):1033-1048.[2]S E R V I T J A J M,F E R R E R J.T r a n s c r i p t i o n a ln e t w o r k s c o n t r o l l i n g p a n c r e a t i c d e v e l o p m e n ta n db e t ac e l l f u n c t i o n[J].D i a b e t o l o g i a,2004,47(4):597-613.[3]HO R I K AWA Y,I WA S A K I N,H A R A M,e ta l.M u t a t i o n i n h e p a t o c y t e n u c l e a r f a c t o r-1b e t ag e n e(T C F2)a s s o c i a t e d w i t h MO D Y[J].N a tG e n e t,1997,17(4):384-385.[4]B O C K E N H A U E R D,J A U R E G U I B E R R Y G.H N F1B-a s s o c i a t e d c l i n i c a l p h e n o t y p e s:t h e k i d-n e y a n d b e y o n d[J].P e d i a t r N e p h r o l,2016,31(5):707-714.[5]B A R B A C C I E,C H A L K I A D A K I A,MA S D E UC,e t a l.H N F1b e t a/T C F2m u t a t i o n s i m p a i rt r a n s a c t i v a t i o n p o t e n t i a l t h r o u g h a l t e r e d c o-r e gu l a t o r r e c r u i t m e n t [J ].H u m M o l G e n e t ,2004,13(24):3139-3149.[6]U L I N S K I T ,L E S C U R E S ,B E A U F I L S S ,e t a l .R e n a l p h e n o t y p e s r e l a t e d t o h e p a t o c yt e n u c l e a r f a c t o r -1b e t a (T C F 2)m u t a t i o n s i n a p e d i a t r i cc o h o r t [J ].J A m S o c N e p h r o l ,2006,17(2):497-503.[7]E D G H I L L E L ,B I N G H AM C ,E L L A R D S ,e ta l .M u t a t i o n s i n h e p a t o c yt e n u c l e a r f a c t o r -1b e t a a n d t h e i r r e l a t e d p h e n o t y pe s [J ].J M e d G e n e t ,2006,43(1):84-90.[8]E L -K H A I R I R ,V A L L I E R L .T h e r o l e o f h e pa -t o c y t e n u c l e a r f a c t o r 1βi n d i s e a s e a n d d e v e l o p -m e n t [J ].D i a b e t e s O b e s M e t a b ,2016,18(S u p p l 1):23-32.[9]B E L L A N N É-C H A N T E L O T C ,C H A U V E A U D ,G A U T I E R J F ,e t a l .C l i n i c a l s pe c t r u m a s s o c i -a t e d w i t h h e p a t o c yt e n u c l e a r f a c t o r -1b e t a m u -t a t i o n s [J ].A n n I n t e r n M e d ,2004,140(7):510-517.[10]K A N T H I MA T H I S ,B A L AMU R U G A N K ,MO H A N V ,e t a l .I d e n t i f i c a t i o n a n d m o l e c u l a rc h a r a c t e r i z a t i o n o f H N F 1B g e n e m u t a t i o n s i nI n d i a n d i a b e t i c p a t i e n t s w i t h r e n a l a b n o r m a l i -t i e s [J ].A n n H u m G e n e t ,2015,79(1):10-19.[11]WA N G C ,Z H A N G R ,L U J ,e t a l .P h e n o t y pi c h e t e r o g e n e i t y i n C h i n e s e p a t i e n t s w i t h h e pa t o -c y t e n u c l e a r f a c t o r -1βmu t a t i o n s [J ].D i a b e t e s R e s C l i n P r a c t ,2012,95(1):119-124.[12]Y O R I F U J I T ,H I G U C H I S ,K AWA K I T A R ,e ta l .G e n e t i cb a s i s o f e a r l y -o n s e t ,m a t u r i t y-o n s e t d i a b e t e s o f t h e y o u n g -l i k e d i a b e t e s i n J a pa n a n d f e a t u r e s o f p a t i e n t s w i t h o u t m u t a t i o n s i n t h em a jo r MO D Y g e n e s :D o m i n a n c e o f m a t e r n a l i n -h e r i t a n c e [J ].P e d i a t r D i a b e t e s ,2018,19(7):1164-1172.(收稿日期:2020-12-08 修回日期:2021-04-10)作者简介:张砾丹(1996-),住院医师,在读硕士研究生,主要从事血液内科治疗研究工作㊂ ә 通信作者,E -m a i l :u s a m a k e @163.c o m ㊂㊃短篇及病例报道㊃ d o i :10.3969/j.i s s n .1671-8348.2021.13.037网络首发 h t t ps ://k n s .c n k i .n e t /k c m s /d e t a i l /50.1097.R.20210222.1712.008.h t m l (2021-04-23)噬血细胞综合征合并桥脑中央髓鞘溶解症1例报道张砾丹,张红宾ә(重庆医科大学附属第一医院血液科 400016) [关键词] 淋巴组织细胞增多症,嗜血细胞性;桥脑中央髓鞘溶解症;低钠血症[中图法分类号] R 559;R 741.02[文献标识码] C [文章编号] 1671-8348(2021)13-2338-03 噬血细胞综合征(H L H )又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症,是由原发或继发性免疫异常引起的淋巴细胞,单核细胞和巨噬细胞系统异常激活㊁增殖,分泌大量炎性细胞因子而引起的一系列炎性反应,最终导致组织浸润和多器官系统衰竭[1]㊂H L H 可根据触发因素不同而分为原发性(遗传性)和继发性(获得性)㊂原发性H L H 中常由基因缺陷所引起㊂继发性H L H 可继发于各种感染㊁肿瘤㊁自身免疫性疾病等,其中感染相关H L H 是最常见的形式[2]㊂临床上以持续发热㊁肝脾肿大㊁全血细胞减少㊁凝血功能障碍㊁肝功能不全㊁神经功能紊乱㊁高甘油三酯血症㊁高铁蛋白血症以及在骨髓㊁肝㊁脾㊁淋巴结组织中发现噬血现象为主要特征[3]㊂H L H 是一种进展迅速的高致死性疾病,即使积极接受治疗的患者死亡率也较高㊂桥脑中央髓鞘溶解症(C P M )是一种由脑干神经细胞髓鞘损伤引起的神经系统疾病,是桥脑中央罕见的对称性脱髓鞘疾病㊂C P M 主要的病理特征为桥脑中央髓鞘破坏和少突胶质细胞丢失,并伴有充满脂肪的巨噬细胞,其病灶多为对称且界限清晰㊂C P M 在普通人群中的患病率为0.25%~0.50%,其病因最初被认为是酒精性中毒和慢性营养缺乏,但后来发现低钠血症快速纠正以及过度纠正是其主要原因,其他原因常为高渗透压血症以及渗透压波动较大[4-5]㊂临床症状可能存在多样,常见的临床表现为意识障碍㊁假性球麻痹和四肢瘫痪㊂此病进展迅速,预后较差,可能导致永久性认知功能损害㊂在此,报道1例在H L H 治疗过程中出现C P N 的患者㊂1 病例资料患者,女,51岁,2019年8月患者因间断发热入院,入院后相关检查示三酰甘油(T G )2.81mm o l /L ,铁蛋白8763n g/m L ,可溶性C D 25>7500U /m L ,N K 细胞活性减低,骨髓穿刺涂片:骨髓增生活跃,可见少量异常淋巴细胞,易见组织吞噬以及噬血现象㊂根据患者临床症状以及实验室检查,该患者可明确诊。
IFNGR1基因突变致分枝杆菌易感性疾病2例病例报告
IFNGR1基因突变致分枝杆菌易感性疾病2例病例报告应文静;刘丹如;孙金峤;王文婕;俞晔珩;王晓川【摘要】目的探讨IFNGR1基因突变致分枝杆菌易感性疾病(MSMD)的临床特征.方法总结2例IFNGR1基因突变MSMD患儿的临床特征,ELISA方法检测干扰素-γ(IFN-γ)释放功能,流式细胞术检测IFNGR1蛋白表达,Sanger测序方法分析IFNGR1基因突变.结果①2例患儿均生后3月龄内出现卡介苗病,以卡介苗接种侧腋下淋巴结肿大为初始表现,并逐渐播散累及肺部、肠道、中枢和骨髓.确诊年龄分别为4岁和6岁.常规免疫功能(淋巴细胞亚群、免疫球蛋白、中性粒细胞呼吸爆发功能和补体)评估未见缺陷.②2例患儿的IFN-γ释放能力明显低下、IFNGR1蛋白表达均低于正常.③1例存在c.665 G>A(p.G219R)纯合突变,其父母均为c.665 G>A(p.G219R)杂合突变;1例存在c.665 G>A(p.G219R)和c.310 C>A(p.A104N)复合杂合突变,分别遗传自患儿母亲[c.665 G>A(p.G219R)杂合突变]及父亲[c.310 C>A(p.A104N)杂合突变].其中1例患儿的突变为新发突变,既往无文献报道.④2例患儿在确诊前抗痨治疗效果不佳,确诊后加用IFN-γ,卡介苗感染得到控制,未见其他不良反应.结论 IFNGR1基因突变可导致MSMD.卡介苗病患儿常规免疫评估无缺陷时,需考虑该病可能,相关蛋白检测、IFN-γ释放实验和基因分析有助于诊断.IFN-γ治疗有一定疗效.%ObjectiveIn this study, two Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases (MSMD) patients with novel IFNGR1 mutation were reported.MethodsClinical manifestations of two patients with IFNGR1 mutation were reviewed.The IFN-γ level was analyzed by ELISA, the IFNGR1protein expression was detected by flow cytometry.Mutation analysis in IFNGR1 was performed by Sanger sequencing.Results①Clinical manifestations: In 2 patients, BCG disease was found during 3 months afterbirth, and the draining lymphadenectasis after BCG vaccination was the onset feature.The BCG infection was gradually disseminated to lung, intestinal tract, central nervous system and bone.The diagnosing age of the 2 patients was 4 and 6 years old, respectively.Routine immune function evaluation (lymphocyte subgroup, immunoglobulin, DHR analysis, complement) was normal.②The two patients showed significantly lower IFN-γ concentrations in the supernatant after stimulation with medium alone, and IFN-γ concentrations did not significantly increase after stimulation with LPS or with LPS plus IL-12.③IFNGR1 protein expression was very low in the two patients.④Gene sequencing: Case 1 had ac.665G>A (p.G219R) homozygous mutation, whose parents were both with c.665G>A (p.G219R) heterozygotes mutation.Case 2 had c.665G>A(p.G219R) and c.310 C>A (p.A104N) compound heterozygous mutation, and her mother had c.665G>A (p.G219R) heterozygous mutation and her father had c.310 C>A (p.A104N) heterozygous mutation.The mutationA104N was novel.⑤Treatment: Both patients were suffered recurrent mycobacteria infection before diagnosis.While treated with IFN-γ after diagnosis, the BCG infection was controlled without any adverse reactions.ConclusionIFNGR1 gene mutation can cause MSMD.When the routine immunological evaluation of patients with BCG disease is normal, it is necessary to consider the possibility of MSMD.The detection of protein expression and gene analysis are helpful to the diagnosis of the disease.【期刊名称】《中国循证儿科杂志》【年(卷),期】2017(012)004【总页数】5页(P295-299)【关键词】分枝杆菌易感性疾病;IFNGR1基因;卡介苗病【作者】应文静;刘丹如;孙金峤;王文婕;俞晔珩;王晓川【作者单位】复旦大学附属儿科医院临床免疫科上海, 201102;复旦大学附属儿科医院临床免疫科上海, 201102;复旦大学附属儿科医院临床免疫科上海, 201102;复旦大学附属儿科医院临床免疫科上海, 201102;复旦大学附属儿科医院临床免疫科上海, 201102;复旦大学附属儿科医院临床免疫科上海, 201102【正文语种】中文接种卡介苗是预防重症结核感染的主要手段。
SCNN1B基因突变致全身型假性醛固酮减少症1型1例报告并文献复习
SCNN1B基因突变致全身型假性醛固酮减少症1型1例报告并文献复习杨汉华;温丽华;谢丽春;罗青苹;马廉【摘要】目的探讨SCNN1B基因突变所致的全身型假性醛固酮减少症1型(PHA1)的早期诊断和治疗.方法回顾分析1例PHA1患儿的临床资料,并对全身型PHA1尤其是SCNN1B基因突变的全身型PHA1进行文献复习.结果患儿,女,4岁3个月,出生1个月时诊断为假性醛固酮减少症,服用聚苯乙烯磺酸钙、枸橼酸钠后仍反复出现脱水性休克、低钠血症、高钾血症、酸中毒,且反复下呼吸道感染及皮疹.基因测序显示SCNN1B基因编码区第2外显子存在c.118C>T错义突变,第4内含子存在c.776+1G>A错义突变.查询HGMD数据库、ESP6500siv2_ALL、千人基因组(1000g2015aug_ALL)和dbSNP147数据库,两种突变均未见报道.未检测到高IgE综合征相关的基因突变.目前国内无SCNN1B突变致全身型PHA1病例报道.国外报道4例,发病年龄为出生3天～3周,表现为呕吐、反应差、休克、脱水、高血钾、低血钠、代谢性酸中毒、流清涕、反复下呼吸道感染,4例中1例死亡.结论 SCNN1B突变所致PHA1较罕见,为常染色隐性遗传,新生儿顽固性低钠血症、高钾血症和代谢性酸中毒应考虑PHA1可能,基因检测可明确诊断及判断预后.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2019(037)008【总页数】4页(P605-608)【关键词】假性醛固酮减少症;SCNN1B基因;基因诊断;高钾血症;低钠血症【作者】杨汉华;温丽华;谢丽春;罗青苹;马廉【作者单位】深圳市坪山区妇幼保健院暨深圳大学妇幼保健院新生儿科广东深圳518122;深圳市坪山区妇幼保健院暨深圳大学妇幼保健院新生儿科广东深圳518122;深圳市儿童医院广东深圳 518038;深圳市坪山区妇幼保健院暨深圳大学妇幼保健院新生儿科广东深圳 518122;深圳市儿童医院广东深圳 518038【正文语种】中文假性醛固酮减少症1型（pseudohypoaldosteronism type 1，PHA1）是一种罕见的遗传性疾病，发病率约为1/80 000[1]，由Cheek等[2]首先报道。
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Asian Case Reports in Pediatrics 亚洲儿科病例研究, 2018, 6(3), 27-34Published Online August 2018 in Hans. /journal/acrphttps:///10.12677/acrp.2018.63005A Child with Geleophysic Dysplasia Type 2Caused by a Novel Mutation of FBN1: A Case Report and Literature ReviewYang Li, Huahong Wu, Hui LiDepartment of Growth and Development, Capital Institution of Pediatrics, BeijingReceived: Jul. 14th, 2018; accepted: Jul. 31st, 2018; published: Aug. 8th, 2018AbstractObjective: To report a geleophysic dysplasia type 2 (GD2) caused by FBN1 gene mutation, provide the clinical features of early diagnosis in patients with GD. Method Analysis was performed on clinical manifestation, imageological examination and parental Sanger test of a patient carrying novel muta-tion of FBN1, and literatures about clinical features of GD. Results: A 10-year-and-11-month-old boy referred to the growth and development clinic for short stature. Major clinical manifestations are short stature, special face, heart valvular disease, digits joint stiffness and skeletal dysplasia. A pair of novel heterozygous mutation of FBN1 was found by gene sequencing. Nucleotide change isc.5284G>A and amino acid change is p.G1762S (Gly to Ser). Databases were searched includingPubmed Database, Wan Fang Database, CNKI Database, OMIM Database from database-building time to December 1, 2017 by the use of key words “geleophysic dysplasia” and “FBN1”. A total of23 articles were retrieved and 6 English articles (32 cases) were screened out, including three fa-milial cases. Conclusion: Geleophysic dysplasia (GD) is a rare skeletal disorder, which is liable to cause delayed diagnose and misdiagnosis. Careful examination is recommended for patients with heterogeneity short stature, short hand and feet, special face, heart valvular disease and joint stiffness. We should provide multidisciplinary monitoring to GD patients, like ultrasonic cardio-gram, abdominal ultrasound, pulmonary function and so on.KeywordsGeleophysic Dysplasia Type 2, FBN1 Gene, Short StatureFBN1基因突变导致Geleophysic发育不良2型1例并文献复习李阳，武华红，李辉李阳 等首都儿科研究所生长发育研究室，北京收稿日期：2018年7月14日；录用日期：2018年7月31日；发布日期：2018年8月8日摘 要目的：报告1例FBN1基因新生突变所致的Geleophysic 发育不良2型(GD2)，探讨GD 临床诊治特点，为GD 患儿的早期发现、早期诊断提供依据。
方法：总结患儿临床特征表型、实验室检查、基因测序结果，并对FBN1基因突变导致的GD 病例进行文献复习。
结果：本例患儿男，10岁11月，因“身材矮小”初诊，主要表现为身材矮小、特殊面容、心脏瓣膜病、手指关节僵硬和骨骼发育不良。
遗传病综合基因测序发现FBN1新生基因突变，核苷酸改变为c.5284G>A ，氨基酸改变为p.Gly1762Ser 。
检索Pubmed 数据库、万方数据库、中国知网、OMIM 数据库，检索时间从建库至2017年12月，共检索到23篇文献，其中筛选出6篇英文文献共有32例由FBN1基因导致的GD 病例报道，与本文1例合并后共33例。
对该病的病因、临床表型、诊断和治疗随访进行了文献综述。
结论：GD 在临床罕见，极易误诊和漏诊，身材矮小合并短手短脚、心脏瓣膜病及关节僵硬时，应高度警惕GD 的可能性。
诊断GD 后对患儿需长期多学科监测随访。
关键词Geleophysic 发育不良2型(GD2)，FBN1基因，身材矮小Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). /licenses/by/4.0/1. 引言肢端发育不良是一组以身材矮小、短手短脚、关节僵硬、皮肤增厚和骨骼畸形等为主要特征的疾病[1]。
2015年修订的遗传性骨病疾病分类中，肢端发育不良包括10种疾病，其中FBN1基因突变导致的疾病有Geleophysic 发育不良(GD)、Acromicric 发育不良(AD)、Weill-Marchesani 综合征(WMS) [2]。
尽管这些疾病在外貌特征上相似，但是每种疾病有其特有表现。
GD 有特有的心脏瓣膜病变、呼吸功能不全、肝脏肿大甚至有早期死亡的可能；AD 特有的声音嘶哑；WMS 有特有的晶状体半脱位、白内障和球状晶状体等[1]。
GD 是由Vanace 等[3]于1960年首次报告，Spranger J 等[4] 1971年将该病命名为GD 。
GD 可由ADMTSL2 (MIM 231050)和FBN1 (MIM 614185)两种基因突变导致，绝大多数GD 由ADMTSL2突变导致，称为GD1型。
Le Goff 等[5] 2011年首次提出FBN1突变导致的GD 称为GD2型。
GD2型特有的心脏瓣膜病变通常为渐进性改变，可能导致继发性心肌肥大、心脏衰竭等。
本文报道中国大陆地区1例FBN1基因c.5284G>A 位点突变导致的GD 患者，并进行文献综述，旨在提高临床医生对GD2型的认识和诊治水平，有利于提高患儿的生存率和生活质量。
2. 资料与方法2.1. 一般资料该病例报告已获得患儿家属知情同意。
患儿男，系第2胎第2产，生育间隔1年3月，孕足月、顺李阳等产，出生身长和出生体重不详，出生后无产伤、窒息。
母亲孕期无妊娠并发症，否认特殊用药及化学性物质接触史。
患儿出生后即生长缓慢，2岁时发现患有先天性主动脉狭窄，未予外科干预治疗。
10岁11月时因“身材矮小”于2017年7月21日于我院生长发育门诊就诊。
日常饮食可，无挑食偏食，运动及睡眠可。
父亲身高168 cm，母亲身高155 cm，哥哥身高正常(具体数据不详)。
患儿父母否认近亲结婚，无家族性遗传病史，家族成员无类似病史。
临床体征见图1。
体格检查：身高112.4 cm (−5.01SD) (132.1~158.9 cm)，体重26.2 kg (−1.83SD) (25.64~57.58kg) [6]，坐高69.3 cm (−2.06SD) (69.6~84.4cm) [7]，BMI 20.74 kg/m2 (+1.15SD) (13.73~24.17 kg/m2) [8]；特殊面容：面部饱满、鼻短、塌鼻梁、人中长，短手短脚、手指短、指间关节挛缩(不影响日常活动)、四肢长骨短、皮肤增厚等特殊躯体特征；智力发育正常；心音有力，节律整齐，心前区可闻及III级收缩期杂音，肺腹部查体未见异常，甲状腺未扪及肿大。
一般实验室检查：甲功：TT3 2.22 nmol/L、FT 5.93 pmol/L、TT4 123 nmol、FT4 17.3 pmol/L、TSH 2.6249 mIU/L。
IGF-1：150 ng/ml。
GH 运动前1.8 ng/mL，运动后5.89 ng/mL。
其余检查(生化等)均未见明显异常。
影像学：1) 超声心动图：主动脉瓣狭窄(中度)伴少量返流。
2) 腹部超声：肝胆胰脾肾未见明显异常。
3) 2017年7月6日左手正位骨龄片：骨龄8.5岁，落后于实际年龄2.5岁。
骨龄片见骨端发育不良、掌骨形态不规则；第2掌骨左侧不规则凹陷及第5掌骨右侧不规则凹陷。
2013年7月18日(年龄：6岁11月)左手正位骨龄片：骨龄5.5岁，落后于实际年龄1.4岁。
4) 脊柱及骨盆X线正侧位片：可见髋臼和股骨头发育不良，脊柱弯曲度及脊柱间隙未见异常。
基因检测：临床诊断“软骨发育不全”，征得患儿家长知情同意，采集患儿及父母的外周血样本，用二代测序方法对患儿进行遗传病综合检测，并结合Sanger测序验证。